Chcę teraz przejść do bieżącego wydania
Transkrypt
Chcę teraz przejść do bieżącego wydania
Międzynarodowe czasopismo dotyczące zagadnień terapii i badań biomedycznych przygotowywane we współpracy z Polskim Towarzystwem Homeopatii i Homotoksykologii Medycyna Biologiczna wrzesień-grudzień 2014 Zeszyt 3 (62-00) ISSN 1232-5295 3 Atopowe zapalenie skóry – wprowadzenie i istota choroby Etiopatogeneza atopowego zapalenia skóry Obraz kliniczny atopowego zapalenia skóry ze szczególnym uwzględnieniem świądu Leczenie miejscowe i ogólne atopowego zapalenia skóry Dermaveel – Nowa jakość w leczeniu AZS Świąd siedmioletni to po prostu świerzb Świąd sprzyja odrzuceniu społecznemu Kliniczne standardy leczenia zawrotów głowy plus Różne przyczyny… NOWOŚĆ na plus! jedno ukojenie PLE DOU RO NE ST K WYŁĄCZN ZA PI IE E Z PRZ Rp SU L KAR E Viburcol® plus w kroplach: nowy dodatkowy składnik nowe możliwości wzmocnione działanie Viburcol® plus, krople doustne, roztwór Homeopatyczny produkt leczniczy ze wskazaniami leczniczymi. Skład: 1 pojemnik jednodawkowy (1 g) zawiera: Atropa bella-donna D6 11,0 mg; Calcium carbonicum Hahnemanni D8 75,0 mg; Matricaria recutita D4 25,0 mg; Plantago major D4 25,0 mg; Pulsatilla pratensis D6 50,0 mg; Solanum dulcamara D6 25,0 mg. Wskazania: Wspomagająco w stanach niepokoju u niemowląt i małych dzieci, przebiegających z gorączką lub bez gorączki, występujących w przebiegu np. ząbkowania, kolki niemowlęcej lub przeziębienia. Dawkowanie i sposób podawania: Dorośli i dzieci od 12. roku życia: 1 fiolka 3 razy dziennie. Dzieci od 6. do 12. roku życia: 10 kropli 3 razy dziennie. Dzieci od 2. do 5. roku życia: 5-10 kropli 3 razy dziennie. Dzieci od 3. miesiąca do 2. roku życia: 5 kropli 3 razy dziennie. Podane dawkowanie nie opiera się na wynikach badań, ale na długotrwałej praktyce medycznej. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którąkolwiek z substancji czynnych lub pomocniczych zawartych w produkcie leczniczym. Nadwrażliwość na rumianek (Matricaria recutita) lub rośliny z rodziny astrowatych (Asteraceae, dawniej Compositae). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Brak jest wystarczających danych pozwalających na stosowanie u dzieci poniżej 3. miesiąca życia. Stosowanie u dzieci powyżej 3. miesiąca życia nie opiera się na wynikach badań, ale na długotrwałej praktyce medycznej. Dlatego decyzja o zastosowaniu produktu, szczególnie u niemowląt i małych dzieci, powinna być dokładnie rozważona. Działania niepożądane: W bardzo rzadkich przypadkach (< 1:10000) mogą pojawić się skórne reakcje alergiczne. Podmiot odpowiedzialny: Heel Polska Sp. z o.o. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21413. Rodzaje opakowania: Plastikowy pojemnik (fiolka) zawierający 1 ml roztworu. 15 sztuk w kartoniku. Spis treści Temat numeru Atopowe zapalenie skóry – wprowadzenie i istota choroby 62 Etiopatogeneza atopowego zapalenia skóry 64 Obraz kliniczny atopowego zapalenia skóry ze szczególnym uwzględnieniem świądu 68 Leczenie miejscowe i ogólne atopowego zapalenia skóry 72 Dermaveel – Nowa jakość w leczeniu AZS 78 Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Lek. med. Anita Bania, internista, specjalista medycyny sportowej, lekarz medycyny estetycznej Obserwacje kliniczne Kliniczne standardy leczenia zawrotów głowy. Czy znajdzie się w nich miejsce dla leków z obszaru medycyny komplementarnej? 79 Prof. zw. dr hab. n. med. Alina Morawiec-Sztandera, kierownik Kliniki Chirurgii Nowotworów Głowy i Szyi II Katedra Otolaryngologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Doniesienia naukowe Świąd siedmioletni to po prostu świerzb 88 Spożycie owoców a ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Wyniki trzech prospektywnych badań kohortowych 88 Świąd sprzyja odrzuceniu społecznemu 90 Opracowano przez lek. med. Anita Bania na podstawie: A. Woźniacka, Świąd skóry – częsta dolegliwość, Medycyna po Dyplomie, styczeń 2013; 69-72. Opracowano przez lek. med. Anita Bania na podstawie: Isao Muraki i wsp. Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies, BMJ 2013; 347: 5001. Opracowano przez lek. med. Anita Bania na podstawie wywiadu udzielonego przez prof. Jacka Szepietowskiego – „Świąd sprzyja odrzuceniu społecznemu”; PTD; Z życia PTD i środowiska; 21.01.2014. Rada Naukowa: Redaktor Naczelna: Rada Redakcyjna: Adres redakcji i wydawcy: prof. dr Hartmut Heine, Baden-Baden Anita Bania dr Izabela Fołta, dr Witold Wandel, dr Mieczysław Bąkowski, Izabela Jagodzik, Paweł Filipek, Anna Legun, Katarzyna Miler-Matuszewska Heel Polska Sp. z o.o., 02-822 Warszawa, ul. Poleczki 21, tel.: (22) 545 07 15; fax: (22) 545 07 18. „Medycyna Biologiczna” jest periodykiem ukazującym się od 1994 r. „MB” zamieszcza prace autorów polskich i zagranicznych, prowadzi wymianę artykułów z „Journal of Biomedical Therapy”. Prace są recenzowane. ISSN 1232-5295 Drodzy Czytelnicy, Realizujemy swoje przedsięwzięcia, cele, zapowiedzi, cały czas poruszając się w obszarach klinicznych dotyczących skóry oraz dzieci. Tym razem przygotowaliśmy dla Państwa solidną pigułkę wiedzy na temat atopowego zapalenia skóry (AZS). Atopowe zapalenie skóry jest przewlekłą, nawrotową, zapalną chorobą, która cechuje się wybitnym świądem oraz typowym umiejscowieniem i morfologią zmian skórnych współistniejącą z innymi chorobami atopowymi u chorego lub jego rodziny. Powszechnie uważa się AZS za chorobę cywilizacyjną, zwłaszcza w krajach wysoko uprzemysłowionych. AZS jest dermatozą wieku dziecięcego, z wysoką częstością rozpoznawania. W Polsce na atopowe zapalenie skóry choruje 4,7 % dzieci w wieku 3-16 lat i 1,6 % dorosłych. Mam nadzieję, iż obszerne opracowanie autorów z Katedry i Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego zaspokoi państwa oczekiwania w wyczerpujący sposób przedstawiając istotę tej, jakże ciekawej jednostki chorobowej, jej etiopatogenezę, obraz kliniczny ze szczególnym uwzględnieniem świądu, który jest dominującym objawem, działającym destrukcyjnie nie tylko na osobę chorą, ale na wszystkich członków rodziny. Wiele miejsca poświęcamy także leczeniu AZS, zabiegom pielęgnacyjnym, mokrym opatrunkom, prezentujemy najnowszy produkt do miejscowego stosowania, jakim jest Dermaveel.Dermaveelbędąc kompozycją 3 substancji czynnych:ektoiny, ekstraktu z Corylusavellana i kremu lamelarnego,wypełnia lukę terapeutyczną, która tworzy się pomiędzy bezpiecznymi emolientami, służącymi jedynie do pielęgnacji skóry atopowej a glikokortykosteroidami, których działanie przeciwzapalne cechuje się efektem„teatralnej poprawy”, budzi jednak uzasadnione obawy ze strony użytkowników. Rodzice małych pacjentów chętnie sięgają po coraz wymyślniejsze receptury emolientów, unikają zaś nawet łagodnie działających glikokortykosteroidów, a ostatnio także inhibitorów kalcyneuryny. Zachęcam Państwa do zapoznania się z powyżej wzmiankowaną nową jakością w leczeniu AZS, którą niewątpliwie stanowi Dermaveel. Dodatkowo prof. Alina Morawiec-Sztandera z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi przygotowała dla Państwa bardzo szczegółowe i niezwykle przydatne z punktu widzenia klinicysty opracowanie na temat klinicznych standardów leczenia zawrotów głowy. Pani profesor odpowiada na pytanie, czy w tych standardach powinno znaleźć się miejsce dla leków z obszaru medycyny komplementarnej. Istotnym jest zapoznanie się z uzasadnieniem, gdyż leki te przynoszą pacjentowi cierpiącemu z powodu zawrotów głowy namacalne korzyści. Mamy dla Państwa także garść ciekawych informacji medycznych z tzw. ”ostatniej chwili”. Życzę owocnej, dobrej lektury! Pozdrawiam kordialnie, Redaktor Naczelna Anita Bania ŚĆ NOWAO PII AZS W TER Może być stosowany bez względu na miejsce występowania zmian. Zawiera naturalne substancje czynne - ektoinę, wyciąg z kory leszczyny oraz krem lamelarny, naśladujący strukturę płaszcza lipidowego. Ekonomiczny w użyciu – opakowanie 30ml wystacza średnio na 1 miesiąc terapii. Bez barwników, substancji zapachowych, konserwantów (np. parabenów) oraz olejów mineralnych. Jest dobrze tolerowany i może być stosowany tak długo, jak potrzeba. Temat numeru Atopowe zapalenie skóry – wprowadzenie i istota choroby Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Wstęp Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą i nawrotową chorobą skóry, której towarzyszy nasilony świąd. Chorzy prezentują zmiany skórne o charakterystycznej morfologii i typowej lokalizacji, a ponadto często cierpią z powodu innych schorzeń atopowych. Wszystkie te cechy, a w szczególności przewlekający się świąd, wpływają istotnie na obniżenie jakości życia pacjentów oraz ich rodzin. Badania epidemiologiczne wskazują na dramatyczny wzrost częstości występowania AZS. Chorują głównie dzieci, do 22,8% w populacji europejskiej, rzadziej dorośli. Omawiana choroba jest więc istotnym problemem zdrowotnym, społecznym, a także ekonomicznym. Patogeneza W patogenezie AZS odgrywają rolę liczne czynniki immunologiczne, środowiskowe, psychiczne, zaburzenia genetyczne oraz defekty bariery naskórkowej. Pomimo licznych badań i niezbitych dowodów na udział poszczególnych składowych w patogenezie pozostaje ona w dalszym ciągu nie do końca poznana. W rozwój atopowego zapalenia skóry zaangażowane są czynniki genetyczne, takie jak liczne mutacje w genach kodujących białka, które biorą udział w tworzeniu bariery naskórkowej (filagryna) oraz regulują odpowiedź immunologiczną. Kontroli podlegają procesy swoiste związane z reakcjami IgE-zależnymi, ale także nieswoiste, w szczególności wpływające na ochronę przed infekcją bakteryjną i wirusową. Do typowych zaburzeń immunologicznych należy nieprawidłowa równowaga odpowiedzi Th1- i Th2-komórkowej w kierunku limfocytów Th2, nadmierna produkcja cytokin prozapalnych i IgE oraz zwiększona aktywność komórek tucznych i przekaźnictwa komórek dendrytycznych. Podwyższony poziom IgE (> 100 kU/l) stwierdza się u około 80% dorosłych chorych na AZS, a jego wartość koreluje z ciężkością przebiegu choroby i jest zdecydowanie wyższa w przypadku współistnienia alergicznego nieżytu nosa, spojówek i/lub astmy. Pacjenci, u których nie można udokumentować IgE-zależnego mechanizmu alergicznego, pierwsze objawy choroby rozwijają zwykle > 20. roku życia. Rozwój i przebieg kliniczny AZS zależne są niewątpliwie od 62 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 zaburzenia struktury i funkcji bariery naskórkowej. W naskórku dochodzi do nasilonej przeznaskórkowej utraty wody (transepidermal water loss – TEWL) i obniżenia ilości naturalnego czynnika nawilżającego (natural moisturising factor – NMF), klinicznie objawiających się przewlekłą suchością skóry. Za kluczowy czynnik upośledzający funkcję bariery naskórkowej uważa się brak lub niedobór filagryny, który jest odpowiedzialny za zaburzenie składu naskórkowych lipidów i obniżoną zdolność wiązania wody przez warstwę rogową. Na rozwój klinicznych objawów AZS wpływają także neuropeptydy produkowane przez skórę: opioidowe (met-enkefalina, leu-enkefalina), nieopioidowe (substancja P, neurokinina A, peptyd związany z genem kalcytoniny, naczynioaktywny peptyd jelitowy, somatostatyna, bradykinina i przedsionkowy peptyd natriuretyczny) i neurotrofiny. Nieprawidłowości w ilości i funkcji neuropeptydów generują uczucie świądu, zmieniają wrażliwość skóry na ból i nasilają miejscowy stan zapalny. Kliniczna manifestacja neuropeptydów u chorych na AZS wynika z degranulacji komórek tucznych, aktywacji i proliferacji keratynocytów, nasilania migracji komórek układu immunologicznego do skóry i przesunięcia równowagi komórkowej w kierunku limfocytów Th2. Zaburzenia odporności swoistej i nieswoistej występujące w AZS sprzyjają wzmożonej kolonizacji skóry mikroorganizmami, w szczególności Staphylococcus aureus (S. aureus). Miejscowe infekcje skóry zasilają przebieg choroby, ale sama kolonizacja nie jest wskazaniem do leczenia. W wyniku uszkodzonej bariery naskórkowej, po 2-4 tygodniach od pełnej eradykacji, dochodzi do ponownego skolonizowania skóry S. aureus. Natomiast wtórne infekcje gronkowcowe w obrębie skóry wymagają zastosowania miejscowego (mupirocyna, kwas fusydowy i retapamulina) lub ogólnego leczenia antybiotykami (makrolidy, aminoglikozydy, tetracykliny i antybiotyki β-laktamowe) i wspomagającego środkami antyseptycznymi. Poza infekcjami bakteryjnymi chorzy na AZS narażeni są także na częstsze zakażenia dermatofitami (Trichophyton rubrum), grzybami drożdżopodobnymi (Malassezia spp., Candida spp.) i wirusami. Temat numeru Przebieg kliniczny W celu rozpoznania AZS należy zebrać dokładny wywiad osobniczy i rodzinny pacjenta oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe pod kątem kryteriów diagnostycznych Hanifina i Rajki. Najistotniejszymi cechami AZS są nasilony świąd, nawrotowość i przewlekłość choroby, typowe umiejscowienie wykwitów skórnych oraz dodatni wywiad w kierunku atopii u chorego i/lub w jego rodzinie. Pierwsze objawy choroby u około 60% pacjentów pojawiają się w pierwszym roku życia, a u około 85% chorych na AZS przed ukończeniem piątego roku życia. U większości chorych (60-90%) do okresu dojrzewania dochodzi do całkowitego ustąpienia klinicznych objawów AZS. Około połowa pacjentów może chorować w przyszłości na alergiczny nieżyt nosa i/lub astmę oskrzelową. AZS jest często pierwszą manifestacją kliniczną atopii i rozpoczyna tzw. „marsz alergiczny”. Przewlekłość i nawrotowość choroby, a także obraz kliniczny AZS, a w szczególności uporczywy świąd skóry, wpływają na obniżenie jakości życia pacjentów i ich rodzin. U chorych na AZS wykazano najwyższy wskaźnik dyskomfortu w porównaniu z innymi przewlekłymi chorobami wieku dziecięcego. Poza świądem pacjentom przeszkadza zazwyczaj zmęczenie spowodowane zaburzeniami snu oraz mało efektywnym leczeniem, a także uciążliwą pielęgnacją skóry. Skóra chorych na AZS wymaga codziennej pielęgnacji i stosowania całkowitej terapii emolientowej w celu przywrócenia jej funkcji ochronnej oraz zmniejszenia stanu zapalnego. W terapii miejscowej w okresach zaostrzeń stosuje się miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) lub miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK). Wybór preparatu uzależniony jest w głównej mierze od lokalizacji zmian skórnych. W przypadkach o ciężkim przebiegu należy okresowo stosować fototerapię lub doustne leki immunosupresyjne (cyklosporynę A, metotreksat i azatioprynę). Jeśli standardowe leczenie nie przynosi efektu, można na krótki czas włączyć systemowe glikokortykosteroidy. Piśmiennictwo 1. Lewis-Jones S. Quality of life and childhood atopic dermatitis: the misery of living with childhood eczema. Int J Clin Pract 2006; 60: 984-92. 2. Eller E, Kjaer HF, Høst A et al. Development of atopic dermatitis in the DARC birth cohort. Pediatr Allergy Immunol 2010; 2: 307-14. 3. Elias PM, Steinhoff M. “Outside-to-inside” [and now back to “outside”] pathogenic mechanisms in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2008; 128: 1067-70. 4. Bieber T. Atopic dermatitis. Ann Dermatol 2010; 22: 125-37. 5. Hwang CY, Chen YJ, Lin MW et al. Prevalence of atopic dermatitis, allergic rhinitis and asthma in Taiwan: a national study 2000 to 2007. Acta Derm Venereol 2010; 90: 589-94. 6. Williams H, Flohr C. How epidemiology has challenged 3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J Allergy Clin Immnol 2006; 118: 209-13. 7. Slominski A, Wortsman J, Paus R et al. Skin as an endocrine organ: implications for its function. Drug Discov Today Dis Mech 2008; 5: 137-44. 8. Breuer K, Haussler S, Kapp A, Werfel T. Staphylococcus aureus: colonizing features and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002; 147: 55-61. 