Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy*

Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy*

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy*
Maciej Małecki, Jan Skupień
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Streszczenie: Cukrzyca jest grupą chorób charakteryzujących się przewlekle zwiększonym stężeniem glukozy.
Ostatnie lata zaowocowały lepszym poznaniem tej choroby i lepszym zrozumieniem jej złożonej patogenezy.
W 1999 roku przyjęto powszechnie akceptowany, zaproponowany przez komitet ekspertów Światowej
Organizacji Zdrowia podział uwzględniający etio­logię poszczególnych typów cukrzycy. Klasyfikacja etio­logiczna
była w ostatniej deka­dzie stopniowo poszerzana o nowe jedno­stki w miarę rozwoju wiedzy, zwłaszcza wraz
z kolejnymi ustaleniami dotyczącymi podłoża genetycznego cukrzycy. Odkrywane w ciągu ostatnich kilkunastu
lat kolejne monogenowe postacie cukrzycy, takie jak MODY (maturity onset diabetes of the young), cukrzyca
mitochondrialna, cukrzyca nowo­rodkowa i cukrzyce lipoatroficzne, charakteryzują się unikatowymi cechami
klinicznymi oraz możliwością zastosowania swoistego leczenia, zapewniającego optymalną korektę genetycznie
uwarunkowanego defektu meta­bolicznego. Diagnostyka różnicowa typów choroby odgrywa coraz większą rolę
w diabeto­logii, pozwala bowiem na dobór optymalnej metody leczenia oraz ocenę rokowania dotyczącego
przebiegu cukrzycy i wystąpienia jej przewlekłych powikłań. W niniejszej pracy poglądowej dokonano przeglądu
zagadnień związanych z diagnostyką różnicową cukrzycy i jej praktycznym wykorzystaniem klinicznym.
Słowa kluczowe: cukrzyca, diagnostyka różnicowa, geny
*Artykuł powstał w oparciu o wykład wygłoszony podczas XXXVI Zjazdu Towarzystwa Internistów Polskich, Warszawa, 26 kwietnia 2008
WPROWADZENIE
Cukrzyca to wspólna nazwa grupy jedno­stek chorobowych
o bardzo zróżnicowanej etiopatogenezie, charakteryzujących
się przewlekle zwiększonym stężeniem glukozy we krwi. Lekarze od dawna mieli zdawali sobie sprawę z istnienia różnych
postaci cukrzycy, jednak dopiero ostatnia deka­da przyniosła
znaczący postęp, umożliwiający identyfikację i zrozumienie
etio­logii poszczególnych jej typów. Obowiązująca obecnie klasyfikacja cukrzycy, opublikowana przez Światową Organizację
Zdrowia (World Heath Organization – WHO) w 1999 roku,
powstała na podstawie etio­logii poszczególnych postaci tej
choroby [ 1]. Postęp wiedzy dotyczącej patogenezy poszczególnych typów cukrzycy znajduje często spektakularne przełożenie na praktykę kliniczną, umożliwiając zastosowanie indywidualnie dobranego, skutecznego leczenia, określenia rokowania i ryzyka wystąpienia powikłań.
Najczęstszą postacią choroby jest cukrzyca typu 2, okre­
ślana dawniej mianem insulinoniezależnej (non­‑insulin depen‑
dent diabetes mellitus – NIDDM). Powstaje ona wskutek inter­
akcji genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka, które prowadzą do względnego niedoboru insuliny przy współAdres do korespondencji:
dr med. Maciej T. Małecki, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków, tel.: +48­‑12­‑424­‑83­‑05,
e­‑mail: mmalecki@cm­‑uj.krakow.pl, [email protected]
Praca wpłynęła: 10.03.2008. Przyjęta do druku: 24.04.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (7-8): 435-440
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy
istnieniu oporności na jej działanie [ 2]. Typowo rozwija się
ona w wieku dorosłym, często starszym, cechuje ją możliwość
kontroli glikemii za pomocą diety lub diety w połączeniu
z doustnymi środkami hipo­glikemizującymi, bez konieczności stosowania insulino­terapii, przynajmniej w początkowym
okresie. Cukrzycy typu 2 towarzyszy zwykle otyłość, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia gospodarki lipidowej. Początek tej choroby jest trudny do uchwycenia, bezobjawowy lub
skąpoobjawowy. Wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy często jest dodatni.
