Profilaktyczne a lecznicze zastosowanie surfaktantu–współczesny

Profilaktyczne a lecznicze zastosowanie surfaktantu–współczesny

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 1, 5-11, 2009
Profilaktyczne a lecznicze zastosowanie surfaktantu
– współczesny stan wiedzy
HANNA SZCZAPA-KRENZ, BARBARA MICHNIEWICZ, MARTA SZYMANKIEWICZ
Streszczenie
Zespół zaburzeń oddychania (ZZO) jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności wśród noworodków. Autorzy artykułu
opisują rolę profilaktycznego oraz leczniczego podania surfaktantu egzogennego noworodkom z ZZO. Profilaktyczne zastosowanie
surfaktantu zmniejsza ciężkość przebiegu zespołu zaburzeń oddychania i uszkodzenie płuc poprzez mechaniczną wentylację,
poprawia parametry równowagi kwasowo- zasadowej, zmniejsza czas trwania sztucznej wentylacji i zapotrzebowanie na tlen. Opisuje
się również mniejsze ryzyko wystąpienia odmy opłucnowej. W chwili obecnej wydaje się że profilaktyczne podanie surfaktantu
powinno być zarezerwowane dla najbardziej niedojrzałych noworodków. Zagadnienie to jest jednak wciąż kontrowersyjne i wymaga
wielu dalszych badań.
Słowa kluczowe: surfaktant, noworodek, zespół zaburzeń oddychania
Główną przyczyną zachorowalności i umieralności
przedwcześnie urodzonych noworodków jest zespół zaburzeń oddychania (ZZO). Podstawowym czynnikiem powodującym ZZO jest niedobór surfaktantu, produkowanego
przez pneumocyty II typu. ZZO występuje u 2% wszystkich
żywo urodzonych noworodków i jest przyczyną około 20%
zgonów, mających miejsce w I tygodniu życia [1]. Ryzyko
wystąpienia ZZO jest największe u wcześniaków urodzonych przed upływem 29-30. tygodnia ciąży, ale dotyczy
również noworodków urodzonych po 37. tygodniu ciąży.
Płuca niedojrzałego noworodka nie są zdolne do produkcji prawidłowego surfaktantu, dochodzi w nich do wytrącania się monomerów fibryny i złogów włóknika, które
z płynem wysiękowym dostają się przez uszkodzoną barierę krew-powietrze do światła pęcherzyka. Złogi włóknika prowadzą do nasilenia się kwasicy, hipoksemii, hiperkapnii i unieczynniają i tak małą ilość surfaktantu. Z czasem dokonujące się w płucach zmiany stają się nieodwracalne i mogą prowadzić ostatecznie do zgonu noworodka
[1] (ryc. 1 i ryc. 2).
Związek niedoboru surfaktantu z występowaniem ZZO
po raz pierwszy opisali w 1959 roku Avery i Mead [2].
Surfaktant naturalny, obniżający napięcie powierzchowne i stabilizujący drzewo oskrzelowe zawiera około
80% fosfolipidów, 8% naturalnych lipidów i 12% białek
(około 1/2 to białka specyficzne dla surfaktantu, pozostała
1/2 to zanieczyszczone białka osocza lub inne). Podstawowe klasy fosfolipidów obecnych w surfaktancie endogennym to: dwupalmitynofosfatydylocholina (DPPC), utlenowana fosfatydylocholina (PC), fosfatydyloglicerol i fosfatydyloetanolamina. Specyficzne białka surfaktantu to Sp-A,
Sp-B, Sp-C, Sp-D.
Białko Sp-A jest białkiem hydrofilowym, rozpuszczalnym w wodzie. Posiada zdolność aktywowania agregacji
Ryc. 1. Obraz radiologiczny płuc przed podaniem surfaktantu.
Noworodek urodzony w 28. tyg. ciąży, masa ciała – 1000 g,
2. godzina życia
fosfolipidów i bierze udział w zmniejszaniu napięcia powierzchniowego w pęcherzykach oddechowych i obwodowych elementach drzewa oskrzelowego. Jednak główną
rolą jest udział Sp-A w mechanizmach obronnych organizmu, gdyż aktywuje ono właściwości żerne makrofagów
pęcherzykowych, przyczynia się do przyspieszenia degradacji drobnoustrojów.
Białka Sp-B oraz Sp-C są białkami hydrofobowymi
o dużym powinowactwie do tłuszczów i małej masie cząsteczkowej rzędu kilku kDa. Sprzyjają one formowaniu po-
Katedra i Klinika Neonatologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
6
H. Szczapa-Krenz, B. Michniewicz, M. Szymankiewicz
Ryc. 2. Obraz radiologiczny płuc po podaniu surfaktantu.