9. Silny W. Atopowe zapalenie skóry. Termedia, Poznań 2012; 199. 10. Beattie PE, Lewis-Jones MS. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases. Br J Dermatol 2006; 155: 145-51. 11. Buske-Kirchbaum A, Ebrecht M, Kern S et al. Personality characteristics in chronic and non-chronic allergic conditions. Brain Behav Immunol 2008; 22: 762-8. 12. Catherine Mack Correa M, Nebus J. Management of patients with atopic dermatitis: the role of emollient therapy. Dermatol Res Pract 2012; 2012: 836-931. 13. Ring J, Alomar A, Bieber T et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1045-60. 14. Ring J, Alomar A, Bieber T et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis). Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26: 1176-93. Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 63 Temat numeru Etiopatogeneza atopowego zapalenia skóry prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Wprowadzenie Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest chorobą wieloczynnikową, w patogenezie której rolę odgrywają zaburzenia genetyczne, czynniki immunologiczne, środowiskowe, psychologiczne i defekty bariery skórnej. Istotne są mutacje wielu genów, zjawiska epigenetyczne regulujące ekspresję genów, a także alergeny i infekcje indukujące wystąpienie objawów choroby. Podłoże genetyczne O genetycznej predyspozycji do atopii mówi się od około 100 lat. Początkowo była to jedynie obserwacja w kierunku rodzinnych predyspozycji do rozwoju chorób atopowych, natomiast obecnie wiadomo, że atopowe zapalenie skóry jest chorobą wielogenową. Rodzinny wywiad w kierunku atopii stwierdza się u około 70% chorych na AZS. Ryzyko wystąpienia AZS w przypadku atopii jednego z rodzeństwa jest u bliźniąt monozygotycznych ponad 3 razy wyższe niż u bliźniąt dizygotycznych. Prawdopodobieństwo rozwoju atopii jest małe w przypadku dzieci, których rodzice nie chorowali na schorzenia z kręgu atopii (5-15%), i wzrasta do 56%, gdy jeden z rodziców choruje na AZS, i do 80%, jeśli chorują oboje rodzice. Zaobserwowano również, że matka częściej niż ojciec przekazuje skłonność do rozwoju AZS. Liczne badania zgłębiające genetyczne tło choroby przyczyniły się do zlokalizowania wielu genów wpływających na powstawanie AZS. Dziedziczenie jednak jest wieloczynnikowe i nie odbywa się zgodnie z prawami Mendla. Za różne wariacje w dziedziczeniu odpowiedzialne są: heterogenność genetyczna, fenokopia, niepełna penetracja oraz piętnowanie genomowe rodzicielskie. Istotne mutacje wpływające na powstawanie AZS lokalizują się w genach kodujących białka strukturalne i funkcjonalne naskórka oraz białka odgrywające rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Mutacje pierwszej grupy genów, do których należą m.in. geny filagryny, chymazy mastocytów, białka połączeń międzykomórkowych oraz inhibitora proteaz serynowych, skutkują zaburzeniami funkcji bariery naskórkowej. Swoista i nieswoista odpowiedź immunologiczna regulowana jest licznymi mutacjami w genach kodujących receptor dla IgE (FcεRI), czynnik transkrypcji dla różnicowania lim- 64 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 focytów pomocniczych Th1, Th2 i limfocytów regulatorowych Treg. Nie mniej istotne są geny cytokin (IL-4, IL-13, IL-18 i IL-31), chemokin (RANTES), czynników wzrostu i ich receptorów, a także geny kodujące peptydy przeciwbakteryjne i receptory dla hormonów i neuropeptydów. Najważniejsze loci na chromosomach z punktu widzenia rozwoju AZS to 3q21, 1q21, 17q11-q24, 20p, 13q12-q14, 5q31-q33, 11q13.5, 4q22.1 i 3p24. Szczególną uwagę należy poświęcić genowi filagryny (FLG), który zlokalizowany jest w długich ramionach chromosomu 1 (1q21) i wraz z 37 innymi genami kodującymi m.in. lorycynę, hornerynę, inwolukrynę i receptory dla peptydoglikanów bakterii gram-dodatnich tworzy kompleks różnicowania się komórek naskórka (epidermal differentiation complex – EDC). W populacji europejskiej najczęstszymi defektami genu FLG są substytucja R501X i delecja 2282del4. Warto zaznaczyć, że opisane mutacje – poza tym, że występują u chorych na AZS (33-50%) – spotykane są również u prawie 10% osób bez wywiadu osobniczego w kierunku chorób atopowych. Gen FLG dziedziczony jest jako cecha dominująca z niepełną penetracją, dlatego też nie u wszystkich osób z defektem tego genu wystąpią objawy AZS. Biorąc pod uwagę osoby heterozygotyczne i homozygotyczne, kliniczne objawy choroby obserwowane będą odpowiednio u około 60% i 90% nosicieli mutacji. Dane te, jak również stwierdzenie braku objawów AZS u osób z dwiema mutacjami FLG, wskazują na wieloczynnikowy charakter rozwoju choroby. Mutacje genu SPINK5 kodujące inhibitor proteaz serynowych są przyczyną AZS o bardzo ciężkim przebiegu z podwyższonym poziomem immunoglobuliny E (IgE), które jest składową obrazu klinicznego zespołu Nethertona. Skóra pacjentów w okresie noworodkowym i niemowlęcym cechuje się erytrodermią i masywnym złuszczaniem naskórka, a u starszych chorych z zespołem Nethertona zmiany skórne mają charakter grudkowo-rumieniowy z towarzyszącym łuszczeniem, a włosy są bambusowe. Zwiększona aktywność proteaz serynowych prowadzi do rozluźnienia połączeń międzykomórkowych w naskórku, a w konsekwencji do złuszczania i łatwiejszego przenikania alergenów i mikroorganizmów przez osłabioną barierę naskórkową. Kolejną ważną grupą genów biorących udział w rozwoju Temat numeru AZS są geny kodujące cytokiny, czynniki transkrypcyjne i białka sygnałowe, które ukierunkowują odpowiedź immunologiczną organizmu na limfocyty Th2. Najistotniejsze są mutacje w genach IL-4, IL-13 i ich receptorach (IL-4Rα, IL-13Rα) oraz STAT-6. Wspomniane interleukiny pobudzają syntezę kolejnych cytokin Th2 – IL-5, IL-9 – oraz samych siebie. W wyniku aktywacji w limfocytach szlaku komórkowego JAK1/STAT-6/GATA3/NFAT zwiększa się również produkcja IgE przez limfocyty B. W badaniach nad patogenezą AZS podkreśla się również rolę mutacji genu Foxp3, która prowadzi do braku limfocytów Treg, a w konsekwencji do nadprodukcji limfocytów Th2 w odpowiedzi immunologicznej. Pewną rolę w rozwoju reakcji alergicznych u chorych na AZS przypisuje się również polimorfizmom receptora o wysokim powinowactwie do IgE (FcRε). Nowoczesne metody badawcze i liczne prace prowadzone w kierunku poznania czynników predysponujących do rozwoju AZS dowodzą istnienia bardzo dużej liczby genów i ich mutacji, które mogą prowadzić do wystąpienia choroby. Czynniki immunologiczne To zaburzenia immunologiczne, a w szczególności zaburzenie równowagi pomiędzy subpopulacjami limfocytów Th1 i Th2, nadprodukcja IgE, zwiększona aktywność komórek tucznych oraz nieprawidłowe przekazywanie sygnału przez komórki dendrytyczne. W powstawanie stanu zapalnego zaangażowane są m.in. limfocyty T, komórki dendrytyczne (DCs), mastocyty, eozynofile i keratynocyty. Nieprawidłowe różnicowanie limfocytów T z nadprodukcją Th2 odgrywa zasadniczą rolę we wczesnym okresie AZS, podczas gdy w drugiej fazie, klinicznie objawiającej się przewlekaniem procesu chorobowego, dominują limfocyty Th1. W związku z tym w przypadku ostrych i przewlekłych zmian skórnych przeważa odmienny profil cytokin wytwarzanych przez komórki nacieku zapalnego. Limfocyty T należące do subpopulacji Th1 produkują cytokiny prozapalne, takie jak IL-1, IL-2, IL-8, IL-12, IL-23, IFNγ, TNFα i β, działając pomocniczo w odpowiedzi typu komórkowego. Natomiast limfocyty Th2 wytwarzają m.in. IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 i wspomagają odpowiedź humoralną. Najważniejsze w rozwoju AZS z pośród wymienionych interleukin są IL-4 i IL13. Cytokiny te mają podobną budowę, a ich zdolność w wywoływaniu stanu zapalnego o podłożu alergicznym jest bardzo zbliżona. Poziomy IL-4 i IL-13 w surowicy korelują z podwyższonym poziomem IgE i ciężkością przebiegu AZS. Naskórek zbudowany jest w głównej mierze z keratynocytów, które pod wpływem urazów mechanicznych, alergenów czy inwazji patogenami uwalniają cytokiny prozapalne. Nadprodukcja cytokin Th2-zależnych jest nie tylko konsekwencją, lecz także przyczyną nasilania defektów bariery naskórkowej. Innymi czynnikami sprawczymi są zaburzenia w budowie warstwy rogowej i funkcji komórek Langerhansa, a także upośledzona aktywność peptydów antybakteryjnych i inhibitorów proteaz serynowych. Bariera ochronna organizmu, którą jest naskórek, staje się bardziej przepuszczalna dla alergenów i mikroorganizmów. Ponadto dochodzi do wzrostu pH skóry, nadmiernej utraty wody, a w konsekwencji do obniżenia nawilżenia skóry i nasilenia suchości skóry. U chorych na AZS powyższe zaburzenia występują nie tylko w skórze objętej procesem zapalnym, lecz także w skórze pozornie niezmienionej. Bariera naskórkowa Prawidłowe funkcjonowanie bariery naskórkowej zapewnia odpowiedni skład lipidów (ceramidy, cholesterol, wolne kwasy tłuszczowe), który u pacjentów z AZS jest zaburzony. Białkiem koperty rogowej (cornified envelope – CE), któremu przypisuje się istotną rolę w etiopatogenezie AZS, jest FLG; powstaje z profilagryny, a jej dalsze przemiany prowadzą do zakwaszenia powierzchni skóry i chronią przed nadmierną utratą wody przez naskórek. Ta najważniejsza funkcja FLG jest bezpośrednio związana z syntezą naturalnego czynnika nawilżającego (natural moisturising factor – NMF). Pacjenci atopowi cierpią na niedobór FLG będący efektem obciążenia genetycznego. Obiektem licznych badań naukowych są także inne białka CE, m.in. lorykryna, inwolukryna, horneryna, repetyna i kornulina, których obniżona ekspresja prawdopodobnie wpływa na rozwój AZS. Poza dokładnie poznaną rolą defektu bariery naskórkowej, a szczególnie mutacji w genie filagryny, w patogenezie AZS udowodniono jego wpływ na rozwój astmy, ale wyłącznie u chorych ze skórnymi objawami atopii. Tak więc alergeny przedostające się do organizmu człowieka przez przewlekle uszkodzoną skórę mogą być czynnikiem ryzyka rozwoju astmy atopowej. Teorie w patogenezie atopowego zapalenia skóry Żywą dyskusję wśród badaczy wzbudza temat istoty mechanizmów biorących udział w patogenezie AZS. Zwolennicy hipotezy „inside-outside” podkreślają, iż pierwotny defekt choroby dotyczy układu immunologicznego, a nieprawidłowa funkcja bariery naskórkowej jest skutkiem miejscowego zapalenia, które jest konsekwencją ekspozycji na uczulające alergeny i czynniki drażniące. Według drugiej teorii („outside-inside”) objawy AZS są pierwotnie wynikiem wrodzonego defektu warunkującego suchość i nieprawidłową przepuszczalność bariery skórnej, a wtórnie, w wyniku ułatwio- Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 65 Temat numeru nego przenikania alergenów środowiskowych i czynników drażniących, dochodzi do przesunięcia stosunku fenotypów limfocytów w kierunku Th2. Najnowsze badania sugerują, że ekspozycja na alergeny środowiska zewnętrznego prowadzi do polaryzacji odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2, stymulacji IL-4, IL-5 i nadprodukcji IgE, a te z kolei nasilają genetycznie uwarunkowany defekt bariery skórnej i objawy AZS („outside-inside-outside”). Czynniki środowiskowe Wśród czynników zaostrzających przebieg AZS wyróżnia się czynniki środowiskowe, takie jak alergeny pokarmowe i powietrznopochodne, nieswoiste czynniki drażniące, zanieczyszczenia środowiska, klimat, a przede wszystkim infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe. W populacji dziecięcej głównym czynnikiem prowokującym nasilenie przebiegu choroby jest alergia pokarmowa stwierdzana u około 40% dzieci chorujących na AZS. Najczęstszymi alergizującymi pokarmami są mleko, jaja, ryby, zboża, orzeszki ziemne i soja. Ponad połowa pacjentów nietolerujących pokarmu wraz z wiekiem rozwija tolerancję w zakresie alergizujących substancji, głównie na mleko i jego przetwory. U około 80% chorych na AZS stwierdza się nadwrażliwość na alergeny powietrznopochodne, głównie roztocza kurzu domowego, pyłki roślin, naskórek zwierząt oraz pleśnie i ich zarodniki. Ryzyko wystąpienia alergii na alergeny wziewne wzrasta wraz z wiekiem chorego. Alergeny wyzwalają swoiste reakcje immunologiczne po bezpośrednim kontakcie z powierzchnią skóry lub po przedostaniu się drogami oddechowymi do organizmu człowieka. Do czynników nieswoiście drażniących zaostrzających zmiany skórne w przebiegu AZS zalicza się detergenty, ubrania z wełny, mydła o zasadowym pH, zbyt gorącą wodę, nadpotliwość i obniżoną wilgotność powietrza. Pacjentom powinno się możliwie jak najczęściej przypominać o konieczności unikania tych czynników. Nie bez znaczenia są też pory roku. Zazwyczaj do pogorszenia choroby dochodzi jesienią i zimą. Gwałtowny wzrost liczby zachorowań na AZS w krajach wysoko rozwiniętych w ostatnim trzydziestoleciu kojarzy się z rosnącym zanieczyszczeniem powietrza. Drobnoustroje w największym stopniu wywołujące infekcje skóry u chorych na AZS to S. aureus, Pityrosporum ovale, Malassezia species, Candida albicans i Herpes simplex. Rozwój zakażeń ułatwia uszkodzona bariera naskórkowa, niedobór naturalnych peptydów antybakteryjnych (katelicydyny LL37, ludzkiej β-defensyny i dermicydyny) w skórze, będący konsekwencją wrodzonych zaburzeń odporności i ostrego stanu zapalnego. Infekcje, świąd, mechaniczne drażnienie naskórka i podrażnienie są elementami zaostrzającymi przebieg AZS (ryc. 1). Sukcesem terapeutycznym jest przerwanie „błędnego koła atopii”. Najistotniejszą bakterią kolonizującą skórę pacjentów z AZS jest S. aureus. Stwierdza się ją u 75-100% chorych w obrębie zmian skórnych i u 30-50% pacjentów w skórze niezmienionej. S. aureus jest źródłem czynników prozapalnych, alergizujących i egzotoksyn. Dowodem na istotę kolonizacji skóry S. aureus w zaostrzaniu AZS jest dodatnia korelacja poziomu swoistych przeciwciał IgE przeciwko antygenom i toksyn gronkowcowych (SEB, SEA) z nasileniem objawów klinicznych. Wspomniane enterotoksyny mają właściwości superantygenów, które aktywują nawet do 30% wszystkich limfocytów T. Poza przeciwciałami IgE skierowanymi przeciwko alergenom środowiskowym u około 25% chorych na AZS stwierdza się obecność autoprzeciwciał w klasie IgE skierowanych Ryc. 1. „Błędne koło atopii” świąd podrażnienie infekcja drapanie 66 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 Temat numeru przeciwko własnym białkom keratynocytów, komórek śródbłonka, fibroblastów i płytek krwi. Stężenie autoprzeciwciał w surowicy koreluje z zaawansowaniem klinicznym choroby. Zjawisko autoagresji nasila stan zapalny skóry zapoczątkowany przez swoistą odpowiedź na alergeny pokarmowe i/lub powietrznopochodne. Czynniki psychologiczne W prowokowaniu zaostrzeń choroby i utrzymywaniu się jej objawów u pacjentów z AZS dużą rolę odgrywają pewne cechy osobowości i czynniki psychologiczne, takie jak stres emocjonalny. Patologiczne relacje rodzinne, głównie z matką chorego, poprzez pogłębianie u dziecka niepokoju i rozdrażnienia, nasilają wysiewy zmian skórnych. Stres psychologiczny towarzyszący chorym na AZS jest więc nie tylko przykrą konsekwencją cierpienia tych osób, lecz także ma ogromne znaczenie w zaostrzaniu przebiegu choroby. Stres wpływa na ekspresję neuropeptydów, sprzyja polaryzacji odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2 i upośledza czynność bariery skórnej. Do rozwoju AZS może dochodzić w wyniku traumatycznych wydarzeń w dzieciństwie. Wczesny stres prowadzi do osłabionej odpowiedzi ze strony osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, zmienia odpowiedź układu immunologicznego i zwiększa skłonność do reakcji stresowych w dalszym życiu chorego. Neuropeptydy odgrywają rolę w regulacji rozwoju i przebiegu miejscowej reakcji zapalnej. Po uwolnieniu z zakończeń aferentnych włókien nerwowych powodują one rozszerzenie naczyń, wzrost przepuszczalności ich ścian dla leukocytów oraz powstanie obrzęku w skórze właściwej. Do najważniejszych neuropeptydów regulujących odpowiedzi immunologiczne w skórze należą: substancja P, naczynioaktywny peptyd jelitowy (VIP), peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) i nerwowy czynnik wzrostu (NGF). Neurogenny mechanizm zapalenia polega m.in. na wpływie neuropeptydów na proliferację limfocytów T i komórek prezentujących antygen, pobudzając w ten sposób syntezę prozapalnych cytokin. Neuropeptydy nasilają ponadto proliferację keratynocytów, fibroblastów i komórek śródbłonka. Aktywują także eozynofile i degranulację komórek tucznych. Pomimo wielu dowodów potwierdzających powyższe dane patogeneza AZS nadal pozostaje nie do końca poznana i wymaga dalszych badań. Piśmiennictwo 1. Bussman C, Weidenger S, Novak NG. Genetic of atopic dermatitis. JDDG 2012; 9: 670-6. 