Drugą popod względem częstości występowania postacią
choroby jest cukrzyca typu 1 [ 3], charakteryzująca się bezwzględnym niedoborem insuliny. Rozpoznaniu towarzyszą
najczęściej ostre objawy wynikające z odwodnienia i kwasicy
ketonowej, nieraz o dramatycznym przebiegu. W cukrzycy
typu 1 bezwzględnie wymagane jest leczenie insuliną. Przyczyną choroby jest proces auto­immuno­logiczny skierowany
przeciw­ko komórkom β trzustki. Cukrzyca ta dotyka przed­e
wszystkim osoby młode, w 1.–3. deka­dzie życia. Występowanie elementów zespołu meta­bolicznego nie mieści się w typowym obrazie cukrzycy typu 1, choć czasami może on towarzyszyć chorobie.
Różnicowanie typów 1 i 2 cukrzycy, gdy obraz choroby nie
odbiega od opisanego powyżej, nie jest zadaniem trudnym.
W praktyce klinicznej możemy jednak napotkać na trudności wynikające z faktu, iż nie wszyscy chorzy prezentują typowe cechy najczęstszych postaci choroby, głównie w odniesieniu do objawów klinicznych, masy ciała czy też wieku, w którym ustalono rozpoznanie.
1
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
pacjent z cukrzycą klinicznie insulino­niezależną i:
• w
wieku 35–60 lat w momencie postawienia
diagnozy
• wywiadem
rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 1
lub chorób z autoagresji
• szczupłą
masą ciała
pomiar przeciwciał anty-GAD
jeżeli dodatnie – diagnoza: cukrzyca LADA
pomiar peptydu C
ocena antygenów układu HLA
pomiar innych autoprzeciwciał: ICA, tarczycowe
ocena ryzyka progresji do klinicznej insulinozależności
w LADA
Ryc. Proponowane postępowanie diagnostyczne w utajonej auto­
immuno­logicznej cukrzycy dorosłych (LADA; według [9] pozycji
piśmiennictwa). Skróty: anty­‑GAD – przeciw­ciała przeciw­ko deka­
rbo­ksylazie glutaminianowej, HLA – ludzkie antygeny leukocytar­
ne, ICA – przeciwciała przeciw­wyspowe
Cukrzyca typu 2 u dzieci i młodzieży
oraz cukrzyca typu 1 o utajonym początku
Narastającym, szczególnie w krajach rozwiniętych, bardzo niepokojącym zjawiskiem jest obniżanie się wieku, w którym rozpoznaje się cukrzycę typu 2 [ 4]. Coraz częściej choroba ta dotyczy populacji pediatrycznej. Główną rolę przypisuje się tu czynnikom środowiskowym: bogatokalorycznej diecie
i małej aktywności fizycznej. Dzieci, młodzież i młodzi dorośli chorzy na cukrzycę typu 2 prezentują charakterystyczny
obraz kliniczny, na który składają się elementy zespołu meta­
bolicznego. Rodzice tych pacjentów często chorują na cukrzycę typu 2. W badaniach bio­chemicznych typowe jest duże stężenie peptydu C, natomiast wyniki oznaczeń markerów auto­
immuno­logicznych są negatywne.
Cukrzyca typu 1 może rozwijać się u osób w 4. deka­dzie życia lub później, bez charakterystycznych ostrych objawów [ 5].
Najbardziej rozpowszechnionym akronimem określającym
tę postać cukrzycy (nieuwzględnionej jako osobna jedno­stka
w klasyfikacji WHO) jest utajona auto­immuno­logiczna cukrzyca dorosłych (latent auto­immune diabetes of adults – LADA) [ 6].
Jeśli cukrzyca typu 1 wystąpi u osoby po 30. roku życia z ostrymi objawami, wówczas ustalenie właściwego rozpoznania nie
jest na ogół trudne [ 7]. Cukrzyca LADA rozwija się jednak
skrycie, pod maską insulinoniezależności. Różnicowanie cu2
krzycy typu 2 i LADA ma istotne znaczenie kliniczne. Wynika
to z faktu, że modele zwierzęce wskazują na protekcyjne działanie egzogennie podawanej insuliny w stosunku do funkcjonujących jeszcze w warunkach obecnego procesu auto­immuno­
logicznego komórek β. Zjawisko ochronnego działania insuliny tłumaczy się bądź działaniem immunomodulacyjnym hormonu [ 8], bądź też zmniejszeniem obciążenia uszkodzonych
komórek wskutek suplementacji egzogennej insuliny [ 9,10].