Ten sam noworodek, RTG wykonano w 5. godz. życia
po podaniu I dawki surfaktantu,
jedynczej warstwy (filmu) fosfolipidów na granicy interfazy płyn-powietrze i obniżają w istotny sposób napięcie
powierzchniowe [1].
Białko Sp-D jest białkiem hydrofilowym, rozpuszczalnym w wodzie, zbliżonym swoją masą i niektórymi właściwościami, głównie rolą w procesach odpornościowych,
do białka Sp-A.
Sp-D nie wywiera jednak bezpośredniego wpływu na
wartość napięcia powierzchniowego, co odróżnia je od pozostałych białek.
W praktyce klinicznej stosowane są surfaktanty naturalne (pochodzenia zwierzęcego i ludzkiego) oraz syntetyczne.
Fujiwara i Tanaka byli pierwszymi naukowcami, którzy przygotowali skuteczny klinicznie preparat surfaktantu. Surfaktant -TA otrzymany został z płuc bydlęcych za
pomocą ekstrakcji i filtracji. Aby poprawić jego właściwości zmniejszania napięcia powierzchniowego, wzbogacony został w (DPPC), trójpalmitynoglicerol i kwas palmitynowy. Zawiera białko Sp-B i Sp-C, nie zawiera białka SP-A
ani Sp-D [3]. Preparat wprowadzony w USA i Europie
zbliżony do Surfaktantu- TA to Survanta.
Curosurf jest natomiast surfaktantem otrzymanym
z posiekanych płuc świńskich. Zawiera 99% lipidów, białko
Sp-B i Sp-C. Jest pozbawiony cholesterolu, trójglicerydów
i białek Sp-A, Sp-D.
Do surfaktantów naturalnych zalicza się również Alveofact otrzymywany z płuc bydlęcych. Składa się z 90%
fosfolipidów, zawiera również białko Sp-B i Sp-C [4].
Surfaktant ludzki otrzymywany był z płynu owodniowego, oprócz fosfolipidów zawierał wszystkie rodzaje białek (Sp-A, Sp-B, Sp-C, Sp-D). Ze względu na ryzyko transmisji zakażenia wirusowego nie jest obecnie produkowany.
Surfaktanty syntetyczne zawierają fosfolipidy, ale pozbawione są białek. Ich brak eliminuje teoretycznie możliwość powikłań w postaci reakcji uczuleniowych czy przekazywania infekcji, lecz pozbawia surfaktant korzystnych
działań, które zostały udowodnione. ALEC składa się w 99%
z tłuszczów, zawiera DPPC i fosfatydyloglicerol [5].
Poza zespołem ZZO preparaty surfaktantów podawane
są również w innych zespołach klinicznych przebiegających z niewydolnością oddechową np. MAS (ang. meconium aspiration syndrome, zespół aspiracji smółki), ARDS
(ang. adult respiratory distress syndrom, zespół zaburzeń
oddychania typu dorosłego), zapaleniu płuc, wrodzonej
przepuklinie przeponowej, przewlekłej chorobie płuc,
zwłóknieniu torbielowatym płuc, astmie, przewlekłym zapaleniu oskrzeli) [6, 7].
Pomimo standardów podawania surfaktantu opracowanych między innymi przez zespół kierowany przez Hallidaya [8] nadal istnieją kontrowersje odnośnie czasu podania – profilaktycznie czy leczniczo?
Zgodnie z polskimi rekomendacjami postępowania
w medycynie perinatalnej zalecenia opracowane przez
zespół specjalistów dotyczące leczenie surfaktantem noworodków z ZZO zakładają stosowanie w praktyce neonatologicznej surfaktantu profilaktyczne i lecznicze [9].
Podaż profilaktyczna surfaktantu dotyczy noworodków o dojrzałości < 28. tygodnia ciąży, wtedy gdy podejrzewa się znaczne ryzyko wystąpienia zespołu zaburzeń
oddychania. Postępowanie to ma na celu zapobieżenie
wystąpieniu tego zespołu lub zmniejszenie ciężkości jego
przebiegu.
Podaż lecznicza surfaktantu dotyczy noworodków
z rozpoznanym i potwierdzonym zespołem zaburzeń oddychania na podstawie objawów klinicznych, radiologicznych i biochemicznych. Wyróżnia się podanie wczesne
lecznicze do końca 3. godziny życia u noworodków o dojrzałości < 32. tygodnia ciąży, u których występują objawy
rozpoczynającego się zespołu zaburzeń oddychania, które
wymagają leczenia za pomocą sztucznej wentylacji.
Późne podanie lecznicze dotyczy noworodków o dojrzałości > 32. tygodnia ciąży, wymagających leczenia sztuczną wentylacją z zastosowaniem FiO2 > 0,5. Czas podania –
do 8. godziny życia.