2. Kim BE, Leung DYM. Epidermal barrier in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res 2012; 4: 12-6. 3. Fujieda S, Tanaka S, Doi S et al. Genome-wide association study identifies wight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population. Nat Genet 2012; 44: 1222-6. 4. Madore AM, Laprise C. Immunological and genetic aspects of astma and allergy. J Asthma Allergy 2010; 3: 107-21. 5. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: 441-6. 6. Jabłońska S, Majewski S. Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2008. 7. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN SA; 2007. 8. Mozaffari H, Pourpak Z, Pourseyed S et al. Quality of life in atopic dermatitis patients. J Microbiol Immunol Infect. Jun 2007; 40: 260-4. 9. Schmid-Ott G, Jaeger B, Adamek C et al. Levels of circulating CD8(+) T lymphocytes, natural killer cells, and eosinophils increase upon acute psychosocial stress in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 171-7. 10. Gupta MA, Voorhees JJ. Psychosomatic dermatology. Is it relevant? Arch Dermatol 1990; 126: 90-3. 11. Steinhoff M, Ständer S, Seeliger S, Ansel JC, Schmelz M, Luger T. Modern aspects of cutaneous neurogenic inflammation. Arch Dermatol 2003; 139: 1479-88. 12. Werfel T, Kapp A. Environmental and other major provocation factors in atopic dermatitis. Allergy 1998; 53: 731-9. 13. Kurzawa R, Wanat-Krzak M, Widerska-Kurzawa A. Atopowe zapalenie skóry. Poradnik dla lekarzy. Kraków: Wydawnictwo Help-Med; 2009. 14. Miklaszewska M, Wąsik F. Dermatologia pediatryczna. Vol 1. Wrocław: Volumed; 1999. 15. Silny W, Czarnecka-Operacz M. Alergeny powietrznopochodne i ich znaczenie w powstawaniu zmian skórnych u chorych na atopowe zapalenie skóry. Alergia Astma Immunologia 2001; 6: 81-5. 16. Ring J, Krämer U, Schäfer T, Behrendt H. Why are allergies increasing? Curr Opin Immunol 2001; 13: 701-8. Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 67 Temat numeru Obraz kliniczny atopowego zapalenia skóry ze szczególnym uwzględnieniem świądu Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Kryteria diagnostyczne Rozpoznanie AZS stawia się na podstawie kryteriów diagnostycznych sformułowanych w 1980 r., a następnie kilkukrotnie modyfikowanych (tab. 1). Do postawienia rozpoznania choroby konieczne jest spełnienie przynajmniej 3 cech spośród 4 kryteriów głównych i minimum 3 kryteriów mniejszych. Zauważono pozytywną korelację pomiędzy liczbą stwierdzanych u pacjenta cech dodatkowych a ciężkością przebiegu choroby. U pacjentów z AZS obserwuje się także występowanie innych charakterystycznych objawów, które nie wchodzą w skład kryteriów rozpoznawania choroby. Jednym z nich jest objaw Hertoghe’a, czyli przerzedzenie lub całkowity brak bocznych części brwi. Poza wspomnianym w tabeli wypryskiem brodawek sutkowych dość często obserwuje się wyprysk powiek, który należy różnicować z alergicznym wypryskiem kontaktowym lub z wypryskiem z podrażnienia. Zmiany mogą być dyskretne (niewielka suchość i łuszczenie) lub bardzo zapalne i przebarwione z pogrubiałym naskórkiem. łokciowych, podkolanowych i nadgarstkach. Ponadto skóra grzbietów rąk i stóp oraz karku ulega częstemu zajęciu przez zmiany wypryskowe. Przewlekłe drapanie i pocieranie skóry przez pacjentów, będące konsekwencją świądu, prowadzi do pogrubienia naskórka – zliszajowacenia (lichenificatio). Świąd jest także przyczyną licznych przeczosów i nadżerek pokrytych strupami, które są szczególnie liczne w postaci dziecięcej AZS. Dość typowe jest także sączenie i pękanie skóry okolicy płatków usznych czy zapalenie kątów ust. Ostatnia, trzecia postać choroby dotyczy osób w wieku dojrzewania i dorosłych. Zmiany skórne są umiejscowione symetrycznie, najczęściej na twarzy (powieki, czoło, wokół ust), szyi, górnej części klatki piersiowej, w dołach zgięciowych kończyn i na grzbietowej powierzchni rąk. Zmiany mają charakter nacieków zapalnych. W każdej fazie może dojść do wtórnego nadkażenia zmian wypryskowych i przeczosów, zwanego zliszajcowaceniem (impetiginisatio). W najcięższych przypadkach zmiany skórne mogą zająć znaczną większość powierzchni skóry, co prowadzi do rozwoju erytrodermii atopowej. Przebieg atopowego zapalenia skóry Diagnostyka różnicowa W zależności od wieku pacjenta można wyróżnić trzy okresy kliniczne AZS, które różnią się charakterem zmian skórnych i ich lokalizacją. Faza niemowlęca trwa od około 3. miesiąca do 2. roku życia dziecka. W wyprysku atopowym tego okresu dominują zmiany pęcherzykowo-grudkowo-wysiękowe ze złuszczaniem, zlokalizowane na podłożu rumieniowym i umiejscowione najczęściej na skórze policzków i owłosionej skórze głowy. Zmiany skórne nigdy nie lokalizują się natomiast na skórze okolicy pieluszkowej, nosa i górnej wargi. Druga faza, zwana dziecięcą, występuje pomiędzy 2. a 12. rokiem życia i rozwija się z niemowlęcej fazy choroby lub zmiany pojawiają się w tym okresie po raz pierwszy. Podobnie jak w każdym okresie dominującym objawem jest uogólniona suchość skóry. Wykwity mają głównie charakter rumieniowo-grudkowy i lokalizują się najczęściej symetrycznie na zgięciowych powierzchniach kończyn, czyli dołach 68 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 W szczególnych przypadkach, gdy obraz kliniczny jest mało typowy, postawienie właściwego rozpoznania stwarza pewne trudności. Wśród najmłodszych pacjentów zmiany skórne w przebiegu AZS o rumieniowo-złuszczającym charakterze z powodu typowej lokalizacji na twarzy i owłosionej skórze głowy są często mylnie rozpoznawane jako zapalenie łojotokowe (seborrheic dermatitis). W diagnostyce różnicowej należy uwzględniać również genodermatozy, takie jak różne postacie rybiej łuski (ichthyosis), pęcherzowe oddzielanie się naskórka (epidermolysis bullosa), histiocytozę X czy zespół Nethertona. Schorzeniem, którego obraz kliniczny w znacznym stopniu może imitować AZS, jest świerzb (scabies). Do zakażenia świerzbowcem ludzkim (Sarcoptes scabiei var. hominis) dochodzi zazwyczaj przez kontakt bezpośredni bądź – rzadziej – poprzez zanieczyszczone patogenem przedmioty. Poza wykwitami grudkowymi na podłożu rumieniowym, wyprysko- Temat numeru wymi, czasem guzkowymi, obserwuje się także liczne przeczosy, strupy i zliszajcowacenie. Łatwo więc przeoczyć infestację świerzbowcem. Najistotniejszym objawem w przypadku świerzbu jest znaczny świąd, który jest również typową cechą AZS. Jednak dokładnie zebrany wywiad może ukierunkować lekarza na właściwe rozpoznanie. Świąd u pacjentów zakażonych świerzbowcem nasila się po rozgrzaniu skóry, np. w wyniku wysiłku fizycznego, ciepłej kąpieli czy w nocy po położeniu się do łóżka. Podobne wykwity skórne występują u innych członków rodziny, pacjent jest w stanie precyzyjnie podać czas wystąpienia/zaostrzenia się objawów klinicznych, a zmiany lokalizują się głównie na zgięciowych powierzchniach nadgarstków, pośladkach, brzuchu, w okolicy pach i pachwin, a u najmłodszych chorych typowe jest występowanie guzków, pęcherzyków i krost na dłoniowych powierzchniach rąk i podeszwach stóp. Należy pamiętać, że ze względu na uszkodzoną barierę naskórkową u chorych na AZS stosunkowo często dochodzi do nadkażenia skóry różnymi patogenami, w tym świerzbowcem. AZS różnicuje się także z grzybicą powierzchowną skóry, łuszczycą pospolitą, liszajem płaskim, opryszczkowatym zapaleniem skóry oraz wrodzonymi zaburzeniami odporności, takimi jak zespół hiper-IgE, zespół Wiskotta-Aldricha, zespół DiGeorge’a i zespół ataksja-teleangiektazja. Ważną grupę w diagnostyce różnicowej stanowią zmiany wypryskowe: alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk kontaktowy z podrażnienia, wyprysk pieniążkowy oraz potnicowy. Pacjenci z AZS, ze względu na defekt bariery naskórkowej i bardzo częsty kontakt z miejscowymi preparatami leczniczymi i nawilżającymi, mają podwyższone ryzyko rozwoju reakcji na alergeny środowiskowe. Nie dziwi więc fakt współistnienia wyprysku atopowego i kontaktowego. W diagnostyce różnicowej pomocne są naskórkowe testy płatkowe. Ich dodatnie wyniki powinny być natomiast skonfrontowane z obserwacjami klinicznymi, ponieważ mogą wynikać jedynie ze znacznej przepuszczalności skóry, a nie z faktycznej alergii. W diagnostyce AZS pomocne są także alergologiczne skórne testy punktowe (STP) oraz oznaczanie całkowitego stę- Tab. 1 Kryteria diagnostyczne AZS wg Hanifina i Rajki Kryteria główne (większe) • świąd skóry • przewlekły i nawrotowy przebieg • rodzinny i/lub osobniczy wywiad w kierunku atopii • charakterystyczna morfologia i lokalizacja zmian skórnych Kryteria dodatkowe (mniejsze) • suchość skóry (xerosis cutis) • rybia łuska (ichthyosis) • rogowacenie przymieszkowe (keratosis pilaris) • biały dermografizm • skłonność do niespecyficznego stanu zapalnego dłoni i/lub stóp • fałd Dennie-Morgana • przedni fałd szyi • świąd po poceniu • nietolerancja pokarmów • nietolerancja wełny • zaostrzenie po stresie • nadwrażliwość natychmiastowa (reakcje typu I) • podwyższony poziom IgE w surowicy • skłonność do nawrotowych zakażeń skóry • zapalenie czerwieni wargowej (cheilitis) • zaciemnienie skóry wokół oczu • nawrotowe zapalenie spojówek (conjunctivitis) • wczesny początek zmian skórnych • zaćma podtorebkowa przednia (cataracta) • stożek rogówki (keratoconus) • łupież biały (pityriasis alba) • wyprysk brodawek sutkowych • rumień twarzy Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 69 Temat numeru żenia immunoglobulin IgE i antygenowo swoistych IgE w surowicy (RAST). Rzadziej wykonuje się skórne natychmiastowe ekspozycyjne testy pokarmowe (SAFT) przydatne w diagnostyce niemowląt i małych dzieci. W przypadku gdy pierwsze zmiany skórne mogące sugerować AZS pojawiają się po 40. roku życia, a standardowe dla chorób atopowych metody terapeutyczne są nieskuteczne, prawdopodobną przyczyną zmian są skórne rozrosty nowotworowe, takie jak chłoniaki pierwotnie wywodzące się ze skóry (cutaneous T cell lymphoma – CTCL): zespół Sézary’ego lub ziarniniak grzybiasty. Poza zmianami o charakterze rumieniowym, naciekowym, guzkami i erytrodemią dla zespołu Sézary’ego typowa jest hiperkeratoza dłoni i stóp oraz dystrofia paznokci. Pacjenci wymagają szerokiej diagnostyki, m.in. pobrania biopsji skóry do badania histopatologicznego i immunohistochemicznego. Obraz histologiczny w AZS jest nieswoisty i zależy od fazy choroby. W ostrej fazie choroby w obrębie naskórka stwierdza się stan gąbczasty (spongiozę). Przewlekłe zmiany cechują się akantozą, nadmiernym rogowaceniem i włóknieniem obecnym we wszystkich warstwach skóry. Natomiast w ziarniniaku grzybiastym stwierdza się nacieki limfocytów T o mózgokształtnym jądrze pod naskórkiem, które wnikają do naskórka i tworzą mikroropnie Pautriera. Nieocenione są badania krwi obwodowej: immunofenotypowanie, badanie cytologiczne, poziom IgE, dehydrogenaza mleczanowa (LDH) i β2-mikroglobulina. Diagnostykę chłoniaków uzupełnia pobranie węzła chłonnego w przypadku limfadenopatii, badanie radiologiczne klatki piersiowej, ultrasonografia jamy brzusznej, badanie tomograficzne oceniające narządy wewnętrzne. AZS o długim okresie trwania, prawdopodobnie ze względu na leki immunosupresyjne, stanowi czynnik ryzyka rozwoju chłoniaków. Ciężkość przebiegu choroby W celu oceny stopnia ciężkości AZS wykorzystuje się różne skale, ale najpowszechniejszy jest wskaźnik SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis) zaproponowany przez Europejską Grupę Ekspertów. Ocenie podlega rozległość zmian skórnych wg reguły dziewiątek liczona metodą Wallace’a (A). Stopień nasilenia poszczególnych zmian skórnych (rumień, obrzęk/grudki, sączenie/strupy, nadżerki, lichenizacja i suchość skóry) punktowany jest od 0 do 3 (0 – brak zmian, 1 – niewielkie zmiany, 2 – umiarkowane nasilenie, 3 – zmiany nasilone) (B). Pod uwagę bierze się także subiektywne odczucie pacjenta (świąd, zaburzenia snu) w ciągu ostatnich trzech dni oceniane w skali 10-stopniowej. Uzyskane wyniki przelicza się zgodnie ze wzorem: SCORAD = A/5 + 7B/2 + C; na podstawie otrzymanego 70 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 wyniku kwalifikuje chorobę do postaci lekkiej (< 25 pkt.), średniej (25-50 pkt.) lub ciężkiej (> 50 pkt.). U dużej części pacjentów dojdzie do ustąpienia objawów AZS do okresu dojrzewania. Możemy w pewnym stopniu przewidzieć przebieg choroby u poszczególnych osób. Niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi są: płeć żeńska, wczesny początek zmian skórnych, współistnienie innych chorób alergicznych u chorego, defekt ektodermalny, duże stężenie IgE oraz nasilony świąd. Źle rokują przypadki, gdy pacjent jest obciążony wywiadem rodzinnym w kierunku atopii z obu stron, a zmiany skórne zajmują dużą powierzchnię skóry i mają nietypowy układ. Świąd Najważniejszym objawem subiektywnym zgłaszanym przez chorych na AZS jest uporczywy świąd skóry. Do nasilenia świądu zazwyczaj dochodzi w godzinach wieczornych, a jego intensywność niewątpliwie koreluje z ciężkością przebiegu choroby. Pacjenci często zgłaszają różne zaburzenia snu, w tym trudności z zasypianiem (84% osób) i częste budzenie w nocy (79% chorych). Aby skutecznie tłumić uczucie świądu, niezmiernie ważne jest poznanie jego złożonego patomechanizmu. Świąd powstaje niewątpliwie w wyniku pobudzenia wolnych zakończeń nerwowych zawierających neuropeptydy. Ilość czuciowych włókien nerwowych w skórze osób chorych na AZS jest większa w porównaniu ze skórą osób zdrowych. W skórze zmienionej zapalnie dochodzi do zwiększonej ekspresji substancji P i peptydu związanego z genem dla kalcytoniny, co ma przełożenie na obniżony próg świądowy i odmienności w nadreaktywności skóry pacjentów z AZS i osób bez wywiadu atopowego na różne czynniki prowokacyjne. Pośrednim dowodem na istotną rolę substancji P w wywoływaniu świądu, ale i w zaostrzaniu przebiegu AZS, jest istotna korelacja jej stężenia w surowicy z ciężkością klinicznego przebiegu. W indukcji świądu biorą udział także inne neuropeptydy (wazoaktywny peptyd jelitowy, somatostatyna i neurotensyna) oraz mediatory, takie jak cytokiny i proteazy. Pierwotnie za najważniejszy czynnik pruritogenny uważano histaminę. Obecnie jednak wiadomo, że małe dawki histaminy podawane śródskórnie wywołują jedynie obrzęk i rumień skóry, pozostając bez związku z indukcją świądu. Innym często opisywanym mediatorem świądu jest acetylocholina (Ach). Jej rola u osób zdrowych jest podważana. Badania ujawniły, iż śródskórne wstrzyknięcia Ach wywołują częściej ból niż świąd. Jednak u pacjentów z AZS aktywacja bólu nie maskuje odczucia świądu, więc rola Ach w wywoływaniu świądu jest bardzo prawdopodobna. Temat numeru Patomechanizm świądu w AZS jest bardzo złożony i nie do końca poznany. Aktywowane komórki tuczne uwalniają szereg mediatorów, w tym tryptazę aktywującą receptory neurogennego stanu zapalnego – receptory PAR-2. W badaniach wykazano nie tylko nasilenie świądu pod wpływem działania agonistów receptorów PAR-2, lecz także ich wpływ na przewlekanie się tego przykrego objawu. Jakość życia pacjentów Uporczywy świąd skóry jest głównym objawem upośledzającym jakość życia chorych na AZS. Pacjenci cierpią z powodu zaburzeń snu, stają się rozdrażnieni, przewlekle zmęczeni, a ich zdolność koncentracji ulega obniżeniu. Kolejnym aspektem wpływającym na obniżenie jakości życia jest negatywne postrzeganie siebie z powodu zmian skórnych budzących w pacjencie niepokój, zawstydzenie i złość. Konsekwencją społeczną niskiej samooceny jest wycofanie, poczucie izolacji, a w skrajnych przypadkach depresja. W zależności od wieku pacjenta różny będzie wpływ objawów klinicznych choroby na poszczególne sfery życia. U najmłodszych dzieci, dla których dotyk jest jednym z głównych zmysłów poznawania świata, intensywny świąd może mieć wpływ na rozwój mózgu, a w przyszłości rozwój depresji czy innych zaburzeń psychiatrycznych. Starsze dzieci czują się stygmatyzowane. Pojawiają się problemy z nawiązywaniem relacji międzyludzkich. U osób dorosłych choroba odbija się na życiu intymnym i pracy zawodowej. Pacjenci są często zmuszeni do zaniechania kształcenia się lub pracy w wymarzonych zawodach ze względu na duże ryzyko narażenia na działanie alergenów. Choroba dziecka czy partnera wpływa także na życie całej rodziny. Ciągła gotowość do pielęgnacji skóry w ciągu dnia i częste budzenie w nocy rodziców dzieci chorych na AZS są przyczyną frustracji i przemęczenia. Obowiązek uczestniczenia w licznych wizytach lekarskich, duże nakłady finansowe związane z koniecznością zakupu emolientów i leków, ograniczenia dietetyczne czy możliwości spędzania wolnego czasu prowadzą do obniżenia jakości życia wszystkich domowników pacjentów z AZS. Piśmiennictwo 1. Braun-Falco O, Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M. Dermatologia. Vol I. Lublin: Wydawnictwo Czelej sp. z o.o.; 2010. 