Bezpośrednie wykazanie korzystnego wpływu wcześnie zastosowanej insulino­terapii w cukrzycy typu 1 u ludzi okazało się jednak trudne. Zastosowanie insuliny u zdrowych osób
z genetyczną predyspozycją do występowania cukrzycy typu 1
i obecnością auto­przeciwciał dla komórek β nie wykazało korzyści z takiego postępowania [ 11]. Niemniej jednak w badaniu w populacji japońskiej zaobserwowano ochronne działanie
insuliny w cukrzycy LADA [ 12]. Pewne pośrednie przesłanki
dotyczące korzystnego wpływu insuliny na zachowanie czynności komórek wydzielających insulinę mierzonej stężeniem
peptydu C przyniosło badanie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), wykazując wpływ schematu stosowanego
leczenia [ 13]. Ponieważ wydaje się, że zachowanie resztkowej
funkcji endokrynnej trzustki w zakresie wydzielania insuliny
jest ważnym aspektem leczenia cukrzycy typu 1, szybka identyfikacja chorych na cukrzycę LADA w celu zastosowania w leczeniu insuliny ma istotne znaczenie kliniczne. W diagnostyce
różnicowej cukrzycy typu 2 pomocne może być niewystępowanie cech zespołu meta­bolicznego ani cukrzycy typu 2 w rodzinie oraz współwystępowanie innych chorób z auto­agresji zarówno u pacjenta, jak i jego krewnych. Stężenie białka C może
być zmniejszone lub mieścić się w granicach normy. Rozstrzygającym badaniem jest oznaczenie miana przeciw­ciał przeciw­
ko deka­rboksylazie glutaminianowej (glutamic acid decarboxylase
– anty­‑GAD). Warto podkreślić ich dużą czułość diagnostyczną,
długo utrzymujące się zwiększone miano i stosunkowo prostą
metodykę oznaczania [14­‑16]. Przeciwciała przeciw­wyspowe
(islet cell antibodies – ICA) są równie czułe, jednak przestają być
wykrywalne w krótszym czasie po rozpoznaniu cukrzycy, a metody oznaczania ich miana są skomplikowane [ 15]. Inne auto­
immuno­logiczne markery komórek β wykorzystuje się rzadziej
ze względu na mniejszą czułość [ 17,18]. Z powodu zbliżonej
wartości klinicznej oznaczeń anty­‑GAD i ICA, ich rutynowe
łączne oznaczanie nie jest konieczne. U chorych na cukrzycę LADA szybciej niż u chorych na cukrzycę typu 2 następuje utrata funkcji endokrynnej wysp, dlatego też istotnym objawem klinicznym jest wczesna nieskuteczność leczenia lekami
doustnymi [ 19]. Na rycinie przed­stawiono sugerowany sposób postępowania diagnostycznego w cukrzycy LADA. Tabele
1 i 2 przedstawiają wybrane cechy przydatne w różnicowaniu
cukrzycy MODY i LADA oraz cukrzycy MODY i cukrzycy
typu 2.