Odpowiedź na pytanie, jaki jest optymalny moment
podania pierwszej dawki surfaktantu, nie jest jednoznaczna. Jak wykazują badacze tego problemu, każda z wymienionych powyżej strategii podania surfaktantu niesie ze
sobą zarówno pewne korzyści, jak i działania niepożądane.
Zagadnienie to budzi wiele kontrowersji. Badania randomizowane Solla [10] wykazały, że profilaktyczne stosowanie surfaktantu obniżyło zachorowalność i umieralność
bardzo niedojrzałych noworodków.
Profilaktyczne podanie surfaktantu uzupełnia niedobór
tej substancji w płucach noworodka i zabezpiecza przed
potencjalnie uszkadzającym działaniem mechanicznej wentylacji, co jest niewątpliwie bardzo korzystne. Wyniki doświadczalnych badań przeprowadzonych na zwierzętach
potwierdziły fakt, że wczesne lecznicze stosowanie surfaktantu (bezpośrednio po urodzeniu), zmniejszyło ciężkość
ZZO i uszkodzenia dróg oddechowych, a także poprawiło
parametry równowagi kwasowo-zasadowej i przeżywalność [11, 12].
Profilaktyczne a lecznicze zastosowanie surfaktantu
Profilaktyczne podanie surfaktantu oznacza podanie
leku możliwie jak najszybciej po urodzeniu noworodka.
W praktyce oznacza to podanie leku bezpośrednio na sali
porodowej natychmiast po intubacji noworodka albo po
wstępnej stabilizacji stanu ogólnego pacjenta między 5.
a 30. minutą życia. Metoda ta pozwala na dotarcie leku do
płuc przed wystąpieniem urazu ciśnieniowego. Niekorzystną stroną tej formy podaży surfaktantu jest dostarczenie
leku przed ustabilizowaniem się stanu pacjenta i przed
radiologiczną weryfikacją położenia rurki intubacyjnej.
Stwarza to niebezpieczeństwo podania surfaktantu do
przełyku lub prawego oskrzela głównego.
Nieznane są także parametry równowagi zasadowokwasowej przed rozpoczęciem leczenia. Dodatkowo stwarza to potencjalne ryzyko leczenia noworodków, które
nigdy nie rozwinęły ZZO. Disse [20] zaobserwował, że profilaktyczne podanie surfaktantu zdrowym oddychającym
spontanicznie świnkom morskim powodowało wystąpienie przejściowych zaburzeń w mechanice oddychania.
Profilaktyczna podaż surfaktantu pozwoliła na skrócenie
czasu sztucznej wentylacji, możliwość stosowania niższych parametrów oraz niższego stężenia tlenu. Podobne
wyniki uzyskiwano już wcześniej na modelach zwierzęcych. Nilsson [17] udowodnił, że u wcześniaków króliczych, u których występował niedobór surfaktantu po 16
minutach prowadzenia wentylacji mechanicznej dochodziło do wystąpienia rozległej martwicy i łuszczenia się
nabłonka dróg oddechowych. Podanie surfaktantu przed
wykonaniem pierwszego oddechu przeciwdziałało wystąpieniu tych zmian.
Maeta [18] prowadził badania na wcześniakach szympansów w celu porównania efektów wczesnego (w czasie
10 minut po urodzeniu) i późnego (w czasie 2. godziny
życia) podawania surfaktantu. Wykazał on większą poprawę mechaniki oddychania i lepsze utlenowanie u zwierząt, które otrzymały lek profilaktycznie.
Z kolei Robertson [19] wykazał, że stosowanie profilaktyczne surfaktantu może zapobiegać uszkodzeniu nabłonka oddechowego, poprzez fakt, że podany profilaktycznie
surfaktant miesza się z płynem płucnym, co ułatwia jego
rozprzestrzenianie się w pęcherzykach płucnych.
Podanie surfaktantu do płuc pozbawionych płynu
zwiększa ryzyko wystąpienia rozedmy śródmiąższowej.
Jak wiadomo, bezpośrednio po porodzie następuje wchłanianie płynu obecnego w płucach, powoduje to lepszy,
równomierny rozkład egzogennego wcześnie podanego
surfaktantu. Fakt ten niewątpliwie dodatkowo przemawia
za korzyściami wynikającymi z profilaktycznego stosowania surfaktantu.
Niektórzy autorzy [13, 14] podkreślają korzyści wynikające z wczesnego stosowania surfaktantu z następową
wentylacją wysokimi częstotliwościami i wentylacją oscylacyjną. Postępowanie to ułatwia i przyspiesza stabilizację
oddechową pacjenta w ostrej fazie ciężkiego ZZO i może
się przyczynić do obniżenia częstości występowania prze-
7
wlekłej choroby płuc, krwawień dokomorowych oraz
umieralności.