2. Mędrala W. Podstawy alergologii. Wrocław: Górnickie Wydawnictwo Medyczne; 2006. 3. Brucka-Stempkowska A, Kubik D, Lesiak A, Narbutt J. Atopowe zapalenie skóry – diagnostyka różnicowa zmian chorobowych. Alergia Astma Immunologia 2009; 14: 223-9. 4. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1980; 92 (Suppl.): 44-7. 5. Hengge U, Currie B, Jaeger G et al. Scabies: a ubiquitous neglected skin disease. Lancet Infect Dis 2006; 6: 769-79. 6. Hicks MI, Elston DM. Scabies. Dermatol Ther 2009; 22: 279-92. 7. Śpiewak R. Wyprysk kontaktowy. Postep Derm Alergol 2009; 26: 375-7. 8. Niebuhr M, Kapp A, Werfel T et al. Allergic contact dermatitis and atopy. Hautarzt 2011; 62: 744-50. 9. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768-85. 10. Darsow U, Lubbe J, Taieb A et al. Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19: 286-95. 11. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003; 361: 151-60. 12. Miyagaki T, Gugaya M. Erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: how to differentiate this rare disease from atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2011; 64: 1-6. 13. Sokołowska-Wojdyło M, Barańska-Rybak W, Cegielska A et al. Atopic dermatitis-like pre-Sézary syndrome: role of immunosuppression. Acta Derm Venereol 2011; 91: 574-7. 14. Darsow U, Ring J. Airborne and dietary allergens in atopic eczema: a comprehensive review of diagnostics tests. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 544-51. 15. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology 1993; 186: 23-31. 16. Oranje AP, Glazenburg EJ, Wolkerstorfer A, de Waard-van der Spek FB. Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis: the SCORAD index, objective SCORAD and the three-item severity score. Br J Dermatol. Oct 2007; 157(4): 645-648. 17. Ruzicka T. Atopowe zapalenie skóry – pomiędzy podejściem racjonalnym a nieracjonalnym. Vol 1: Jama/Dermatology-Pl; 2001: 27. 18. Ständer S, Steinhoff M. Pathophysiology of pruritus in atopic dermatitis: an overview. Exp Dermatol 2002; 11: 12-24. 19. Chrostowska-Plak D, Reich A, Szepietowski JC. Clinical aspects of itch in adult atopic dermatitis patients. Acta Derm Venereol 2009; 89: 379-83. Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 71 Temat numeru Leczenie miejscowe i ogólne atopowego zapalenia skóry Prof. dr hab. n. med. Roman Nowicki, dr n. med. Monika Sikorska Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Podstawowa terapia miejscowa Podstawą pielęgnacji i leczenia AZS jest regularne, codzienne aplikowanie emolientów, czyli preparatów nawilżających przywracających prawidłową funkcję bariery naskórkowej. Emolienty należy nakładać na całą powierzchnię skóry przynajmniej 2-3 razy dziennie, zużywając minimum 250 g kremów lub maści w ciągu tygodnia. Aby zapewnić jak najlepszą ochronę i regenerację bariery naskórkowej, preparaty nawilżające powinny zawierać ceramidy, cholesterol, wolne kwasy tłuszczowe oraz humektanty, takie jak mocznik, glicerol i aminokwasy, które zmniejszają przeznaskórkową utratę wody (TEWL). Ceramidy wykazują właściwości przeciwzapalne porównywalne do średniej mocy mGKS, a likochalkon A redukuje miejscowy stan zapalny w stopniu podobnym do siły działania hydrokortyzonu. Pamiętajmy, że nie wszystkie emolienty są bezpieczne u najmłodszych pacjentów. Jeśli preparat zawiera glikol propylenowy, białkowe alergeny czy hapteny, nie powinien być aplikowany dzieciom poniżej drugiego roku życia ze względu na ich niedojrzałą skórę. Podczas każdej wizyty lekarskiej należy przypominać pacjentom i ich rodzicom o konieczności dbania o codzienne nawilżenie skóry odpowiednimi dla nich preparatami. Takie postępowanie nie tylko wydłuży okresy remisji choroby, lecz także przyspieszy leczenie istniejących zaostrzeń. Dużą korzyścią płynącą z takiego postępowania jest znaczne ograniczenie ilości aplikacji miejscowych leków przeciwzapalnych koniecznych do opanowania stanu zapalnego. Kąpiele Skóra chorych na AZS wymaga odpowiedniej pielęgnacji podczas codziennych kąpieli. Dodatek substancji o działaniu natłuszczająco-nawilżającym, lekko kwaśne pH wody i temperatura oscylująca około 27-30°C łagodzą świąd i zmniejszają suchość skóry. Preparaty do mycia nie powinny zawierać w swoim składzie siarczanów i detergentów, takich jak laurylosiarczan sodu, ze względu na ich charakter drażniący. Istotne jest również pH środków myjących, które nie powinno przekraczać 5,5. Pomimo odpowiednich warunków kąpieli nie powinna ona trwać dłużej niż pięć minut. Dobrym nawykiem jest doda- 72 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 nie do wody pod koniec kąpieli parafiny lub oliwki z oliwek, aby uzyskać zmiękczenie naskórka i wzmocnienie lipidowej bariery naskórkowej. Innym zalecanym dodatkiem do kąpieli pacjentów z AZS jest sól z Morza Martwego redukująca miejscowy stan zapalny i suchość skóry oraz odbudowująca barierę naskórkową. Poprzez dodanie do kąpieli pół szklanki podchlorynu sodu można uzyskać zmniejszenie nasilenia świądu, a antyseptyki, takie jak nadmanganian potasu, poprzez kontakt ze skórą pacjentów podczas kąpieli zmniejszają kolonizację skóry przez superantygen gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) zaostrzający miejscowe reakcje zapalne. Istotne są także pewne wskazówki dotyczące postępowania po wyjściu z wanny lub spod prysznica. Skóra powinna być osuszana poprzez delikatne wycieranie ręcznikiem. Należy unikać gwałtownego i zbyt silnego pocierania skóry. Aby zminimalizować parowanie i wysychanie naskórka, skóra powinna zostać natłuszczona odpowiednim emolientem w ciągu trzech minut od zakończenia kąpieli. Mokre opatrunki (wet wraps) Metoda polegająca na bandażowaniu skóry pacjentów dwiema warstwami opatrunków okazała się bardzo skuteczna, szczególnie w leczeniu najcięższych stanów zapalnych. Warstwa wewnętrzna, mająca bezpośredni kontakt ze skórą, nasączona jest emolientem i/lub aktywną substancją leczniczą i nakładana po kąpieli. Idea opatrunków polega na pokryciu pierwszej warstwy suchymi bandażami, co wywołuje efekt chłodzący, a w konsekwencji redukcję świądu i stanu zapalnego. Istotną korzyścią mokrych opatrunków jest zwiększona absorpcja aplikowanych substancji przez skórę. Glikokortykosteroidy miejscowe Leczenie łagodnych i średnio ciężkich zaostrzeń AZS wymaga zastosowania miejscowych leków przeciwzapalnych. W zależności od lokalizacji i nasilenia zmian zapalnych wybieramy miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) lub miejscowe inhibitory kalcyneuryny. Poza odpowiednią siłą działania (tab. 1) ważne jest również podłoże leku. Na zmiany o suchym charakterze należy zastosować mGKS w postaci maści zwiększające uwodnienie warstwy rogowej. Preparaty Temat numeru w postaci kremów słabiej przenikają przez skórę i są szczególnie preferowane w leczeniu aktywnego stanu zapalnego skóry z wysiękiem. Najlżejszą formę stanowią lotiony przepisywane głównie na zmiany w obrębie owłosionej skóry głowy. Większość mGKS przeznaczona jest do leczenia chorych, którzy ukończyli 12. rok życia. Wyjątek stanowią octan i maślan hydrokortyzonu dopuszczone do stosowania u niemowląt oraz furoinian mometazonu i propionian flutikazonu zarejestrowane dla dzieci od drugiego roku życia. Z powodu dużej skuteczności i niskiej ceny mGKS może dojść do ich nadużycia, a w konsekwencji do pogłębienia destrukcji bariery naskórkowej oraz rozwoju objawów niepożądanych, tzw. szkód posterydowych, takich jak rozszerzenia naczyń krwionośnych (teleangiektazje), atrofia skóry, rozstępy, nadkażenia bakteryjne, hipertrichoza, dyspigmentacja, zaostrzenie zmian skórnych po odstawieniu leku i zjawisko tachyfilaksji, czyli osłabienia działania mGKS. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych zaleca się tzw. terapię naprzemienną, czyli stosowanie miejscowych preparatów sterydowych co drugi lub trzeci dzień, a w przerwach intensywne natłuszczanie skóry emolientami. Badania wykazały, że skuteczność mGKS jest identyczna zarówno przy jednorazowym, jak i dwukrotnym stosowaniu w ciągu dnia. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny są bezpieczną opcją terapeutyczną leczenia AZS. Szybka redukcja zmian zapalnych i świądu znacznie poprawia jakość życia pacjentów. W związku z dużą masą cząsteczkową, lipofilnością i rozległym powinowactwem do skóry zarówno takrolimus, jak i pimekrolimus w minimalnym stopniu przenikają do krążenia ogólnego i nie mają ogólnoustrojowych implikacji immunosupresyjnych. Liczne obserwacje nie wykazały zwiększonego rozwoju infekcji skóry w trakcie leczenia mIK. Nie potwierdzono również bezpośredniego związku mIK z rozwojem nowotworów. Omawianymi preparatami nie powinny być natomiast leczone osoby z upośledzoną odpornością. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny Fototerapia Większość chorych na AZS obserwuje poprawę stanu miejscowego po ekspozycji zarówno na naturalne, jak i sztuczne promieniowanie UV. O korzystnym wpływie promieniowania UV na przebieg choroby świadczą liczne remisje w miesiącach letnich. W leczeniu wykorzystuje się szerokospektralne UVA + UBA (280-400 nm) i UVB (280-320 nm) lub wyselekcjonowane długości fal UVB (311-313 nm) i UVA1 (340-400 nm). W wyniku fototerapii dochodzi do normalizacji poziomów cytokin i komórek Langerhansa w naskórku, a także redukcji liczby S. aureus kolonizujących skórę, co wspomaga leczenie zmian skórnych oraz ogranicza ryzyko zaostrzeń choroby. Do omawianego leczenia nie mogą przystąpić chorzy, którzy nie ukończyli 12. roku życia. W przypadku choroby nowotworowej, zakażeń ogniskowych czy chorób skóry przebiegających ze wzmożonym odczynem na promieniowanie nadfioletowe fototerapia jest przeciwwskazana. Podczas wyboru rodzaju promieniolecznictwa warto kierować się znanymi przesłankami. Wąskopasmowa terapia UVB jest najskuteczniejsza w przewlekłej fazie choroby, ponieważ wpływa na zmiany lichenoidalne, zmniejsza świąd, a dodatkowo wiąże się z mniejszym ryzykiem wywołania rumienia skóry niż szerokospektralna terapia UVB. Terapia Takrolimus i pimekrolimus są lekami o właściwościach immunomodulujących, a ich niewątpliwą zaletą jest brak niepożądanych objawów typowych dla mGKS. Preparaty te mogą więc być stosowane na twarz, szyję, dekolt, pachy, pachwiny i fałdy skórne. Oba dostępne preparaty nieznacznie się różnią. Pimekrolimus (krem 1%) jest rekomendowany jako lek pierwszego rzutu w łagodnych postaciach AZS lub po wstępnym leczeniu mGKS w umiarkowanie silnych przypadkach zaostrzeń choroby zarówno u dzieci (> 2 r.ż.), jak i u dorosłych pacjentów. Takrolimus w stężeniu niższym (maść 0,03%) także jest zalecany od drugiego roku życia, ale w przypadkach o średnim i ciężkim przebiegu AZS, natomiast w stężeniu 0,1% wskazany jest w leczeniu stanów zapalnych pacjentów, którzy ukończyli 16. rok życia. Pimekrolimus jest lekiem pierwszego rzutu u dzieci w leczeniu zmian w przebiegu AZS zlokalizowanych w miejscach wrażliwych (twarz, szyja, pachy, pachwiny i fałdy skórne), ponieważ pozbawiony jest wpływu na fibroblasty skóry i w niewielkim stopniu wchłania się do krwioobiegu. Pimekrolimus, poprzez stymulację ekspresji peptydów przeciwdrobnoustrojowych (katelicydyny, ludzkie β-defensyny 2 i 3), zmniejsza kolonizację skóry, zwłaszcza przez Staphylococcus aureus. Terapia proaktywna Po uzyskaniu remisji zmian skórnych pewne korzyści przynosi prowadzenie terapii proaktywnej, która polega na długoterminowym stosowaniu leków miejscowych na wcześniej zmienione obszary skóry. W wyniku takiego postępowania dochodzi do redukcji subklinicznego stanu zapalnego, a w konsekwencji do zmniejszenia częstości i nasilenia zaostrzeń AZS. Koszt terapii proaktywnej jest niższy niż reaktywnej, a jakość życia chorych stosujących tę metodę leczenia ulega poprawie. Leczenie ogólne Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 73 Temat numeru Tab. 1 Podział miejscowych glikokortykosteroidów w zależności od siły działania według klasyfikacji europejskiej I. Słabe hydrokortyzon 0,5% i 1,0% octan hydrokortyzonu 1,0% deksametazon 0,1-0,2% metyloprednizolon 0,25% acetonid fluocinolonu 0,0025% II. Średnio silne benzoesan betametazonu 0,025% dipropionian betametazonu 0,05% piwalan flumetazonu 0,02% walerianian betametazonu 0,025% acetonid triamcinolonu 0,04% III. Silne furoinian mometazonu 0,1% propionian flutikazonu 0,05% dipropionian betametazonu 0,05% acetonid triamcinolonu 0,1% acetonid fluocynolonu 0,1% amcynonid 0,1% benzoesan betametazonu 0,25% budezonid 0,025% dezonid 0,05% walerianian betametazonu 0,1% i 0,05% IV. Bardzo silne propionian klobetazolu 0,05% acetonid fluocinolonu 0,2% halcynonid 0,1% UVA1 jest najwłaściwsza w przypadkach zmian wypryskowych o ciężkim przebiegu. Jednak najlepsze efekty obserwuje się, stosując metodę PUVA, czyli fotochemioterapię będącą połączeniem naświetlania promieniami UVA i środka fotouczulającego podawanego na godzinę lub dwie przed właściwym naświetlaniem. Natomiast ze względu na stosunkowo duże ryzyko rozwoju raków skóry czy fotostarzenia się skóry terapia ta nie jest leczeniem pierwszego rzutu. Bardzo skuteczne są terapie łączone, a w przypadku fototerapii szczególnie korzystne są w pierwszych tygodniach leczenia. Okresowe stosowanie mGKS oraz intensywne nawilżanie emolientami minimalizują ryzyko przejściowego pogorszenia się stanu miejscowego, czasem obserwowanego na początku leczenia z wykorzystaniem promieniowania UV. Ogólne leczenie immunosupresyjne Lekami, które mają zastosowanie w najcięższych postaciach AZS, są glikokortykosteroidy doustne, cyklosporyna, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, alitretynoina