Inne specyficzne postacie cukrzycy
Powyżej omówiono problemy, jakie można napotkać przy
różnicowaniu typów 1 i 2 cukrzycy. Poza tymi 2 jedno­stkami
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Tabela 1. Z
estawienie wybranych cech przydatnych
w różnicowaniu cukrzycy MODY i LADA
Tabela 2. Zestawienie wybranych cech przydatnych
w różnicowaniu cukrzycy MODY i cukrzycy typu 2
MODY
LADA
MODY
Cukrzyca typu 2
wielopokoleniowy wywiad
częsty
rzadki
klinicznie nieinsulinozależna
tak
tak
autoprzeciwciała trzustkowe
nieobecne
obecne
rodzice z cukrzycą
1
1–2
peptyd C po kilku latach
choroby
obecny
nieobecny
otyłość
nietypowa
typowa
wady rozwojowe nerek
i układu moczowo­‑płciowego
mogą wystąpić
nietypowe
obecność autoprzeciwciał
nie
nie
diagnostyka genetyczna
przydatna
brak zastosowania
towarzyszące choroby
z autoagresji
nietypowe
mogą wystąpić
obecność haplotypów
DR3 i DR4
kilka procent
ponad połowa
przypadków
chorobowymi klasyfikacja WHO [ 1] obejmuje jeszcze kilkadziesiąt innych postaci choroby. Liczne postacie cukrzycy
wtórnej, wywołanej lekami czy zaburzeniami hormonalnymi,
mogą klinicznie przypominać cukrzycę typu 2, rzadziej typu
1; przykładem może być cukrzyca o podłożu auto­immuno­
logicznym wywołana stosowaniem inter­feronu [ 20]. Diagnostyka różnicowa takiej cukrzycy wtórnej polega na na identyfikacji czynnika mogącego wywołać chorobę. Z taką sytuacją mamy do czynienia w przypadku powikłanych cukrzycą
chorób trzustki czy zabiegów operacyjnych na tym narządzie.
Bardzo istotne dla problemów diagnostyki różnicowej są postacie cukrzycy uwarunkowanej monogenowo: genetyczne defekty wydzielania insuliny i rzadziej występujące genetyczne
defekty działania tego hormonu. Najczęstszą postacią genetycznie uwarunkowanych defektów komórek β jest grupa zaburzeń określana akronimem MODY (maturity onset diabetes
of the young) [ 21].
Cukrzyca MODY
Obecnie wyróżnia się 6 podtypów MODY, związanych
z mutacjami genów: hepatocytowy czynnik jądrowy (hepa‑
tocyte nuclear factor – HNF)-4α – MODY1 [ 22], glukokinaza (GCK) – MODY2 [ 23,24], HNF­‑1α – MODY3 [ 25,26],
czynnik promotora insuliny (insulin promoter factor – IPF)-1 –
MODY4 [ 27], HNF­‑1β – MODY5 [ 28], NEUROD1/BETA2
– MODY6 [ 29]. Cukrzycę MODY rozpoznaje się zazwyczaj
w 2.–3. deka­dzie życia; choroba początkowo przebiega bezobjawowo, zwykle nie dochodzi do kwasicy ketonowej. Przez
wiele lat po rozpoznaniu cukrzyca nie wymaga leczenia insuliną i nie towarzyszą jej cechy zespołu meta­bolicznego, na przykład otyłość, zaburzenia lipidowe czy nadciśnienie tętnicze [ 21]. Charakterystyczny jest bogaty wywiad rodzinny, typowy dla dziedziczenia auto­somalnego dominującego chorób o dużej penetracji fenotypowej. U chorych na cukrzycę
MODY nie stwierdza się zwiększonego stężenia białka C ani
auto­przeciwciał swoistych dla komórek β. Ostateczne rozpoznanie można ustalić na podstawie badań genetycznych, tak
samo jak w przypadku innych cukrzyc monogenowych. NieProblemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy
które podtypy MODY wykazują pewne charakterystyczne
cechy, ułatwiające ustalenie wstępnego rozpoznania. Dotyczy to dość często występującej cukrzycy MODY2, która jest
najłagodniejszą postacią choroby. Zadowalające wyrównanie
meta­boliczne uzyskuje się zwykle dzięki zastosowaniu samej
diety cukrzycowej. Ryzyko wystąpienia powikłań przewlekłych jest niewielkie [ 30]. Charakterystyczna jest zwiększona
glikemia na czczo; po posiłkach lub próbach obciążeniowych
zwiększenie stężenia glukozy jest stosunkowo niewielkie – nie
przekracza 2–3 mmol/l w stosunku do poziomu wyjściowego [ 31]. Defekt meta­boliczny nie wykazuje tendencji do pogłębiania się z czasem trwania choroby. Pozostałych 5 podtypów MODY związanych jest z mutacjami czynników transkrypcyjnych. Najczęstszą z tych postaci jest MODY3, związana z mutacjami genu HNF­‑1α. Elementem ułatwiającym
diagnostykę różnicową jest tubulopatia nerkowa powodująca obniżenie progu nerkowego dla glukozy [ 32]. Możliwym
do zastosowania markerem bio­chemicznym może być osoczowy 1,5­‑anhydroglucytol, monosacharyd, którego stężenie zależy od progu nerkowego dla glukozy [33]. Ponadto cukrzycy MODY3 mogą, choć rzadko, towarzyszyć wady rozwojowe
nerek w postaci hipo­plazji lub agenezji [ 33], a także naczyniaki wątroby [ 34]. Rozpoznanie cukrzycy MODY3 ma duże
znaczenie kliniczne, bowiem lekami z wyboru w tej chorobie są pochodne sulfonylomocznika [ 35]. Innym – rzadszym
– podtypem, w którym występują klinicznie objawy poza­
trzustkowe ułatwiające diagnostykę różnicową, jest MODY5.