Kattwinkel [15] wykazał korzystny efekt profilaktycznego podawania surfaktantu u noworodków urodzonych
między 29. a 32. tygodniem ciąży. Wyrażało się to skróceniem czasu wentylacji mechanicznej lub zmniejszeniem
zapotrzebowania na tlen w pierwszych czterech dobach
życia, a także możliwością obniżenia parametrów wentylacji mechanicznej. Jeśli chodzi o długofalowy efekt stosowania surfaktantu, to w grupie tej mniej noworodków
zmarło i mniej wymagało tlenoterapii w 28. dobie życia.
Korzyści wynikające z profilaktycznego stosowania surfaktantu były wyraźniejsze w grupie bardziej niedojrzałych
noworodków. Z kolei Kendining [16] podkreśla większą
przeżywalność w grupie noworodków < 30. tygodnia ciąży,
które otrzymały surfaktant profilaktycznie, a także mniejszą częstość występowania odmy opłucnowej.
Randomizowane badania prowadzone przez Dunna
[21] obejmowały grupę 192 noworodków urodzonych < 30.
tygodnia ciąży. W tej grupie 62 noworodki otrzymały
surfaktant profilaktycznie (bezpośrednio po urodzeniu),
a 60 otrzymało surfaktant późno (leczniczo – do 6. godziny
życia). Grupę kontrolną stanowiło 60 noworodków. W obydwu badanych grupach obserwowano, możliwość zmniejszenia stężenia tlenu i czasu trwania sztucznej wentylacji.
Wykazano również mniejszą częstość występowania
rozedmy śródmiąższowej, odmy opłucnowej, przetrwałego
przewodu tętniczego oraz niższy odsetek retinopatii
wcześniaków. Niższa była również częstość występowania
ciężkiej przewlekłej choroby płuc (definiowanej jako
konieczność stosowania tlenoterapii > 36. tygodnia wieku
postkoncepcyjnego). Częstość występowania łagodnej
postaci przewlekłej choroby płuc (określanej jako konieczność stosowania tlenoterapii > 28. dnia życia) była
niższa tylko w grupie leczonej późno. Również czas trwania sztucznej wentylacji oraz czas pobytu w oddziale intensywnej terapii był niższy tylko w grupie leczonej późno.
Przeprowadzone badania nie wykazały klinicznego
uzasadnienia do rutynowego profilaktycznego stosowania
surfaktantu u noworodków < 30. tygodnia ciąży. Autorzy
uważają, że ten sposób leczenia powinien być stosowany
tylko u noworodków, u których został udowodniony niedobór surfaktantu w płucach płodu, np. na podstawie
określenia stosunku sfingomieliny do lecytyny w płynie
owodniowym. Wiek ciążowy nie może być jedynym wykładnikiem niedoboru surfaktantu. Z teoretycznego punktu
widzenia podanie surfaktantu noworodkom, u których nie
występuje jego niedobór, może spowodować przeładowanie lipidami końcowych przestrzeni powietrznych, a w konsekwencji wydłużenie okresu leczenia i wzrostu częstości
występowania przewlekłej choroby płuc oraz umieralności noworodków [22]. Badacze nie obserwowali tego powikłania u noworodków, których płuca były biochemicznie dojrzałe. Kending [23] przeprowadził wieloośrodkowe
randomizowane badania, w których porównane zostały
8
H. Szczapa-Krenz, B. Michniewicz, M. Szymankiewicz
Tabela 1. Ciężkość RDS, wybrane parametry sztucznej wentylacji i czas trwania tlenoterpii
u noworodków otrzymujących surfaktant profilaktycznie vs. leczniczo (wg Bevilacqua et. al.)
Surfaktant
RDS stopnie I-II n [%]
profilaktycznie
(n = 224)
wcześnie leczniczo
(n = 721)
Istotność
statystyczna
88 (36%)
223 (30,9%)
ns
RDS stopnie III-IV n [%]
79 (32,4%)
388 (53,8%)
0,0001
Maksymalny PIP [cm H2O]
20,0 ± 4,3
21,0 ± 4,2
0,0239
Czas trwania IPPV [h]
166,1 ± 244,9
216,1 ± 316,3
0,0079
FiO2 $ 60% [h]
25,9 ± 71,6
44,4 ± 89,2
0,0001
FiO2 > 40-59%
48,4 ± 149
61,9 ± 105,6
0,0353
Maksymalne FiO2
0,62 ± 0,27
0,73 ± 0,25
0,0001
322,3 ± 359,3
414,0 ± 487,7
0,0258
Całkowity czas trwania tlenoterapii [h]
PIP – szczytowe ciśnienie wdechowe, FiO2 – prężność tlenu w mieszaninie oddechowej
Tabela 2. Zachorowalność i śmiertelność noworodków otrzymujących surfaktant profilaktycznie lub wcześnie leczniczo
(wg Bevilacqua et al.)