i leki biologiczne. Chorzy z ciężką postacią AZS mogą przez krótki czas, potrzebny do wyprowadzenia pacjenta z ostrej fazy choroby, stosować ogólnie glikokortykosteroidy (GKS) w średnich 74 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 dawkach. Krótki okres leczenia GKS zmniejsza ryzyko rozwoju objawów niepożądanych. Dużą skuteczność, szczególnie w przypadkach AZS o przewlekłym i ciężkim przebiegu, obserwuje się podczas terapii cyklosporyną (CyA). Dobowa dawka początkowa CyA 2,5-3,5 mg/kg mc./dobę powinna być podzielona na dwie części. Maksymalnie ilość przyjmowanej CyA można zwiększyć do 5 mg/kg mc./dobę. Po uzyskaniu poprawy stanu miejscowego dawkę redukuje się średnio o 0,5-1,0 mg/kg mc./dobę co dwa tygodnie. Opisywano progresję zmian skórnych i dolegliwości subiektywnych po upływie około ośmiu tygodni od zakończenia leczenia. Dawkę CyA oraz okres prowadzonej terapii należy uzależnić od tolerancji leku, a także od odpowiedzi klinicznej. Główną zaletą leczenia CyA są stosunkowo długie okresy remisji. Liczne badania kliniczne oceniające efekty terapii GKS i CyA nie wskazują jednoznacznie na przewagę żadnej metody leczenia. Chorzy, u których powyższe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów, lub pacjenci, którzy mieli przeciwwskazania do tych terapii, mogą zastosować leki pozarejestracyjne (off label). Azatiopryna przyjmowana w dawce 1-3 mg/kg mc./dobę jest bardzo skuteczna w leczeniu ciężkich zaostrzeń AZS. Przed włączeniem leku należy określić aktyw- Temat numeru ność metylotransferazy tiopurynowej (thiopurine methyltransferase – TPMT), ponieważ odpowiedni dobór dawkowania zmniejszy ryzyko toksycznego uszkodzenia szpiku. Lekiem o podobnej skuteczności jak azatiopryna jest mykofenolan mofetylu podawany w dawce nieprzekraczającej 2 g/dobę. W trakcie terapii może dojść do rozwoju leukopenii i trombocytopenii bądź wymiotów i biegunek nasilonych głównie w pierwszych tygodniach leczenia. Alternatywną terapią jest także poadawanie metotreksatu (MTX); dawka tygodniowa 15 mg ma podobną skuteczność w leczeniu ciężkich postaci AZS jak azatiopryna. Interferon gamma i alfa (IFN-γ, IFN-α) z uwagi na małą skuteczność nie są preferowane w leczeniu AZS. W szczególnej postaci AZS, przebiegającej z nasilonym wypryskiem rąk, który nie poddawał się leczeniu miejscowymi preparatami GKS, można z dużym prawdopodobieństwem powodzenia zastosować alitretynoinę. W wyniku terapii dochodzi do zmniejszenia stanu zapalnego zarówno skóry rąk, jak i obejmującego inne części ciała. Ze względu na właściwości teratogenne leku należy pamiętać o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentki w wieku rozrodczym. Leki biologiczne Nową grupą leków ingerujących w patomechanizm choroby, aktywując limfocyty, przeciwciała czy cytokiny, są leki biologiczne. Sugestie co do stosowania poszczególnych preparatów biologicznych są oparte na doniesieniach o skuteczności w leczeniu AZS, natomiast dotychczas nie opublikowano wyników badań randomizowanych z grupą kontrolną. Wśród proponowanych leków wyróżnia się alefacept, infliksymab i rituksymab. Natomiast dane co do skuteczności omalizumabu w terapii chorych na AZS są sprzeczne bądź niezadowalające. Immunoterapia swoista Pacjenci z IgE-zależną alergią powietrznopochodną mogą zastosować odczulani, czyli poddani immunoterapii swoistej. Sukces takiego leczenia zależy od odpowiednio dobrych składów szczepionek alergenowych oraz od regularnego podawania tych szczepionek. zornie niezmienionej skórze osób chorych, a jeszcze częściej w zmianach skórnych w przebiegu AZS. Do czynników ułatwiających kolonizację skóry S. aureus należą podwyższone pH warstwy rogowej oraz obniżona ilość wolnych kwasów tłuszczowych i ceramidów w powierzchownych warstwach naskórka. W zależności od rozległości zmian skórnych i ogólnego stanu chorego zaleca się intensywne natłuszczanie emolientami, antybiotykoterapię miejscową lub ogólną, 3-procentowy roztwór fioletu gencjany i fototerapię. Faktem jest, że około 2-4 tygodnie po zakończeniu leczenia u wszystkich chorych na AZS dochodzi do ponownego skolonizowania skóry S. aureus, dlatego leczenie nosicielstwa tej bakterii u pacjentów z AZS wydaje się bezcelowe. Przywrócenie prawidłowej funkcji ochronnej bariery naskórkowej poprzez intensywne nawilżanie i natłuszczanie odpowiednimi preparatami wydaje się najlepszym sposobem na ograniczenie kolonizacji skóry mikroorganizmami, w tym S. aureus. Podobny efekty uzyskuje się po opanowaniu miejscowego stanu zapalnego. Aby pacjent chętniej stosował się do zaleceń lekarskich, warto sięgać po preparaty łączone, np. kwas fusydowy i hydrokortyzon. W przypadku zmian zlokalizowanych (liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych), którym nie towarzyszą objawy uogólnionego stanu zapalnego, skuteczna jest terapia miejscowa (mupirocyna, klindamycyna, bacytracyna, neomycyna, retapamulina). Wskazaniem do doustnej antybiotykoterapii jest rozsiany i rozległy charakter zmian skórnych o podłożu bakteryjnym oraz powiększenie węzłów chłonnych. Rozwijające się często w skórze chorych na AZS powierzchowne grzybice są wywoływane przede wszystkim przez dermatofity (Trichophyton rubrum) i grzyby drożdżopodobne (Malassezia spp., Candida spp.). Grzyby Malassezia kolonizują warstwę rogową naskórka w różnych lokalizacjach, ze szczególną predylekcją do okolic łojo- Leczenie infekcji skóry Chorzy na AZS są narażeni na rozwój miejscowych infekcji bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, które bardzo często zaostrzają przebieg choroby, a ich skuteczne leczenie przynosi istotną poprawę stanu klinicznego pacjenta. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym miejscowych zakażeń jest S. aureus stwierdzany w 51-100% przypadków na po- Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 75 Temat numeru tokowych. Leczenie infekcji grzybiczej wymaga niekiedy zastosowania terapii skojarzonej, to jest leku ogólnego (itrakonazolu lub flukonazolu) łącznie z preparatem miejscowym (np. cyklopiroksolaminą). W przypadkach zakażeń mieszanych najlepsze efekty lecznicze uzyskuje się, stosując trzyskładnikowe (mGKS, lek przeciwgrzybiczny, antybiotyk) maści lub kremy, np. łączące hydrokortyzon, natamycynę i neomycynę bądź zawierające bardzo silny mGKS – betametazon – a poza tym klotrimazol i gantamycynę. Preparaty łączone ze słabym sterydem przeznaczone są głównie do leczenia nadkażeń w przebiegu AZS lokalizujących się w fałdach skóry, takich jak doły pachowe i pachwinowe, okolica podsutkowa czy okolice anogenitalne, w szczególności u dzieci. W leczeniu wyprysku opryszczkowatego (eczema herpeticum) należy zastosować doustny acyklowir w dawce 200 mg pięć razy dziennie, natomiast jeśli infekcji towarzyszą objawy ogólne pod postacią wysokiej gorączki i złego samopoczucia, lek należy podawać dożylnie. Piśmiennictwo 1. Udompataikul M, Srisatwaja W. Comparative trial of moisturizer containing licochalcone A vs. hydrocortisone lotion in the treatment of childhood atopic dermatitis: a pilot study, J Eur Acad Dermatol Venereol 2011, 25, 660-5. 2. Kao JS i wsp. Short-term glucocorticoid treatment compromises both permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity: inhibition of epidermal lipid synthesis accounts for functional abnormalities, J Invest Dermatol 2003, 120, 456-64. 3. Proksch E i wsp. Bathing in amagnesium-rich Dead Sea salt solution improves skin barrier function, enhances skin hydration, and reduces inflammation in atopic dry skin, Int J Dermatol 2005, 44, 151-7. 4. Huang JT i wsp. Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity, Pediatrics 2009, 123, 808-14. 5. Kalavala M, Dohil MA. Calcineurin inhibitors in pediatric atopic dermatitis: a review of current evidence, Am J Clin Dermatol 2011, 12, 15-24. 6. Luger T i wsp. Recommendations for pimecrolimus 1% cream in the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis: from medical needs to a new treatment algorithm, Eur J Dermatol 2013, 23, 758-66. 7. Buchau AS i wsp. Pimecrolimus enhances TLR 2/6-induced expression of antimicrobial peptides in keratinocytes, J Invest Dermatol 2008, 128, 2646-54. 8. Thaci D, Salgo R. Malignancy concerns of topical calci- 76 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 neurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies, Clin Dermatol 2010, 28, 52-6. 9. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis – an emerging concept, Allergy 2009, 64, 276-8. 10. Patrizi A i wsp. The effect of summer holidays and sun exposure on atopic dermatitis, G Ital Dermatol Venereol 2009, 144, 463-6. 11. Dotterud LK i wsp. The effect of UVB radiation on skin microbiota in patients with atopic dermatitis and healthy controls, Int J Circumpolar Health 2008, 67, 254-60. 12. Pugashetti R, Lim HW, Koo J. Broadband UVB revisited: is the narrowband UVB fad limiting our therapeutic options? J Dermatolog Treat 2010, 21, 326-30. 13. Hoare C, Li Wan Po A, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema, Health Technol Assess 2000, 4, 1-191. 14. Harper JI i wsp. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy, Br J Dermatol 2000, 142, 52-8. 15. Schmitt J i wsp. Prednisolone vs. ciclosporin for severe adult eczema. An investigator-initiated double-blind placebo-controlled multicentre trial, Br J Dermatol 2010, 162, 661-8. 16. Berth-Jones J i wsp. Azathioprine in severe adult atopic dermatitis: a double-blind, placebocontrolled, crossover trial, Br J Dermatol 2002, 147, 324-30. 17. Meggitt SJ, Gray JC, Reynolds NJ. Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate to severe atopic eczema: a double-blind, randomised controlled trial, Lancet 2006, 367, 839-46. 18. Schram ME i wsp. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema, J Allergy Clin Immunol 2011, 128, 353-9. 19. Grahovac M i wsp. Treatment of atopic eczema with oral alitretinoin, Br J Dermatol 2010, 162, 217-8. 20. Heil PM i wsp. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course – a randomized, placebo-controlled and double-blind study, J Dtsch Dermatol Ges 2010, 8, 990-8. 21. Darsow U, Forer I, Ring J. Allergen-specific immunotherapy in atopic eczema, Curr Allergy Asthma Rep 2011, 11, 277-83. Temat numeru Dermaveel – nowa jakość w leczeniu AZS Lek. med. Anita Bania, internista, specjalista medycyny sportowej, lekarz medycyny estetycznej Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą chorobą skóry rozpoznawaną zwykle we wczesnym dzieciństwie. Jest to genetycznie uwarunkowane zaburzenie czynności bariery skórnej polegające na obniżeniu ilości i zaburzeniu proporcji lipidów naskórkowych, zaburzonej aktywności enzymów naskórkowych i zmniejszeniu ilości naturalnych czynników nawilżających. Defekt ten prowadzi do nadmiernej suchości skóry, wzmożonej przeznaskórkowej utraty wody, niedoboru składowych odporności nieswoistej i zapalenia neurogennego. AZS jest chorobą trudną i bardzo zindywidualizowaną, jeśli chodzi o skuteczne leczenie. Leczenie AZS skierowane jest na zmniejszenie stanu zapalnego w skórze i eliminację czynników prowadzących do zaostrzeń. Obejmuje ono postępowanie pielęgnacyjne skupiające się na zwalczaniu suchości skóry (emolienty), leczenie miejscowe zmniejszające dolegliwości pacjenta i zmniejszające stan zapalny skóry (glikokortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny, antybiotyki i leki odkażające). W terapii ogólnej stosowane są leki przeciwhistaminowe. Pomiędzy emolientami a glikokortykosteroidami istnieje wyraźna luka terapeutyczna. Rodzice małych pacjentów chętnie sięgają po coraz wymyślniejsze receptury emolientów, unikają zaś nawet łagodnie działających glikokortykosteroidów, a ostatnio także inhibitorów kalcyneuryny. Powodów unikania miejscowych glikokortykosteroidów jest wiele. Wystarczy chociażby wymienić obawy dotyczące ścieńczenia naskórka, zaników skóry, teleangiektazji, rozstępów, zaburzeń wzrostu i ogólnego rozwoju małego dziecka. Zatem około 40% rodziców dzieci z AZS nie stosuje w sposób właściwy glikokortykosteroidów albo nie stosuje ich w ogóle. Dlatego też opracowano recepturę kremu Dermaveel. Jego trzy główne naturalne substancje aktywne redukują objawy stanu zapalnego, świąd, przesuszenie skóry, przywracają prawidłową barierę skóry i wzmacniają jej funkcje ochronne. Ektoina chroni komórki przed utratą wody poprzez wzrost jej wiązania, działa stabilizująco na błony komórkowe, redukuje TEWL (transepidermal water loss), chroni przed wnikaniem alergenów, antygenów, redukuje stan zapalny. Wyciąg z kory Corylus avellana jest bogaty w taniny, flawonoidy i fitosterole, które działają przeciwświądowo i przeciwmikrobowo (przeciwbakteryjnie i przeciwgrzybiczo), przeciwutleniająco i antynowotworowo. Krem lipidowy, zawiera w swoim składzie dobroczynny skwalen i ceramidy, redukuje TEWL oraz wzmacnia barierę lipidową skóry. Dermaveel zalecany jest do stosowania na miejsca zmienione chorobowo w łagodnym i umiarkowanym AZS (w II i III stadium choroby), może być stosowany dwojako, jako terapia pierwszego rzutu zamiast miejscowych sterydów, może także stanowić dodatkową opcję terapeutyczną towarzyszącą stosowaniu sterydów czy inhibitorów kalcyneuryny. W dobie chemizacji medycyny istotne jest, iż Dermaveel nie zawiera w swoim składzie barwników, konserwantów, parabenów, SLS, SLES, olejów mineralnych. Swoje działanie opiera na naturalnych substancjach, może być stosowany długotrwale i bez względu na lokalizację zmian. Rozpoznanie u dzieci AZS jest często jedynie wstępem do długotrwałej terapii. Leczenie wymaga dużego reżimu pielęgnacyjnego, dietetycznego i behawioralnego. Rodzice i dzieci są skazani na długotrwałą walkę z chorobą, która ze względu na swój przewlekły przebieg przynosi okresy poprawy i okresy zaostrzeń. Dlatego bardzo istotne jest poszukiwanie nowych metod terapeutycznych. Dermaveel® wpływa na różne obszary wymagające wsparcia w przebiegu AZS: 3-10 redukcja świądu redukcja stanu zapalnego hamowanie TEWL ODBUDO WA NASKÓRKA W ŁAGODNYM DO UMIARK OW ANEGO AZS wsparcie obrony przed mikrobami stabilizacja błon komórkowych stymulacja naprawy bariery lipidowej POWIERZ CHNIA SKÓR Y KOMÓRKI SK ÓRY (KORNEOCYTY) ZANURZ ONE W LIPIDOWEJ MACIERZY (CERAMID Y) Schemat procesu regeneracji naskórka w łagodnej do umiarkowanej postaci AZS Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 77 Obserwacje kliniczne Kliniczne standardy leczenia zawrotów głowy. Czy znajdzie się w nich miejsce dla leków z obszaru medycyny komplementarnej? Prof. zw. dr hab. n. med. Alina Morawiec-Sztandera, kierownik Kliniki Chirurgii Nowotworów Głowy i Szyi II Katedra Otolaryngologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Terapia zawrotów głowy nie jest zadaniem prostym z uwagi na to, że objawy te pojawiają się w wielu jednostkach nozologicznych. Przy podejmowaniu decyzji leczenia zawrotów głowy należy przeprowadzić szczegółowe badanie podmiotowe i przedmiotowe z zakresu wielu specjalności medycznych, co wymaga szerokiej wiedzy lekarza. Należy ogarnąć całościowo organizm człowieka, albowiem przyczyn tych objawów jest bardzo wiele. Jednoznaczne określenie konkretnej przyczyny pomimo rozwoju coraz nowocześniejszych metod diagnostycznych nie zawsze jest możliwe. Wśród przyczyn uwzględnia się choroby wrodzone, ale zdecydowanie częściej mają miejsce choroby nabyte, wśród których wyróżnia się choroby infekcyjne, konsekwencje urazów, uszkodzenia toksyczne egzogenne lub endogenne, zaburzenia ukrwienia układu równowagi z jego konsekwencją niedotlenienia ośrodków nerwowych, jak również choroby rozrostowe. Zawroty głowy pojawiają się w chorobach układu sercowo-naczyniowego i zaburzeniach metabolicznych. W terapii przyczynowej dużą rolę odgrywa wywiad chorobowy z uwzględnieniem początku choroby, jej przebiegu, nawrotów, jak również reakcji na zastosowane leczenie. Nie można pominąć kwestii, że wiele leków przyjmowanych przez pacjentów w swoim działaniu ubocznym jest powodem zawrotów głowy. W leczeniu zawrotów głowy i zaburzeń równowagi ciała duże znaczenie ma topodiagnostyka procesu patologicznego oraz dokładna znajomość odmienności symptomatycznej. Wiadomo, że miejsce uszkodzenia wpływa na urozmaiconą objawowość zaburzeń. Fizjologiczne lub patologiczne zawroty głowy są wynikiem asymetrii sygnałów z receptorów czuciowych do ośrodkowej części narządu przedsionkowego lub asymetrii funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego1. Przeprowadzany szczegółowy wywiad chorobowy oraz specjalistyczne testy diagnostyczne koncentrują się na usta- leniu lokalizacji procesu patologicznego i skierowaniu chorego do właściwego specjalisty – neurologa, jeśli miejscem uszkodzenia jest ośrodkowy układ nerwowy, lub otolaryngologa, jeśli miejscem tym jest obwodowa część narządu przedsionkowego. Z uwagi na mechanizm działania receptorowego leków o typie hamującym lub pobudzającym ważne jest poznanie pokrótce tzw. neurochemii zawrotów głowy. Neurochemia zawrotów głowy W ostatnich latach znaczną uwagę poświęca się receptorom i neurotransmiterom dróg nerwowych układu przedsionkowego. Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 79 Obserwacje kliniczne Wyróżnia się przynajmniej 6 neurotransmiterów narządu przedsionkowego, obecnych w trójneuronalnym łuku odruchowym pomiędzy przedsionkowymi komórkami rzęsatymi a jądrami okoruchowymi. Jest także kilka gościnnie występujących neurotransmiterów, które mają funkcję modulującą. Glutaminian należy do neuroprzekaźników pobudzających i znajduje się we wszystkich trzech neuronach przedsionkowo-ocznego łuku odruchowego. Kwas alfa-amino-3-hydroxy5-metylisoxazolo-4-proprionikowy (AMPA) jako typowy glutaminowy receptor jest obecny w większości obszarów ośrodkowego układu nerwowego2. Acetylocholina jest zarówno obwodowym, jak i ośrodkowym agonistą receptorów muskarynowych. Przypuszczalnie obwodowo działająca acetylocholina jest obecna w synapsach układu eferentnego, zaś w części centralnej działa jako neurotransmiter pobudzający. Acetylocholina bierze udział w procesach kompensacyjnych. Obecność nikotynowych i muskarynowych receptorów ujawniono we wszystkich jądrach przedsionkowych, a szczególnie w jądrze przyśrodkowym3. Z obecnie znanych typów acetylocholinowych receptorów te znajdowane w moście i opuszce, a powiązane z objawami zawrotów głowy są prawie wyłącznie podtypem receptora muskarynowego M2. Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) jest neurotransmiterem o działaniu hamującym dla spoidłowych połączeń przyśrodkowego jądra przedsionkowego oraz dla połączeń pomiędzy móżdżkowymi komórkami Purkiniego a bocznym jądrem przedsionkowym. Pobudzenie obu typów receptorów GABAA i GABAB daje podobny hamujący efekt na drogi przedsionkowe. Swoiści agoniści GABAB, tak jak beclofen, zmniejszają czas trwania przedsionkowej odpowiedzi w modelu zwierzęcym4. Mechanizm działania innych neurotransmiterów, które znajdują zastosowanie w leczeniu zawrotów głowy, jest znacznie mniej poznany. Przykładowo histamina spotykana w całym obszarze ośrodkowej części narządu przedsionkowego nie wydaje się być neurotransmiterem w części obwodowej. Centralne działanie przeciwhistaminowe moduluje objawy choroby lokomocyjnej, natomiast stymulacja receptorów H1 i H2 pobudza neurony przyśrodkowego jądra przedsionkowego3. H3 jest autoreceptorem, który hamuje uwalnianie histaminy. Noradrenalina (norepinefryna) moduluje intensywność ośrodkowej reakcji na przedsionkową stymulację i ułatwia kompensację. Z kolei dopamina może przyśpieszać przedsionkową kompensację po jednostronnym zniszczeniu błędnika, a blokery dopaminy opóźniają zdrowienie5. Neurochemia wymiotów częściowo zazębia się z neurochemią zawrotów głowy. Ace- 80 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 tylocholina i histamina biorą udział w ośrodkowej kontroli wymiotów. Agoniści GABA receptora hamują ośrodkową część odruchów wymiotnych, natomiast dopamina, podobnie jak serotonina. pobudza ośrodki wymiotne. Wybrane preparaty, które blokują serotoninowy 5-HT3, podtyp receptora, redukują nudności i wymioty6. Znajomość lokalizacji neuroprzekaźników ułatwia dobór odpowiedniego leku w farmakoterapii objawowej zawrotów głowy i zaburzeń równowagi. Ogólne zasady terapii zawrotów głowy Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu zawrotów głowy w pierwszej kolejności niezwykle ważnym zadaniem terapeuty jest wykluczenie chorób zagrażających życiu. Z uwagi na dramatyzm objawów istotne jest następnie uspokojenie chorego poprzez zaznajomienie go z istotą doznawanych symptomów i mechanizmem działania zalecanego postępowania. Nigdy nie należy lekceważyć skarg pacjenta i w każdym przypadku należy przeprowadzić szczegółowe badania, nie zapominając o badaniu laryngologicznym, neurologicznym, okulistycznym, internistycznym, o testach przedsionkowych-kinetycznych i kalorycznych, badaniach posturograficznych, testach audiologicznych, badaniach pniowych potencjałów wywołanych, miogennych przedsionkowych potencjałach wywołanych, dokładnych badaniach obrazowych (CT, MRI, PET, PET-CT) oraz laboratoryjnych. Przy planowaniu leczenia zawrotów głowy należy uwzględnić naturalny proces zdrowienia i kompensacji. Należy pamiętać, że każdy bodziec, fizjologiczny lub patologiczny podlega zjawisku kompensacyjnej adaptacji. Większość stosowanych środków farmakologicznych, które znoszą zawroty głowy nie wspomaga kompensacji, a wręcz przeciwnie ją hamuje. Leczenie objawowe z reguły jest pierwszym etapem leczenia, kiedy wyjaśnienie przyczyny należy odłożyć w czasie, z uwagi na dokuczliwość i nasilenie ostrych objawów. Leczenie przyczynowe może być farmakologiczne lub operacyjne. W pierwszym przypadku należy brać pod uwagę leki przeciwbakteryjne lub przeciwwirusowe, leki poprawiające ukrwienie układu receptorowo-ośrodkowo-efektorowego, leki przeciwalergiczne, leki przeciwobrzękowe, leki przeciwzapalne, leki zmniejszające krzepliwość krwi, leki obniżające ciśnienie krwi, leki neuromodulujące lub cytoprotekcyjne. Operacyjnie leczy się guzy nerwu ślimakowoprzedsionkowego, chorobę Meniere‘a, przewlekłe zapalenie ucha środkowego, wady wrodzone ucha, otosklerozę, guzy mózgu i móżdżku, tętniaki mózgu, anomalie naczyń mózgowych, zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa szyjnego i inne jego anomalie, konsekwencje urazów7. Obserwacje kliniczne Leczenie farmakologiczne objawowe zmierza do zniesienia halucynacji ruchu, osłabienia objawów wegetatywnych, takich jak nudności lub uporczywe wymioty, oraz zniesienia odczucia niepokoju lub lęku. Ten ostatni wynika z niepokoju o życie i z nieświadomości mechanizmu powstawania dolegliwości. W tym celu podawane są leki o działaniu supresyjnym na narząd przedsionkowy, leki przeciwwymiotne oraz uspakajające. Przy towarzyszących bólach głowy lub migrenie podaje się leki przeciwbólowe, a w zależności od typu migreny – leki zwężające lub rozszerzające naczynia krwionośne. W przypadkach obwodowego uszkodzenia narządu przedsionkowego na pierwszy plan wysuwają się leki działające na histaminergiczne receptory ucha wewnętrznego, które między innymi zwiększają przepływ krwi przez prążek naczyniowy. W uszkodzeniach części ośrodkowej narządu przedsionkowego wykorzystuje się oddziaływanie leków na GABA-minergiczny mechanizm kontroli i hamowania jąder przedsionkowych przez móżdżek. W osłabieniu czynności układu cholinergicznego na poziomie przyśrodkowej części istoty siatkowatej pnia mózgu podaje się prekursory acetylocholinergiczne. W uszkodzeniach układu jądra czerwiennego, istoty czarnej i prążkowia w obrębie śródmózgowia wskazane są prekursory dopaminy. Obecnie w leczeniu zawrotów głowy podnosi się znaczenie leków, które pozwalają na kontrolowanie śródbłonkowej transmisji jonów w warunkach niedotlenienia małych naczyń tętniczych (antagoniści wapnia). W zależności od postaci zawrotów głowy – ostre lub przewlekłe – rozpoczyna się terapię objawową lub przyczynową. Ostra faza zawrotów głowy warunkuje szybkie podjęcie leczenia, kiedy przyczyna zawrotów jest domyślna, a pacjent spodziewa się od lekarza złagodzenia lub zniesienia szybko dolegliwości. Przewlekłe zawroty głowy, często okresowe lub samoustępujące, pozwalają lekarzowi na sprawdzenie wyników wielu badań dodatkowych z tomografią komputerową głowy lub szyjnego odcinka kręgosłupa włącznie. Ujawnienie przyczyny niekoniecznie warunkuje wprowadzenie farmakoterapii, niekiedy wskazane jest leczenie operacyjne lub fizjoterapia. Nawet poddające się leczeniu zachowawczemu zawroty głowy wymagają konsekwentnego poszukiwania czynników przyczynowych8. Włączenie farmakoterapii często musi być wspomagane rehabilitacją, która nie tylko pozwoli na uruchomienie mechanizmów adaptacyjno-kompensacyjnych, ale i uaktywni pacjenta. W przewlekłej terapii vertigo najlepszym rozwiązaniem jest zastosowanie takiego środka, który poza skutecznością powinien być bezpieczny, najlepiej niedający objawów ubocznych. Leki standardowe w terapii zawrotów głowy Leczenie objawowe Podstawowymi lekami w terapii objawowej są preparaty, które hamują funkcję narządu przedsionkowego (przedsionkowe supresanty), działają przeciwwymiotnie i przeciwlękowo. Przedsionkowe supresanty to duże grupy leków: neuroleptyków, antycholinergicznych, przeciwhistaminowych i benzodwuazepin. Dyskusyjne jest natomiast zastosowanie blokerów kanałów wapniowych w celu hamowania funkcji błędnika. Osłabianie czynności narządu przedsionkowego skutkuje wydłużeniem procesów adaptacji i kompensacji. Supresanty przedsionkowe znajdują zatem głównie zastosowanie w ostrych napadach zawrotów głowy i powinny być podawane przez krótki okres czasu z uwagi na liczne objawy uboczne. Leki z grupy neuroleptyków (fentanyl, chlorpromazyna, promazyna, tietylperazyna–Torecan) są najskuteczniejsze w zwalczaniu zawrotów głowy, szczególnie ostrych ataków z towarzyszącymi silnymi zaburzeniami wegetatywnymi. Jednak z powodu na swoje liczne i niebezpieczne objawy uboczne znajdują coraz bardziej ograniczone wskazania. Blokują receptory dopaminergiczne D1, D2, D3 i D4 obecne w prążkowiu i układzie limbicznym, receptory α-adrenergiczne i histaminowe H1. Neuroleptyki hamują chemoreceptory opuszki (działanie przeciwwymiotne) oraz czynność jąder przedsionkowych. Największe zastosowanie znalazła tietylperazyna (Torecan) w postaci czopków z powodu mniejszego wpływu sedacyjnego. Nie można zapominać przy aplikowaniu leków tej grupy o możliwości pojawienia się objawów zespołu pozapiramidowego, dystonii i obniżeniu progu drgawkowego. Ponadto typowe objawy uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego to zespół depresyjny, senność, zespół parkinsoidalny, ostre dyskinezje. Ze strony układu krążenia można spodziewać się zaburzeń rytmu serca lub spadku ciśnienia tętniczego krwi. Możliwe są zaparcia i suchość błon śluzowych. Nie bez znaczenia pozostają zaburzenia akomodacji, wzrost ciśnienia śródgałkowego czy też leukopenia lub nawet agranulocytoza. Po dłuższym stosowaniu neuroleptyków może mieć miejsce rumień wielopostaciowy, wyprysk lub uczulenie na światło. Neuroleptyki działają silnie depresyjne na OUN, co skutkuje spowolnieniem kompensacji przedsionkowej. Dlatego stanowią leki drugiego rzutu, stosowane krótko i ostrożnie, przede wszystkim w leczeniu ostrej fazy zawrotów głowy (do 72 godzin)7. Leki antycholinergiczne (Skopolamina – niestosowana w Polsce) zmniejszają pobudliwość neuronów jąder przedsionkowych oraz redukują szybkość oczopląsu. Mają głów- Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 81 Obserwacje kliniczne nie działanie profilaktyczne (nie działają w rozwiniętym okresie objawów chorobowych) i stąd w postaci plastrów (homatropine) aplikowane są w chorobie lokomocyjnej9. Objawy uboczne to przede wszystkim zaburzenia akomodacji, suchość błon śluzowych lub sedacja. Leki przeciwhistaminowe (dimenhydrynat – Aviomarin, prometazyna – Diphergan), klemastyna – Clemastin, Tavegyl) tylko I generacji, które blokują receptory H1 oraz przechodzą przez barierę krew – mózg, znalazły zastosowanie w leczeniu zawrotów głowy. Są to leki silnie działające depresyjnie na OUN i przeciwwymiotnie, ale nie można zapominać, że wywołują objawy dystonii. Albowiem leki te nie tylko hamują receptory histaminowe, ale również muskarynowe – cholinergiczne, adrenergiczne, serotoninergiczne oraz dopaminergiczne. Są lekami drugiego rzutu po neuroleptykach9. Benzodwuazepiny (diazepam – Diazepam, Relanium, Valium; midazolam – Dormicum, Fulsed, Midanium, Sopodorm; lorazepam – Lorafen; klonazepam – Clonazepamum, Rivotril) jako modulatory GABA ośrodkowo osłabiają reakcje przedsionkowe i dzięki temu powodują zniesienie lęku, zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych oraz ułatwiają zasypianie10, ale dają szybko przyzwyczajenie. U osób starszych mogą powodować paradoksalną reakcję lękową. W leczeniu zawrotów głowy podawane są wyłącznie w małych dawkach. Chociaż istnieją sugestie o hamowaniu kompensacji przez benzodwuazepiny, to jednak nie znalazły one doświadczalnego potwierdzenia. Nie poleca się benzodwuazepin o długim czasie działania w terapii zawrotów głowy11. Antagoniści kanałów wapniowych (cynaryzyna, flunaryzyna, nimodypina) są lekami powszechnie podawanymi w leczeniu zawrotów głowy z kilku powodów. Niektóre z blokerów kanałów wapniowych zachowują się jak przedsionkowe supresanty, ponieważ komórki narządu przedsionkowego zawierają kanały wapniowe, stąd blokowanie ich może wpływać na zmianę zawartości jonów w śródchłonce. Inne leki z tej grupy, np. Verapamil, mają silne działanie zapierające, które może być przydatne w leczeniu przedsionkowych zaburzeń z towarzyszącą biegunką. Ujawniono przeciwcholinergiczne i przeciwhistaminowe działanie antagonistów kanałów wapniowych, co znalazło zastosowanie w leczeniu choroby Meniere’a, a także w terapii łagodnych położeniowych zawrotów głowy. Nie powinny być one jednak stosowane długoterminowo z uwagi na niebezpieczne spadki ciśnienia krwi9. Leki przeciwwymiotne w postaci doustnej są polecane u chorych z łagodnymi nudnościami. Czopki i leki podjęzykowo aplikowane mają powszechne zastosowanie u pacjentów ambulatoryjnych, którzy nie mogą przyjmować leków 82 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 doustnie z powodu żołądkowej atonii lub wymiotów. Podaż pozajelitową stosuje się u pacjentów z ostrymi objawami zawrotów głowy i wymiotami w warunkach hospitalizacji. Leki, które przyśpieszają opróżnianie żołądka, takie jak metoklopramid – antagonista dopaminy mogą, być również pomocne w opanowywaniu wymiotów. 