W jej przebiegu często stwierdza się zaburzenia rozwojowe
nerek w postaci wielo­torbielowatości, zwyrodnienia, a także
upośledzenia funkcji filtracyjnej [ 36].
Cukrzyca mitochondrialna
Ta monogenowa postać cukrzycy wynikającej z upośledzenia wydzielania insuliny związana jest z mutacjami genomu
mitochondrialnego [ 37]. Ze względu na taką etio­logię choroba wykazuje tzw. dziedziczenie matczyne – przechodzi w rodzinie z pokolenia na pokolenie, ale jest przekazywana wyłącznie
przez kobiety. Towarzyszą jej charakterystyczne objawy poza­
trzustkowe, najczęściej niedosłuch sensoryczny, stąd jej nazwa –
dziedziczona w sposób matczyny cukrzyca z głuchotą (maternal‑
ly inherited diabetes with deafness – MIDD) [ 38]. Mutacje odpowiadające za MIDD, przed­e wszystkim najczęstsza – w pozycji
3
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
3243 genomu mitochondrialnego, wiążą się również z innym
zespołem – mitochondrialną miopatią, encefalopatią, kwasicą mleczanową i epizodami przypominającymi udar (mitochon‑
drial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke­‑like episodes
– MELAS) [ 39]. Mimo iż MIDD i MELAS stanowią odrębne
jedno­stki chorobowe, u niektórych chorych dochodzi do współwystępowania elementów tych zespołów. Obraz kliniczny cukrzycy jest zróżnicowany: od bezobjawowej, wolno rozwijającej się cukrzycy, po stosunkowo szybko postępujący defekt komórek β wymagający insulino­terapii [ 40]. Rozpoznanie ustala się zazwyczaj między 2. a 5. deka­dą życia. W leczeniu należy
unikać stosowania metforminy w związku z potencjalnym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej. Podejrzenie tej rzadko występującej postaci cukrzycy należy powziąć w przypadku stwierdzenia matczynego dziedziczenia cukrzycy w połączeniu z głuchotą. Stężenie peptydu C jest prawidłowe lub zmniejszone, markery auto­immuno­logiczne ujemne. W diagnostyce
różnicowej pomocny bywa audiogram oraz badanie okulistyczne, ze względu na występowanie charakterystycznej makulopatii pattern [ 41]. Diagnostykę różnicową ułatwia wywiad w kierunku elementów zespołu MELAS u chorego i członków jego
rodziny.
Genetycznie uwarunkowane zespoły
insulinoopor­ności
Jest to zróżnicowana grupa cukrzyc o różnym stopniu ciężkości. Zalicza się do nich letalne zespoły pediatryczne, takie
jak krasnoludkowatość [ 42] czy zespół Rabsona i Mendenhalla [ 43], związane z mutacjami receptora insulinowego. Inne
mutacje odpowiadają za łagodniejszą insulinooporność typu
A [ 44]. Szereg innych genów związanych jest z zespołami
uogólnionej lub częściowej lipodystrofii (z tą ostatnią związane są mutacje genu laminy i receptora PPAR-γ) [ 45,46].
Zgodnie z nazwą zespoły te charakteryzują się zanikami i zaburzoną dystrybucją tkanki podskórnej. Wspólnymi cechami
cukrzyc przebiegających ze skrajną insulinoopornością są: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, małe stężenie frakcji cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości, hepatosplenomegalia, acanthosis nigricans, hiperandrogenizm, a u kobiet hirsutyzm, wirylizacja i zaburzenia miesiączkowania [ 47]. Nie
są to jednak objawy charakterystyczne dla monogenowych
defektów działania insuliny.