Surfaktant
Istotność
statystyczna
profilaktycznie
(n = 244)
wcześnie leczniczo
(n = 721)
71 (29,0)
173 (23,9%)
ns
Zgon [doba]
11,1 ± 20,3
14.1 ± 38,7
ns
Wypis do domu [doba + SD]
Śmiertelność n [%]
81,9 ± 32,3
78.2 ± 37,1
0,0294
Odma opłucnowa n [%]
9 (3,6%)
47 (6,5%)
ns
Rozedma śródmiąższowa n [%]
10 (4,0%)
84 (11,6%)
0,0006
Zapalenie płuc n [%]
21 (8,6%)
51 (7,0%)
ns
Przetrwały przewód tętniczy n [%]
76 (31,1%)
277 (38,4%)
ns
IVH – wszystkie stopnie n [%]
76 (31,1%)
223 (30,9%)
ns
IVH stopień 3-4 n [%]
35 (14,3%)
96 (13,3%)
ns
Okołokomorowa leukomalacja n [%]
10 (4,0%)
66 (9,1%)
0,0113
Posocznica n [%]
64 (26,2%)
150 (20,8%)
ns
Streptococcus gr. B n [%]
29 (11,8%)
65 (9,0%)
ns
Martwicze zapalenie jelit n [%]
19 (7,7%)
23 (3,1%)
0,0023
ROP wszystkie stopnie n [%]
51 (20,9%)
168 (23,3%)
ns
ROP stopień 3-4 n [%]
14 (5,7%)
38 (5,2%)
ns
BPD 36 przeżywalność BPD n [%]
28 (16,1%)
127 (23,1%)
ns
Przeżywalność bez BPD36
lub IVH 3-4 stopień
lub ROP 3-4 stopień
145 (83,8%)
423 (77,2%)
ns
IVH – krwawienie dokomorowe, GBS – Streptococcus gr. B, ROP – retinopatia, BPD 36 – dysplazja oskrzelowo-płucna
w 36. tygodniu wieku postkoncepcyjnego
dwa sposoby profilaktycznej podaży surfaktantu u noworodków urodzonych < 29. tygodnia ciąży. Badane noworodki zostały podzielone na dwie grupy: pierwsza grupa
otrzymywała surfakatant bezpośrednio po intubacji tak
szybko, jak to było możliwe przed rozpoczęciem wentylacji, natomiast druga grupa poddana była standardowej
resuscytacji i intubacji. Surfaktant podawany był w 10. minucie życia po uzyskaniu wstępnej stabilizacji życia pac-
jenta na sali porodowej. Przeżywalność w obu grupach
była podobna. Okazało się, że w grupie noworodków,
które otrzymały surfaktant później, zapotrzebowanie na
tlenoterapię w 36. tygodniu wieku postkoncepcyjnego było
niższe niż grupie, która otrzymała surfaktant wcześniej
(43% vs. 57%, p = 0,03). Powikłania takie jak odma opłucnowa, rozedma śródmiąższowa i krwawienia z płuc były
podobne w obu grupach. Podobne wartości uzyskano,
Profilaktyczne a lecznicze zastosowanie surfaktantu
jeśli chodzi zapotrzebowanie na tlen w pierwszych 3. dobach oraz zapotrzebowanie na tlen w 28. dniu życia w obydwu badanych grupach. Biorąc pod uwagę uzyskane wyniki badacze rekomendują podanie surfaktantu po wstępnej
10-minutowej stabilizacji stanu ogólnego pacjenta.
Metaanalizy randomizowanych badań kontrolnych
potwierdziły fakt, że profilaktyczne stosowanie surfaktantu
obniża umieralność, częstość występowanie zespołów
ucieczek powietrza, zapotrzebowanie na tlen i wentylację
mechaniczną [24-26]. Wpływa na obniżenie częstości występowania ZZO oraz dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD).
Leczenie surfaktantem może się przyczyniać do zwiększenia częstości krwawień z płuc. Powikłanie to może być
krwotocznym obrzękiem płuc występującym wtórnie do
masowych przecieków przez przewód tętniczy.
Egberts [27] w badaniach porównujących profilaktyczne i lecznicze podanie surfaktantu u noworodków o dojrzałości < 30. tygodnia ciąży wykazali, że nie ma różnicy
w częstości i ciężkości występowania odmy opłucnowej,
rozedmy śródmiąższowej, krwawień dokomorowych,
okołokomorowej leukomalacji, przetrwałego przewodu tętniczego, czasu trwania sztucznej wentylacji, tlenoterapii
oraz umieralności noworodków. Leczenie profilakyczne
było szczególnie skuteczne u noworodków < 28. tygodnia
ciąży oraz z urodzeniową masą ciała < 1000 g płci męskiej
i u noworodków, które nie otrzymały prenatalnie kortykosteroidów. Badacze wskazują na celowość leczenia profilaktycznego u noworodków z grupy wysokiego ryzyka
spełniających wyżej wymienione kryteria.