5-HT3 antagoniści, przykładowo ondansetron, mają silne działanie przeciwwymiotne. Duży koszt tych leków, jak również ich mała skuteczność, która wynika z patomechanizmu wymiotów w zaburzeniach przedsionkowych, ogranicza ich powszechne stosowanie12. Leczenie przyczynowe Farmakoterapia przyczynowa dotyczy leczenia zawrotów głowy w następstwie stanów zapalnych, zmian niedokrwiennych, migreny, depresji, zaburzeń metabolicznych, immunologicznych oraz specyficznych chorób ucha wewnętrznego, wymagających obniżenia ciśnienia wewnątrzbłędnikowego. Znajdują tu zastosowanie leki naczyniowe, leki antyagregacyjne, leki przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, leki moczopędne, glikokortykoidy, leki neuromodulujące lub cytoprotekcyjne. Leki rozszerzające naczynia krwionośne mają na celu poszerzyć łoże naczyniowe i usprawnić przepływ krwi przez naczynia krwionośne z poprawą utlenowania zaopatrywanej okolicy. Należy jednak pamiętać o autoregulacji naczyń mózgowych i priorytetowym znaczeniu dwutlenku węgla w mechanizmie rozszerzania naczyń. Niestety zbyt często za przyczynę zawrotów głowy uznawane są zaburzenia ukrwienia narządów zmysłu. Nie zawsze znajduje uzasadnienie stosowanie leków tej grupy przez długi okres czasu, szczególnie u ludzi starszych, ponieważ nie udowodniono, że każde zaburzenie ukrwienia musi manifestować się zawrotami głowy. Wyróżnia się leki następujących grup: a. wspomniani wcześniej antagoniści wapnia rozszerzają naczynia krwionośne w stanie skurczu, ale mogą też prowadzić do spadków ciśnienia tętniczego krwi, a nawet wewnątrzmózgowego zespołu podkradania. Blokery kanałów wapniowych umożliwiają przeżycie komórki w warunkach niedotlenienia13. W trakcie zażywania tego typu leków należy zaniechać prowadzenia pojazdów mechanicznych (cynaryzyna) oraz pamiętać o możliwości pojawienia się objawów ubocznych w postaci zespołu parkinsonoidalnego lub dyskinezji (flunaryzyna). b. pochodna metyloksantyn – pentoksyfilina (Trental, Agapurin, Polfilin, Pentoheksal, Dartelin) zmniejsza lepkość krwi i zdolność tworzenia zakrzepów, przez co poprawia przepływ krwi w małych naczyniach krwionośnych. W ostrych zawrotach głowy podawana jest w iniekcjach Obserwacje kliniczne dożylnych, zaś w przewlekłych – doustnie7. c. pochodne histaminy – betahistyna, zwiększa przepływ krwi w prążku naczyniowym ucha wewnętrznego. Betahistyna (Betaserc) blokuje autoreceptor H3 , który zlokalizowany w części presynaptycznej hamuje wydzielanie histaminy. Batahistyna zwiększa ilość neurotransmitera – histaminy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Badania eksperymentalne na zwierzętach ujawniły, że poprzez pośrednie zwiększenie uwalniania serotoniy, betahistyna hamuje aktywność jąder przedsionkowych bocznych. Zaletą tego leku jest brak osłabiania przedsionkowej kompensacji, oddziaływania sedatywnego oraz hamowania psychoruchowego. Lek z uwagi na powinowactwo do receptorów H1 i H2 należy ostrożnie stosować u chorych z astmą, alergią i chorobą wrzodową. Lek występuje wyłącznie w postaci doustnej, stąd możliwy jest do zastosowania w przewlekłych zawrotach głowy14,15. d. leki poprawiające miejscowy przepływ – α – adrenolityki – nicergolina (Sermion, Adavin) syntetyczna pochodna alkaloidów sporyszu powoduje rozszerzenie naczyń mózgowych, hamowanie agregacji płytek krwi, zwiększenie przepływu mózgowego oraz zwiększenie zużycia glukozy w OUN. Podawana jest w ostrych zawrotach głowy w iniekcjach pozajelitowo we wlewie kroplowym7. e. leki antyagregacyjne – przyczyniają się efektywniej do poprawy krążenia mózgowego niż leki rozszerzające naczynia krwionośne. Najczęściej stosowane – kwas acetylosalicylowy (Aspiryn) i tiklopidyna (Aclotin, Apo-Clodin, Ifapidin, Ticlid, Ticlo) zmniejszają agregację płytek krwi i ich przyleganie do ściany naczynia. Ticlid jakkolwiek drogi jest stosowany w przypadkach nadwrażliwości na aspirynę. Inny lek antyagregacyjny – dipiridamol (Curantyl, Persantin) nie tylko hamuje agregację płytek, ale również rozszerza naczynia krwionośne i zmniejsza opór naczyniowy2,9 f. Leki o działaniu cytoprotekcyjnym (piracetam – Nootropil, Memotropil, Lucetam, Geratam; meclofenoksat – Centrophenoxin; pirytynol – Enerbol; trimetazydyna – Preductal, Vastarel, Metazydyna) chronią komórki nerwowe przed skutkami uszkodzenia w następstwie niedotlenowania. Leki te zwiększają tolerancję na niedotlenienie, zwiększają glikolizę beztlenową, zmniejszają zużycie substancji wysokoenergetycznych, zmniejszają dysfunkcję pompy jonowej i ATP-azy oraz zmniejszają poziom wolnego Ca++ w komórce9. Nie można zapominać, że wiele leków ma działanie ototoksyczne (antybiotyki, furosemid, kwas acetylosalicylowy i inne) i wystarczy je odstawić, aby ustąpiły zawroty głowy16. Leki z obszaru medycyny komplementarnej Wśród leków z obszaru medycyny komplementarnej należy wymienić lek bioregulacyjny Vertigoheel, który z uwagi na dogodną postać (krople, tabletki do ssania) może być stosowany zarówno w ostrej, jak i przewlekłej postaci zawrotów głowy. Liczne prace eksperymentalne i kliniczne potwierdzają jego skuteczność w leczeniu zawrotów głowy o różnej etiologii17,18,19. Vertigoheel zawiera anamirta cocculus D4 (rybitrutka indyjska), conium maculatum D3 (szczwół plamisty; cykuta) oraz petroleum rectificatum D8 (nafta oczyszczona). Symbole D4, D3 i D8 oznaczają stężenie różnych składników tego preparatu. Udowodniono farmakodynamiczny wpływ Verigoheelu na akustycznie wywołane potencjały pnia mózgu19 oraz miogenne przedsionkowe potencjały wywołane20,21. W preparacie obecny cocculus zawiera pikrotoksynę – antagonistę GABA (kwas gamma aminomasłowy – neurotransmiter mózgowy). Pikrotoksyna hamuje przepływ jonu chlorowego przez kanał otwierany pod wpływem GABA, a więc aktywuje receptor i wzmaga aktywność neuronów mózgowych19. Inni uznają GABA za możliwy neurotransmiter w komórkach rzęsatych błędnika22. Immunohistochemiczne i fizjologiczne eksperymenty potwierdzają uwalnianie GABA pomiędzy typem II komórek rzęsatych a ich włóknami aferentnymi23. W jonoforetycznych doświadczeniach na zwierzętach udowodniono, że GABA działa silnie jako wzmacniacz regularnej spontanicznej aktywności II typu włókien aferentnych. Pobudzające działanie GABA odbywa się za pośrednictwem wrażliwych na pikrotoksynę receptorów GABAA postsynaptycznej błony włókna aferentnego23. Pikrotoksyna uzyskana z Anamirta cocculus działa supresyjnie jako antagonista GABAA receptora odpowiedzialnego za oczopląs samoistny i zawroty głowy w następstwie obwodowego uszkodzenia błędnika. Popiera to roboczą hipotezę23, że obwodowe uszkodzenie narządu przedsionkowego mogłoby być wyzwolone przez jednostronne związane z GABAA receptorem toksyczne uszkodzenie włókien aferentnych typu II. Udowodniono bowiem, że GABA przyspiesza komórkową śmierć neuronów kory mózgu24. Badania ostatnich lat koncentrują się na wyjaśnieniu mechanizmu działania leku Vertigoheel i jego wpływu na mięśniówkę gładką naczyń25. Za główne zadanie uznano ustalenie, czy Vertigoheel stymuluje szlak cyklazy adenylowej i/lub cyklazy guanylowej, czyli ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne. Badania przeprowadzano na hodowlach komórkowych CHO z ludzkim β2-adrenergicznym receptorem oraz tętnicach szyjnych szczurów. Oceniano wpływ Vertigoheelu na syntezę oraz na degradację cyklicznych nukleotydów, ze szczególnym skoncentrowaniem się Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 83 Obserwacje kliniczne na cAMP poprzez cyklazę adenylową i na degradacji cGMP poprzez fosfodiesterazę 5 (PDE 5). Dokonywano również zapisów miograficzych mięśni badanych naczyń, ażeby zobrazować wazoreaktywne efekty działania leku Vertigoheel. Wyniki przeprowadzonych badań wskazywały na wielotorowe synergistyczne działanie stymulacyjne na szlaki cyklazy adenylowej i guanylowej oraz że składowa Vertigoheelu – anamirta cocculus (zawarty w niej alkaloid – berberyna), wiążąc się z receptorem β2-adrenergicznym, aktywowała cyklazę adenylową (AC). Ta ostatnia z kolei powodowała enzymatyczny rozkład ATP (adenozynotrójfosforanu) do cyklicznego AMP (cAMP). Wzrost stężenia cyklicznego AMP (adenozynomonofosforanu) aktywował reakcje kaskadowe, prowadzące do rozkurczu mięśniówki gładkiej naczyń i rozszerzenia światła naczynia. Druga, istotna składowa conium maculatum z alkaloidami piperydyny miała wpływ na aktywność 5-fosfodiesterazy25. Te udowodnione działanie rozszerzające naczynia krwionośne pozwala zaliczyć Vertigoheel do leków skutecznie poprawiających ukrwienie i utlenowanie narządów i ośrodków, związanych z narządem przedsionkowym. Petroleum rectificatum łagodzi nudności i wymioty. Wiele wnoszące są badania kliniczne, oceniające skuteczność Vertigoheelu w leczeniu zawrotów głowy na podstawie badania ankietowego, którego dokonali lekarze rodzinni, neurolodzy oraz otolaryngolodzy26. Badaniem objętych zostało 1031 pacjentów z zawrotami głowy, w tym 754 kobiety i 272 mężczyzn. Po dokładnym przeprowadzeniu wywiadu chorobowego oceniano wyniki badań dodatkowych, a w kolejnych wizytach odnotowywano szczegółowe dane, dotyczące objawów subiektywnych. W badanej populacji przeważały przewlekłe i nawrotowe zawroty głowy. Vertigoheel dawkowano 3 razy dziennie 1-2 tabletki podjęzykowo w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Czas obserwacji wynosił od 4 do 6 tygodni w przeważającej liczbie badanych. Pierwsze efekty terapii zauważano po 1-2 tygodniach leczenia. Analizie poddano częstotliwość napadów w ciągu tygodnia, intensywność objawów oraz czas trwania poszczególnych napadów. Wykazano statystycznie istotne zmniejszenie częstotliwości napadów zawrotów głowy po leczeniu. W ocenie intensywności zawrotów głowy wykazano istotnie statystyczny wzrost liczby pacjentów z ustąpieniem objawów lub znacznym zmniejszeniem dolegliwości oraz znacząco mniejszą liczbę pacjentów z nasilonymi symptomami. Czas trwania zawrotów głowy po leczeniu preparatem Vertigoheel ulegał w znacznym odsetku procentowym skróceniu. Autorzy podkreślili, że ocena wyników skuteczności terapii zawrotów głowy nie zawsze może być jednoznaczna z uwagi na mechanizmy kompensacyjne oraz na występowanie tzw. „efektu 84 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 placebo”. Przedstawione przez autorów efekty leczenia preparatem Vertigoheel potwierdzają jego skuteczność w leczeniu przewlekłych postaci zawrotów głowy z uwagi na dużą populację (1031 pacjentów), jak również że wyniki poprawy oscylowały w granicach 80-91,2%, co znacznie przekracza efekt placebo (30-40%). Ponadto wykazano, że preparat antyhomotoksyczny – Vertigoheel był dobrze tolerowany przez chorych i jedynie w znikomym odsetku (0,87%) odnotowano objawy uboczne, a zatem spełniał kryteria skutecznego leku przeciw zawrotom głowy i nie wymagał podczas terapii ograniczeń bytowo-socjalnych26. Badania wieloośrodkowe porównywały skuteczność leczenia 1368 pacjentów z zawrotami głowy różnego pochodzenia preparatem Vertigoheel z terapią betahistyną, Gingo biloba, dimenhydrinate27. Leczenie Vertigoheelem prowadzono przez okres 6 do 8 tygodni ze stałymi dawkami leku. Oceniano liczbę epizodów zawrotów głowy, natężenie zawrotów głowy i czas ich trwania. Metaanaliza czteroośrodkowa wykazała zmniejszenie liczby ataków zawrotów głowy po leczeniu porównywalnie do zastosowanego leczenia innymi lekami. Uzyskano również osłabienie zawrotów głowy po kuracji Vertigoheelem. Wyniki autorów wskazują na dobrą skuteczność i tolerancję preparatu Vertigoheel u pacjentów z zawrotami głowy27. Inne doniesienie28 informuje o działaniu pikrotoksyny w leczeniu choroby Meniere’a w porównaniu z betahistyną. Prospektywnym badaniem objęto 41 chorych, z których 18 leczono betahistyną w dawce 3 x dziennie po 12 mg, zaś 23 pacjentów otrzymywało pikrotoksynę w czopkach w dawce 0,001 g trzy razy na tydzień. Częstotliwość oraz intensywność napadów zawrotów głowy oceniano przed i po leczeniu. Średni okres obserwacji wynosił 12 miesięcy. Zaobserwowano istotną statystycznie redukcję częstotliwości i intensywności napadów zawrotów głowy w obu grupach. Autorzy odnotowali jednak lepsze efekty terapeutyczne po zastosowaniu pikrotoksyny aniżeli betahistyny. Wywnioskowali na podstawie swoich badań, że pikrotoksyna jest bardzo dobrym lekiem alternatywnym w leczeniu długoterminowym pacjentów z chorobą Meniere’a, tym bardziej że nie zauważyli objawów ubocznych28. Na podstawie badań laboratoryjnych i klinicznych zasadne zostaje stwierdzenie, że Vertigoheel – lek bioregulacyjny jest dobrze tolerowanym, bezpiecznym, a przede wszystkim skutecznym lekiem w terapii zawrotów głowy i szumów usznych o charakterze przewlekłym. Może być podawany w trakcie objawów, ale i profilaktycznie w chorobie Meniere’a w celu zapobieżenia pojawieniu się napadów choroby. Jako lek bezpieczny powinien być stosowany u osób w wieku starszym, u których upadki w następstwie zawrotów głowy są szczegól- Obserwacje kliniczne nie groźne i u których wiele klasycznych antvertiginosa nie może być aplikowanych ze względu na skutki uboczne. Innym korzystnym lekiem z tego obszaru terapii jest Cerebrum compositum przygotowany według receptury dr. Reckewega i, jak podaje producent, stymulującym układ nerwowy, aktywnie regulującym czynność ośrodków rdzenia kręgowego oraz poprawiającym ukrwienie mózgu. Cerebrum comp. składa się z aktywnych składników roślinnych i zwierzęcych. Dzięki temu działaniu znajduje zastosowanie w leczeniu zawrotów głowy, szczególnie przewlekłych, w leczeniu szumów usznych, a także w poprawieniu pamięci i koncentracji29. Przeprowadzono badania terapii Cerebrum comp. u pacjentów z zawrotami głowy głównie o etiologii naczyniowej29. Lek podawany był w większości per os albo domięśniowo 2 x w tygodniu po 1 ampułce przez okres od 2 do 3 miesięcy. Ustąpienie zawrotów głowy po leczeniu Cerebrum comp. odnotowano u 38,1 % chorych, zaś u 42,8 % stwierdzono poprawę, dotyczącą zmniejszenia częstości napadów, skrócenia ich czasu oraz mniejszego nasilenia zawrotów głowy w czasie napadu. Nie zgłaszało poprawy 3 pacjentów (na 45 badanych), u 1 nastąpiło nasilenie napadów vertigo. Ponadto po leczeniu Cerebrum comp. zaobserwowano ustępowanie u większości badanych zaburzeń równowagi oraz objawów towarzyszących (szumu usznego, lęku i objawów wegetatywnych). W zapisach miogennych przedsionkowych potencjałów wywołanych (MPPW) po leczeniu Cerebrum comp. odnotowano u większości chorych skrócenie czasu utajenia i zwiększenie amplitud załamków p13 i n21, co świadczyć może o poprawie przewodnictwa na drodze odruchu otolitowordzeniowego (ryc. 1). Nie odnotowano takich zmian w grupie pacjentów leczonych placebo (ryc. 2). Zarówno poprawa w zakresie subiektywnej jak i obiektywnej oceny terapii Cerebrum comp. pozwala oceniać ten preparat jako skuteczny w leczeniu zawrotów głowy29. Inni autorzy30 przebadali wpływ Cerebrum comp. na stan psychoemocjonalny, aktywność bioelektryczną mózgu i mózgową hemodynamikę, wykazując, że ma harmonijny wpływ na bioelektryczną aktywność i hemodynamikę mózgową, jak również na stan psychiczny, zniesienie lęku, zwiększenie inicjatywy i aktywności pacjentów leczonych z powodu udaru mózgu. Ponadto wykazano pozytywnie kompleksowy wpływ na stan funkcjonalny ośrodkowego układu nerwowego podczas procesu rehabilitacji pacjentów z dodatnim wywiadem udarowym30. Reasumując, wielopunktowe i różnorodne działanie leków bioregulacyjnych: Vertigoheel i Cerebrum comp. z zakresu działania cytoprotekcyjnego i poprawiającego ukrwienie ośrodków nerwowych i narządów zmysłu stawia te leki jako użyteczne w terapii zawrotów głowy, przede wszystkim o typie przewlekłym lub napadowym. Jak wykazano, długotrwałe ich stosowanie, szczególnie u osób starszych jest, w pełni bezpieczne i nie wymaga ograniczeń w prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy przy maszynach w ruchu. Piśmiennictwo 1. Baloh RW, Honrubia V: Clinical neurophysiology of the vestibular system. Contemp Neurol Ser 1979, 18: 1-21. 2. Singh KR, Singh M. Current Perspectives in the Pharmacotherapy of Vertigo. Otorhinolaryngol Clin Int J 2012, 4 (2): 81-85. 3. De Waele C, Muhlethaler M. Vidal PP. Neurochemistry of the central yestibular pathways. Bram Res Brain Res Rey 1995; 20(1): 24-46. 4. Cohen B. Helwig D. Raphan T. Baclofen aud yelocity storage: a model of the effects of the drug on the yestibulo-ocular reflex in the rhesus monkey. J Physiol 1987; 393: 703-25. 