Cukrzyca nowo­rodkowa
Najczęściej wykorzystywanym kryterium rozpoznania cukrzycy nowo­rodkowej jest zachorowanie w ciągu pierwszych
6 miesięcy życia [ 48]. Cukrzyca nowo­rodkowa może mieć
postać przemijającą lub przetrwałą, klinicznie przypominającą cukrzycę typu 1. Około 50% przypadków tej ostatniej związanych jest z mutacjami genów podjednostek kanału potasowego, występującego m.in. w komórkach β: Kir6.2
i SUR1 [48,49]. U niektórych nosicieli mutacji tych genów
(około 1/3) występują – oprócz cukrzycy – objawy neuro­
4
logiczne: upośledzenie umysłowe, osłabienie mięśniowe, padaczka [ 48,49]. W leczeniu większości przypadków skuteczne
okazały się pochodne sulfonylomocznika, pozwalające nie tylko uzyskać normoglikemię [ 50], ale także – przynajmniej częściowo – zmniejszające zaburzenia neuro­logiczne [ 51]. Skierowanie pacjenta z cukrzycą nowo­rodkową do ośrodka mającego możliwość przeprowadzenia badań genetycznych ma kluczowe znaczenie dla późniejszego rokowania i jakości życia.
W podsumowaniu należy podkreślić, że prawidłowe różnicowanie postaci cukrzycy ma coraz większe znaczenie kliniczne. Właściwe rozpoznanie można z dużym prawdo­
podobieństwem ustalić na podstawie wywiadu, badania fizykalnego oraz stosunkowo prostych badań bio­chemicznych lub
immuno­logicznych. Niemniej jednak duże znaczenie w opiece klinicznej pacjentów z monogenowymi postaciami cukrzycy, w tym także wchodzącej w skład bardziej złożonych zespołów, mają obecnie również badania i poradnictwo genetyczne.
Wartość rokownicza takich badań jest jednak bardzo ograniczona w odniesieniu do cukrzycy typu 1, a zwłaszcza w odniesieniu do cukrzycy typu 2. Stąd wniosek, że szeroka diagnostyka molekularna tych złożonych, wielo­genowych postaci cukrzycy nie ma jeszcze zastosowania. Można mieć jednak
nadzieję, że w przyszłości wraz z uzyskaniem bardziej kompletnego obrazu roli czynników genetycznych i ich inter­akcji
z elementami środowiskowymi znaczenie rokownicze, diagnostyczne i terapeutyczne tych badań u poszczególnych osób
znacznie się zwiększy. Stworzy to pole dla szerokiego współdziałania diabetologów, genetyków klinicznych, bio­logów molekularnych i farmakologów przy kompleksowej opiece nad
pacjentem, która pozwoli na indywidualizację terapii.
PIŚMIENNICTWO
1. World Health Organization: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO Consultation. Geneva, 1999.
2. Malecki MT, Klupa T. Type 2 diabetes mellitus: from genes to disease. Pharmacol Rep.
2005; 57 (Suppl): 20­‑32.
3. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet. 2001; 358: 221­‑229.
4. Pontiroli AE. Type 2 diabetes mellitus is becoming the most common type of diabetes in school children. Acta Diabetol. 2004; 41: 85­‑90.
5. Turner R, Stratton I, Horton V, et al. UKPDS 25: auto­antibodies to islet­‑cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type
2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1997; 350: 1288­‑1293.
6. Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent
auto­immune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention. Diab Care. 2001; 24: 1460­‑1467.
7. Lorenzen T, Pociot F, Hougaard P, et al. Long­‑term risk of IDDM in first­‑degree relatives of patients with IDDM. Diabeto­logia. 1994; 37: 321­‑327.
8. Atkinson MA, Maclaren NK, Luchetta R. Insulitis and diabetes in NOD mice reduced
by prophylactic insulin therapy. Diabetes. 1990; 39: 933­‑937.
9. Bertrand S, De Paepe M, Vigeant C, et al. Prevention of adoptive transfer in BB rats
by prophylactic insulin treatment. Diabetes. 1992; 41: 1273­‑1277.