Konishi [28] oceniał w swoich badaniach niedobór
surfaktantu przed jego podaniem. Wykazał on, że tylko
66% noworodków, u których podejrzewano wystąpienie
ZZO w oparciu o ich masę urodzeniową (500-1500 g), rozwinęło ten zespół. Wskazuje to na fakt, iż w oparciu o te
kryteria istnieje duże ryzyko leczenia noworodków, które
tego nie wymagają.
Bevilacqua [29, 30] w swoich badaniach dotyczących
profilaktycznego stosowania surfaktantu u noworodków
urodzonych pomiędzy 24. a 30. tygodniem ciąży potwierdził, że ten sposób leczenia w sposób istotny zapobiega
rozwojowi ciężkich postaci ZZO w badanej grupie wiekowej. Jedną z obaw dotyczących tej formy podaży jest spowodowanie destabilizacji stanu pacjenta. Uzyskane wyniki
badań nie potwierdziły, by profilaktyczna podaż surfaktantu pogarszała stan noworodka.
Noworodki w grupie leczonej surfaktantem profilaktycznie otrzymywały lek między 1. a 15. minutą życia
(średnio w 5. minucie), natomiast noworodki otrzymujące
surfaktant leczniczo otrzymywały go między 16. a 180. minutą (średnio w 90. minucie życia). W badanej grupie noworodków 10% stanowiły dzieci urodzone między 23. a 24.
tygodniem ciąży. Autorzy nie obserwowali konieczności
zwiększenia dawki surfaktantu czy liczby dawek pomiędzy
badanymi grupami, doszli więc do wniosku, że leczenie
profilaktyczne nie zwiększa kosztów, dlatego też zalecają,
9
by stosować podaż profilaktyczną u wszystkich noworodków między 23. a 30. tygodniem ciąży, które wymagają intubacji dla prowadzenia wentylacji mechanicznej. W grupie otrzymującej surfaktant profilaktycznie potwierdzono
krótszy czas stosowania tlenoterapii (p = 0,0258), wentylacji mechanicznej (p = 0,0079) oraz niższe wartości ciśnień szczytowych (p = 0,0239) – tabela 1. Umieralność i powikłania przedstawiono w tabeli 2. Porównanie profilaktycznego i leczniczego stosowania surfaktanu wykonane
przez Morleya [31] uwzględniało 10 randomizowanych badań klinicznych. Wszystkie przeprowadzone badania potwierdziły poprawę parametrów wymiany gazowej i zmniejszenie ciężkości przebiegu zespołu zaburzeń oddychania
po podaniu profilaktycznym surfaktantu. Nie stwierdzono
znaczących różnic w częstości występowania BPD, krwawień dokomorowych, przetrwałego przewodu tętniczego,
martwiczego zapalenia jelit i retinopatii wcześniaków. Potwierdzono znaczące obniżenie częstości występowania
odmy opłucnowej i rozedmy śródmiąższowej u wcześniaków otrzymujących surfaktant profilaktycznie. W grupie
noworodków otrzymujących surfaktant profilaktycznie
w sposób znaczący niższa była umieralność noworodków,
a także całkowita umieralność w momencie wypisu do
domu. Biorąc pod uwagę wysokie całkowite koszty leczenia noworodków o dużej niedojrzałości, profilaktyczne stosowanie surfaktantu jest bardziej ekonomicznym sposobem terapii, który jednocześnie poprawia przeżywalność
w tej grupie pacjentów. Morley [31] podkreśla, że wszystkie noworodki urodzone < 32. tygodnia ciąży powinny być
leczone surfaktantem natychmiast po zaintubowaniu. Oznacza to w praktyce, że noworodki, które wymagają resuscytacji i wentylacji mechanicznej powinny otrzymać surfaktant profilaktycznie.
Według Joba [32] korzystny efekt surfaktantu może
być znacznie zmniejszony wskutek uszkodzenia płuc podczas resuscytacji z użyciem zbyt dużych objętości gazów.
Prowadzenie resuscytacji musi być więc dostosowane do
bardzo małej czynnościowej pojemności zalegającej u bardzo niedojrzałych noworodków.
Verder [33] wskazuje na możliwość zastosowania donosowego CPAP po profilaktycznym podaniu surfaktantu.
Kribs [34] na podstawie przeprowadzonych badań zaobserwował, że metoda ta zapobiega w oczywisty sposób
powikłaniom związanym z sztuczną wentylacją, jest mniej
inwazyjna. Zastosowanie tej metody wsparcia oddechu
daje szansę na krótszy pobyt noworodka na oddziale intensywnej terapii, jednak nie ma na ten temat randomizowanych badań.