5. Petrosini L, DelI Anna ME. Vestibular compensation is affected by treatment with dopamine active agents. Arch Ital Biol 1993; 131 (2-3): 159-71. 6. Endo T. Minami M. Hirafuji M. et al. Neurochemistry aud neuropharmacology of emesis: the role of serotonin. Toxicology 2000; 153 (1-3): 189-201 7. Tarchalska-Kryńska B: Leki stosowane w terapii zawrotów głowy. w: Zawroty głowy pod redakcją A. Prusińskiego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002 8. Sienkiewicz-Jarosz H. Farmakoterapia zawrotów głowy. Terapia 2004, 1, 146: 10-14. 9. Hain TC, Uddin M: Pharmacological treatment of vertigo. CNS Drugs 2003;17(2): 85-100. 10. Rascol O, Hain TC, Brefal C et al. Antivertigo medications and drug-induced vertigo. A pharmacological review. Drugs 1995, 50 (5): 777-91. 11. Ganaca MM et al. Clonazepam in the pharmacological treatment of vertigo and tinnitus. International Tinnitus Journal 2002, 8, 1, 50-53. 12. Ramsook C, Sahagun-Carreon I, Kozinetz CA, Moro-Sutherland D. A randomized clinical trial comparing oral ondansetron with placebo in children with vomiting from acute gastroenteritis. Ann Emerg Med 2002; 39: 397-403. 13. Scholtz A, Schwarz M, Bauchmann W, Klenfeldt D, Scholtz H-J: Treatment of vertigo dueto acute unilateral vestibular loss with fixed combination of cnnarizine and dimenhydrinate: a double-blind, randomized, parallel – group clinical study. Clinicl Therapeutics 2004, 26, 6: 866-877 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 85 Obserwacje kliniczne 14. Jurkiewicz D, Kantor I., Usowski J. Ocena zastosowania dichlorowodorku betahistyny w leczeniu zaburzeń równowagi na podstawie analizy ankiet wypełnionych przez lekarzy i chorych. Pol Mer Lek 2006, 21, (suppl 1): 3-12 15. Morawiec-Sztandera A. Leczenie zawrotów głowy i szumów usznych lekiem Batahistidine dihydrochloride w dawkach standardowych aplikowanych dwa razy dziennie. Vertigoprofil 2008, 2, 3(7): 39-46. 16. Derebery MJ. Allergic management of Meniere’s disease: an outcome study. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 122: 174-82. 17. Morawiec-Bajda A, Łukomski M, Latkowski B: Resultados clinicos del tratamiento biologico del vertigo. Medicina Biologica 1999, 2, 44. 18. Zenner S, Borho B, Metelmann H. Schwindel und seine Beeinflußbarkeit durch einbhomöpathisches Kombinationspräparat. Frfahrungsheikunde 1991, 6: 423-429. 19. Claussen CF: Treatment of the syndrome of the slowed down brainstem with Vertigoheel. Biol. Theraphy 1987, 5:1. –2. 20. Morawiec-Bajda A: Die Bedeutung vestibulär evozierter myogener Potentiale als Methode zur Beurteilung pharmakologischer Effekte. Biologische Medizin. 1999, 28, 2. 21. Morawiec-Bajda A. Wasilewski B: Miogenne przedsionkowe potencjały wywołane zastosowane jako obiektywna ocena skuteczności leków o działaniu ośrodkowym. Otolaryng. Pol. 2000, 54 (3): 327-336 22. Felix D, Ehrenberger D: The action of putative neurotransmitter substances in the cat labyrinth. Acta Otolaryngol 1982, 93:101. 23. Ehrenberger K, Felix D.: Receptorpharmacological models for the therapy of labyrinthine vertigo. Acta Otolaryngol (Stockh) 1996, 116: 189-191. 24. Erdö SL, Michler A, Wolff JR: GABA accelerates excitotoxic cell death in cortical culture: protection by blocers of GABA-gated chloride channels. Brain Res 1991, 542:254-8. 25. Heine H. et al. The low-dose combination preparation Vertigoheel activates cyclic nucleotide pathways and stimulates vasorelaxation; Clin Hemo and Microcir 2010, 46: 23-35 26. Morawiec-Bajda A, Latkowski B, Wasilewski B: Terapia zawrotów głowy lekiem Vertigoheel w grupie 1031 ankietowanych chorych. Med. Biol 2000, 1: 1-15. 27. Schneider B, Klein P, Weiser M: Tretment of vertigo with a homeopathic complex remedy compared with usual treatments. Drug Res 2005, 55 (1): 23-29 28. Weikert S, Rotter A, Scherer H, Hölzl: Picrotoxin in the 86 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 treatment of Meniere’s disease. Laryngo-Rhino-Otol 2008, 87 (12): 862-866. 29. Morawiec-Bajda A: Porównanie efektywności i bezpieczeństwa leków-homeopatycznego (Cerebrum compositum) i allopatycznego (Betaserc) jako aktywnej kontroli w leczeniu pacjentów z zawrotami głowy o etiologii naczyniowej z zastosowaniem miogennych przedsionkowych potencjałów wywołanych (MPPW). XXIX International NES Congress w Bad Kissingen, Germany 15-17.03.2002. 30. Kuznetsova SM, Lukach OI: Effect of cerebrum compositum preparation on functional state of the central nervous system in elderly patients with ischemic stroke. Lik Sprava. 2004 Jul-Sep; (5-6): 88-9. SK IKI Z W BE NÓ W, BE IKÓ ÓW A T R PA RWN AN BA SERW N KO N NATU E L RA N , ŁAD Łagodzi podrażnienia, regeneruje i normalizuje wrażliwą skórę Calendeel jest stosowany w podrażnieniach skóry wywołanych przez czynniki zewnętrzne, np.: oparzenia słoneczne otarcia alergiczne podrażnienia skóry łagodne odmrożenia ŚĆ ukąszenia owadów NO W O Składniki żelu Calendeel: redukują obrzęk, zaczerwienienie, swędzenie, pieczenie chronią skórę przed nadkażeniami (wirusowymi, bakteryjnymi, grzybiczymi) stymulują proces regeneracji skóry wspierają odbudowę naturalnej bariery ochronnej Przez cały rok www.akademia-heel.pl Doniesienia naukowe Świąd siedmioletni to po prostu świerzb Opracowano przez lek. med. Anita Bania na podstawie: A. Woźniacka, Świąd skóry – częsta dolegliwość, Medycyna po Dyplomie, styczeń 2013; 69-72. Najczęściej funkcjonującą diagnozą jest po prostu świerzb. Wywołuje go drobniutki pasożyt ludzki Sarcoptes scabiei. Do transmisji zakażenia dochodzi najczęściej poprzez kontakt seksualny, rzadziej na skutek używania wspólnej bielizny czy pościeli. W przypadku pierwszorazowego zakażenia, zazwyczaj po 3-6 tygodniach, pacjent zgłasza silny świąd nasilający się w godzinach nocnych. Znaczenie diagnostyczne mają wykwity skórne dwojakiego rodzaju. Zmiany pierwotne to drobne grudki i tzw. nory świerzbowcowe, czyli korytarze drążone przez samice pasożyta w warstwie rogowej naskórka. Mają one zazwyczaj od kilku do kilkunastu milimetrów długości. Uwidacznia się je najlepiej po posmarowaniu skóry jodyną czy pigmentem Castellaniego. Wykwity wtórne powstają na skutek mechanicznego uszkodzenia naskórka podczas drapania bądź reakcji alergicznej na antygeny pasożyta. Należą do nich przeczosy, zmiany o charakterze wypryskowym oraz zakażenia wtórne. Umiejscowienie wykwitów jest charakterystyczne. Są to boczne powierzchnie palców rąk, zgięcia i fałdy skórne, okolice brodawek sutkowych u kobiet oraz okolice płciowe u mężczyzn. Świerzb nie pasożytuje w skórze twarzy oraz okolicy międzyłopatkowej pleców. Jeśli mamy do czynienia z ponownym zakażeniem, to objawy pojawiają się znacznie wcześniej, już po około 24 godzinach. Wówczas rolę odgrywa reakcja alergiczna typu komórkowego. Świerzb może przydarzyć się osobom bardzo dbającym o higienę. Wówczas objawy są dyskretne i najczęściej bywają mylone ze zmianami w przebiegu chorób alergicznych. Na prawidłowe rozpoznanie może naprowadzić nas nocny świąd występujący u kilku członków danej rodziny. Spożycie owoców a ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Wyniki trzech prospektywnych badań kohortowych Opracowano przez lek. med. Anita Bania na podstawie: Isao Muraki i wsp. Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies, BMJ 2013; 347: 5001. Owoce bogate w błonnik, antyoksydanty i różne inne korzystne związki fitochemiczne mają dodatkowo doskonałe walory smakowe. Ich spożywanie jest zalecane jako metoda prewencji wielu chorób, w tym cukrzycy typu 2. Ale czy wszystkie owoce są jednakowo korzystne w prewencji cukrzycy typu 2? Na łamach British Medical Journal ukazała się analiza trzech dużych prospektywnych badań kohortowych oceniających wpływ spożycia owoców na rozwój cukrzycy typu 2. Przeanalizowano wyniki ankiet z Nurses’ Health Study (1984-2008), Nurses’ Health Study II (1991-2009) i Health Professionals Follow-up Study (1986-2008). W czasie 3464641 osobo-lat obserwacji u 12198 uczestników rozpoznano cukrzycę typu 2. Po skorygowaniu tych danych względem czynników wpływających na rozwój cukrzycy (np. o styl życia, nawyki żywieniowe) wskaźnik hazardu (HR) pojawienia się cukrzycy typu 2 dla każdych spożywanych trzech porcji owoców 88 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 w tygodniu wyniósł 0.98 (95% przedział ufności [CI] 0.96-0.99). Ocena poszczególnych rodzajów owoców wykazała, że konsumpcja niektórych w istotny sposób zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Były to: czarne jagody – HR 0.74 (CI 0.66-0.83), winogrona – HR 0.88 (CI 0.83-0.93) oraz jabłka i gruszki – HR 0.93 (CI 0.90-0.96). Dla bananów, śliwek, brzoskwiń, moreli czy grejpfrutów zależność ta nie była tak widoczna. Natomiast regularne spożywanie soków owocowych wiązało się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 – HR 1.08 (CI 1.0-1.11), podobnie jak spożywanie melonów kantalupa – HR 1.10 (1.02-1.18). Należy zatem zachęcać do zwiększenia spożycia owoców, szczególnie zaś jagód, winogron oraz jabłek, gdyż ich spożycie zapobiega rozwojowi cukrzycy typu 2. Doniesienia naukowe Świąd sprzyja odrzuceniu społecznemu Opracowano przez lek. med. Anita Bania na podstawie wywiadu udzielonego przez prof. Jacka Szepietowskiego – „Świąd sprzyja odrzuceniu społecznemu”; PTD; Z życia PTD i środowiska; 21.01.2014. Prof. Jacek Szepietowski, kierownik Katedry i Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, prezes Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego mówił w rozmowie z portalem e.Dermatologia o specyfice leczenia świądu oraz o problemach stygmatyzacji w dermatologii. Okazuje się, że świąd to bardzo uciążliwy objaw dla pacjentów i jednocześnie najczęstszy objaw w dermatologii. Z ostatnich norweskich badań wynika, że nawet do 9% osób jednoczasowo odczuwa mniej lub bardziej nasilony świąd. Z niemieckich badań wynika zaś, iż odsetek ten jest kilkunastoprocentowy. Świąd jest zatem poważnym problemem, który jednocześnie bardzo silnie powiązany jest z aspektem psychicznym. Szczególnie dotyczy to świądu przewlekłego, który bardzo negatywnie wpływa na psychikę pacjenta. Niestety świąd powoduje także stygmatyzację pacjentów, zwłaszcza w aspekcie poczucia odrzucenia społecznego. Szczególnie dotyczy to dzieci, których rówieśnicy odbierają takie dziecko jako inne i często odsuwają się od niego, co sprawia mu przykrość i wzmacnia poczucie odrzucenia. Trzeba też pamiętać, że świąd nie dotyczy tylko chorego, lecz także jego najbliższych. Gdy dziecko odczuwa świąd w nocy – nie śpi, a wówczas nie śpią także jego rodzice. Osoby starsze wyjąt- 90 Medycyna Biologiczna, wrzesień-grudzień 2014, zeszyt 3 kowo źle znoszą objawy świądu, ponieważ są one u nich bardziej nasilone. Świąd u pacjentów starszych ma wyjątkowy przebieg. Jest bardziej nasilony. Według szacunków wśród osób powyżej 65. roku życia w ciągu tygodnia około 30-50% tej populacji odczuwa świąd o różnym stopniu nasilenia. Pojawienie się choroby u osób starszych jest wieloczynnikowym zjawiskiem. Jednym z kluczowych elementów jest to, że w miarę upływu lat skóra staje się coraz bardziej sucha. To wiodący objaw kliniczny. Jeszcze nie tak dawno nie do końca rozumieliśmy, dlaczego sucha skóra swędzi. Teraz wiedza ta została zgłębiona i wiemy, że do nasilenia świądu prowadzi zwiększenie przeznaskórkowej utraty wody. Powoduje to, iż bariera skórna nie funkcjonuje prawidłowo, jest bardziej czuła na czynniki drażniące. Skóra sucha ma też inne pH. Normalna, zdrowa skóra ma pH kwaśne, a skóra sucha bardziej zasadowe. Badania pokazują, że zmiana pH może sama w sobie stymulować receptory świądowe. Jednocześnie unerwienie skóry suchej może być inne niż normalnej, co związane jest ze wzmożoną ekspresją NGF (ang. nerve growth factor). Wówczas dochodzi do elongacji, tj. wydłużenia włókien nerwowych, co sprzyja łatwiejszemu wyzwalaniu świądu. OPTYMALNA TERAPIA DLA PACJENTÓW: Z infekcją wirusową o różnym stopniu nasilenia objawów – od stadium początkowego po stadium zaawansowane przebiegającą z nieżytem nosa u pacjentów leczonych sympatykomimetykami u pacjentów “wyczekujących”, czy konieczne będzie podanie antybiotyku Z przewlekającymi się lub nawracającymi infekcjami górnych dróg oddechowych Wymagających immunokorekcji w celu zabezpieczenia przed nawrotami infekcji oraz przed nadkażeniami bakteryjnymi Euphorbium S, Aerozol do nosa, roztwór. Homeopatyczny produkt leczniczy ze wskazaniami leczniczymi. Skład: Substancje czynne: 100 g roztworu zawiera: Euphorbium D4 1 g, Pulsatilla pratensis D4 1 g, Luffa operculata D4 1 g, Hydrargyrum biiodatum D12 1 g, Argentum nitricum D10 1 g. Wskazania: Wspomagająco w leczeniu nieżytu nosa. Lek może zmniejszyć nasilenie objawów towarzyszących nieżytowi nosa różnego pochodzenia (np. infekcja, alergia), takich jak: uczucie niedrożnego nosa, intensywny katar i kichanie. Dawkowanie i sposób podawania: Dorośli i dzieci powyżej 12 lat: 1-2 dawki do każdego otworu nosowego 3 do 5 razy dziennie. Dzieci od 6. do 12. roku życia: 1-2 dawki do każdego otworu nosowego 3 do 4 razy dziennie. Dzieci od 2 do 6 roku życia: Po konsultacji z lekarzem. Przeciwwskazania: Nie stosować w przypadku nadwrażliwości na którykolwiek ze składników leku. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Nie stosować w zaburzeniach czynności tarczycy bez konsultacji z lekarzem. W bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów cierpiących na astmę może wystąpić skurcz oskrzeli. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Nie stosować poniżej 2. roku życia. Działania niepożądane: Po zastosowaniu leku może pojawić się nadmierne ślinienie. W takim przypadku należy zaprzestać stosowania leku. Podmiot odpowiedzialny: Biologische Heilmittel Heel GmbH, Niemcy. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: IL-2496/LN-H. Rodzaje opakowań: Butelka z pompką rozpylającą i aplikatorem do nosa zawierająca 20 ml. Engystol, tabletki. Homeopatyczny produkt leczniczy ze wskazaniami leczniczymi. Skład: Substancje czynne: 1 tabletka zawiera: Vincetoxicum hirundinaria D6 75 mg, Vincetoxicum hirundinaria D10 75 mg, Vincetoxicum hirundinaria D30 75 mg, Sulfur D4 37,5 mg, Sulfur D10 37,5 mg. Zawiera laktozę. Wskazania: wspomagająco w infekcjach górnych dróg oddechowych, takich jak przeziębienie. Dawkowanie i sposób stosowania: Zalecane dawkowanie: Dorośli i młodzież powyżej 12. roku życia: 1 tabletka 3 razy dziennie. Dzieci od 6. do 12. roku życia: 1 tabletka 2 razy dziennie. Dzieci od 4. do 5. roku życia: 0,5-1 tabletka 1-2 razy dziennie po konsultacji z lekarzem. Dawki maksymalne: Dorośli i młodzież powyżej 12. roku życia: 1 tabletka do 12 razy dziennie. Dzieci od 6. do 12. roku życia: 1 tabletka do 8 razy dziennie. Dzieci od 4. do 5. roku życia: 0,5-1 tabletka do 4 razy dziennie, po konsultacji z lekarzem. Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 7 dni lub nie ustępują, pacjent powinien zasięgnąć porady lekarskiej. Dzieciom poniżej 6. roku życia zaleca się podawać lek w formie rozkruszonej i z niewielką ilością wody. Dzieci od 4. do 5. roku życia mogą przyjmować połowę tabletki. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Lek zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie zaleca się stosowania u dzieci do ukończenia 3. roku życia, ze względu na postać leku oraz brak wystarczających danych doświadczalnych. Działania niepożądane: Niekiedy po zastosowaniu leku Engystol może wystąpić wysypka. W takich przypadkach należy zaprzestać podawania leku. Podmiot odpowiedzialny: Biologische Heilmittel Heel GmbH, Niemcy. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: IL-2498/LN-H. Rodzaje opakowań: Pojemnik polipropylenowy z wieczkiem zawierający 50 tabletek.