Jak wynika z przytoczonych wyników badań, trudno
jest ustalić optymalny moment do podania pierwszej dawki surfaktantu. Wieloośrodkowe badania randomizowane
pokazują, że obie strategie profilaktycznego i leczniczego
zastosowania surfaktantu są efektywne, ale kontrowersje
wzbudza fakt, które noworodki powinny otrzymać surfaktant profilaktycznie. Nadal nie ma jednoznacznej odpo-
10
H. Szczapa-Krenz, B. Michniewicz, M. Szymankiewicz
wiedzi na pytanie jak „wcześnie jest wystarczająco wcześnie” [35]. Należy pamiętać o fakcie, że w przypadku leczniczego podania surfaktantu niedodma i uszkodzenie płuc
może wystąpić już przed jego podaniem. Wydaje się, że
profilaktyczne podanie powinno być stosowane u najbardziej niedojrzałych noworodków, które dotyka największe
ryzyko rozwoju ciężkiej postaci ZZO. Badania nad zastosowaniem surfaktantu trwają nadal i dają nadzieję na uzyskanie odpowiedzi, kiedy podanie surfaktantu będzie najkorzystniejsze dla noworodków.
Piśmiennictwo
[1] Szymankiewicz M. (1998) Rola białek surfaktantu w patogenezie zespołu zaburzeń oddychania noworodków. Seminaria z Medycyny Perinatalnej, t. I, red. Szymankiewicz M.,
OWN, Poznań: 23-37
[2] Avery M.E., Mead J. (1959) Surface properties in relation to
atelectasis and hyaline membrane disease. Am. J. Dis. Child.
97: 517-523.
[3] Fujiwara T., Maeta H., Chida S. et al. (1980) Artifical surfactant therapy in hyaline membrane disease. Lancet 1: 55-59.
[4] Piotrowski A. (1998) Zastosowanie preparatów naturalnego
surfaktantu w leczeniu noworodków z niewydolnością oddechową. Seminaria z Medycyny Perinatalnej, t. I, red. Szy-
mankiewicz M., OWN, Poznań: 82-83.
[5] Rutkowska M. (1998) Syntetyczne preparaty surfaktantu. Seminaria z Medycyny Perinatalnej, t. I, red. M. Szymankiewicz, OWN, Poznań: 94-101.
[6] Kornacka M.K. (1997) Nietypowe zastosowanie surfaktantu
w niewydolności oddechowej noworodka. Klin. Perinatol.
Ginekol. 19: 205-213.
[7] Petit K.P. (2001) Surfactant therapy for conditions other than
respiratory distress syndrome. Clinical Symposium ,,Surfactant Therapy” promoting Best Practice 33-40.
[8] Halliday H.L. (1993) Current views on the use of surfactant.
Contemp. Rev. Obstet. Gynaecol. 5: 65-70.
[9] Gadzinowski J., Szymankiewicz M. (2002) Leczenie surfaktantem noworodków z zespołem zaburzeń oddychania. [w:]
Rekomendacje postępowań w medycynie perinatalnej, red.
Gadzinowski J., Bręborowicz G.H., OWN, Poznań.
[10] Soll R.F., McQuinn M.C. (1992) Respiratory distress syndrome. [w:] Effective care of the newborn, red. Sinclair J.C.,
Bracken M.B., Oxford University Press, Oxford.
[11] Lachmann B., Grossmann G., Nilsson R., Robertson B. (1981)
Effect of supplementary surfactant on the in vivo mechanics
in the premature rabbit neonate. Eur. J. Pediatr. 136: 173-179.
[12] Enhorning G., Hill D., Sherwood G. et al. (1978) Improved
ventilation of prematurely-delivered primates following tracheal deposition of surfactant. Am. J. Obstet. Gynecol. 132:
529-536.
[13] Plafka R., Kopecky P., Sebron V. et al. (2002) Early versus
delayed surfactant administration in extremely premature
neonates with respiratory distress syndrome ventilated by
high-frequency oscillatory ventilation. Int. Care Med. 28(10):
1483-1490.
[14] Moriette G. Brunhess A., Jarreau P.H. (2000) High frequency
oscillatory ventilation in management of RDS. Biol. Neonate
77 (supl. 1): 14-16.
[15] Kadwinkel J., Bloom B. T., Delmore P. et al. (1993) Prophy-
lactic administration of calf lung surfactant extract is more
effective than early treatment of respiratory distress syndrome in neonates of 29 through 32 weeks’ gestation. Pediatrics
9(3): 90-98.
[16] Kendinding J.W., Notter R.H., Cox C. et al. (1991) A compa-
rison of surfactant as immediate prophylaxis and an rescue
therapy in newborns of less than 30 weeks’ gestation. N.
Engl. J. Med. 324(13): 865-871.
[17] Nilsson R. Grosmann G., Robertson B. (1978) Lung surfactant
and the pathogenesis of neonatal bronchiolar lessions induced by artificial ventilation. Pediatr. Res. 12: 249-255.
[18] Maeta H., Vidyasagar D., Raju T.N.K. et al. (1988) Early and
late surfactant treatments in baboon model of hyaline membrane disease. Pediatrics 81: 277-283.
[19] Robertson B. (1980) Surfactant substitution – experimental
models and clinical applications. Lung 158: 57-68.
[20] Disse B., Weller E., Ziegler H. (1989) Benefit/risk of surfactant replacement: the potential influence of those and ventilatory method. [w:] Surfactant and the respiratory tract ???
[21] Dunn M.S., Shennan A.T., Zayack D. (1991) Bovine surfactant replacement therapy in neonates of less than 30 weeks’
gestation: a randomized controlled trial of prophylaxis versus treatment. Pediatrics 87: 377-386.
[22] Ziegler H.W., Albermann K., (1988) Efficacy and tolerability
of surfactant substitution with SF-RI, 1. a histopathological
study of rat and rabbit lungs. Naunyn Schmiedebergs Arch.
Pharmacol. 337: R87.
[23] Kending J.W., Ryan R.M., Sinkin R.A. et al. (1998) Compari-
son of two strategies of surfactant prophylaxis in very premature infants: a multicenter randomized trial. Pediatrics
101(6): 1006-1012.
[24] Soll R.F. (1997) Prophylactic natural surfactant extract for
preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane database of systematic reviews, Issue 4.
[25] Yost C.C., Soll R.F. (2002) Early versus delayed selective sur-
factant treatment for neonatal respiratory distress syndrome.
The Cochrane Library, 1. Oxford: Update Software.
[26] Morley C.J. (1997) Systematic review of prophylactic vs. rescue surfactant. Arch. Dis. Child. 77: 70-74.
[28] Konishi M. et al. (1992) A prospective ranomized trial of earl-
y versus late administration of a single dose of surfactantTA. Early Human Develop. 29: 275-282.
[27] Egberts J., de Winter J.P., Sedin G. et al. (1993) Comparison
of prophylaxis and rescue treatment with Curosurf in neonates less than 30 weeks’ gestation: a randomized trial. Pediatrics 92(6): 768-774.
[29] Bevilacqua G., Parmigiani S., Robertson B. (1996) Prophyla-
xis of respiratory distress syndrome by treatment with modified porcine surfactant at birth: a multicentre prospective
randomized trial. J. Perinat. Med. 24: 609-620.
[30] Bevilacqua G., Parmigiani S. (2003) An observational study
of surfactant treatment in infants of 23-30 weeks’ gestation:
comparison of prophylaxis and early rescue. J. Maternal-Fe-
tal Neonatal Med. 14: 197-204.
[31] Morley C.J. (1997) Systematic review of prophylactic vs rescue surfactant. Arch. Dis. Child 77: F70-F74.
[32] Jobe A.H. (1998) Hot topic in and new strategies for surfactant research. Biol. Neonate 74: 3-8.
[33] Verder et al. (1999) Nasal continuous positive airway pres-
sure and early surfactant therapy for respiratory distress
syndrome in newborn of less than 30 weeks gestation. Pe-
diatrics 1039(2): E24.
[34] Kribs A. et al. (2007) Early administration of surfaktant in
spontaneous breathing with nCPAP: feasibility and outcome
in extremely premature infants (postmenstrual age # 27 weeks) Ped. Anesth. 17: 364-369.
[35] Sweet D. et al. (2007) European consensus guidelines on the
management of neonatal respiratory distress syndrome. J. Perinat. Med. 35(3): 175-186.
J
Hanna Szczapa-Krenz
Klinika Neonatologii
60-535 Poznań, ul. Polna 33
Profilaktyczne a lecznicze zastosowanie surfaktantu
11
Prophylactic vs. rescue surfactant therapy – state of the art
Respiratory distress syndrome is the main reason of newborns’ mortality and morbidity. Surfactant insufficiency is responsible for
this syndrome. The objective of this review is to describe the state of the art in prophylactic and rescue surfactant treatment in
newborns. According to clinical trials each of this strategies has its advantages and disadvantages. Prophylactic treatment reduces
the severity of RDS and damage of the lung epithelium caused by mechanical ventilation, improves parameters of acid-base balance,
decreases the time of the required mechanical ventilation and percentage of the inspired oxygen. This strategy reduces also the risk
of pneumothorax. It seems that prophylactic treatment can be reserved for more immature babies. However, it is not easy to define
the upper gestational age for prophylaxis. We still do not have enough data how soon we should give the rescue treatment. This issue
is still controversial and requires more studies.
Key words: surfactant, newborn, respiratory distress syndrome