10. Gottlieb PA, Handler ES, Appel MC, et al. Insulin treatment prevents diabetes mellitus but not thyroiditis in RT6­‑depleted diabetes resistant BB/Wor rats. Diabeto­
logia. 1991, 34:296­‑300.
11. Diabetes Prevention Trial­‑Type 1 Diabetes Study Group: Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2002; 346:
1685­‑1691.
12. Kobayashi T, Nakanishi K, Murase T, et al. Small doses of subcutaneous insulin as
a strategy for preventing slowly progressive beta­‑cell failure in islet cell antibody­
‑positive patients with clinical features of NIDDM. Diabetes. 1996; 45: 622­‑626.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
13. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive
therapy on residual beta­‑cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med.
1998; 128: 517­‑523.
14. Rowley MJ, Mackay IR, Chen QY, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase
discriminate major types of diabetes mellitus. Diabetes. 1992; 41: 548­‑551.
15. Palmer JP. What is the best way to predict IDDM? Lancet. 1994; 343: 1377­‑1378.
16. Falorni A, Ackefors M, Carlberg C, et al. Diagnostic sensitivity of immunodominant
epitopes of glutamic acid decarboxylase (GAD65) auto­antibodies in childhood
IDDM. Diabeto­logia. 1996; 39: 1091­‑1098.
17. Kobayashi T, Tamemoto K, Nakanishi K, et al. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM. Diab Care. 1993; 16: 780­‑788.
18. Juneja R, Hirsch IB, Naik RG, et al. Islet cell antibodies and glutamic acid decarboxylase antibodies, but not the clinical phenotype, help to identify type 1(1/2) diabetes in patients presenting with type 2 diabetes. Metabolism. 2001; 50:
1008­‑1013.
19. Torn C, Landin­‑Olsson M, Ostman J, et al. Glutamic acid decarboxylase antibodies
(GADA) is the most important factor for prediction of insulin therapy within 3 years
in young adult diabetic patients not classified as Type 1 diabetes on clinical grounds.
Diab Metab Res Rev. 2000; 16: 442­‑47.
20. Shiba T, Morino Y, Tagawa K, et al. Onset of diabetes with high titer anti­‑GAD antibody after IFN therapy for chronic hepatitis. Diab Res Clin Pract. 1995; 30:
237­‑241.
21. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity­‑onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001; 345: 971­‑980.
22. Yamagata K, Furuta H, Oda N, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor­‑4alpha gene in maturity­‑onset diabetes of the young (MODY1). Nature. 1996; 384:
458­‑460.
23. Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early­‑onset non­‑insulin­‑dependent diabetes mellitus. Nature. 1992;
356: 162­‑164.
24. Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene
causes early­‑onset non­‑insulin­‑dependent diabetes mellitus. Nature. 1992; 356:
721­‑722.
25. Vaxillaire M, Boccio V, Philipi A, et al. A gene for maturity onset diabetes
of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nat Genet. 1995; 9: 418­‑423.
26. Yamagata K, Oda N, Kalsaki PJ, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor­‑1alpha gene in maturity­‑onset diabetes of the young (MODY3). Nature. 1996; 384:
455­‑457.
27. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL, et al. Early­‑onset type­‑II diabetes mellitus
(MODY4) linked to IPF1. Nat Genet. 1997; 17: 138­‑141.
28. Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, et al Mutation in hepatocyte nuclear factor­‑1-beta
gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet. 1997; 17: 384­‑385.
29. Malecki MT, Jhala US, Antonellis A, et al. Mutations in NEUROD1 are associated
with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet. 1999; 23: 323­‑328.
30. Velho G, Froguel P, Clement K, et al. Primary pancreatic beta­‑cell secretory defect
caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes
of the young. Lancet. 1992; 340: 444­‑448.
31. Stride A, Vaxillaire M, Tuomi T, et al. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabeto­logia. 2002; 45: 427­‑435.
32. Menzel R, Kaisaki PJ, Rjasanowski I, et al. A low renal threshold for glucose in diabetic patients with a mutation in the hepatocyte nuclear factor­‑1alpha (HNF­‑1alpha)
gene. Diab Med. 1998; 15: 816­‑820.
33. Malecki MT, Skupien J, Gorczynska­‑Kosiorz S, et al. Renal malformations may be
linked to mutations in the hepatocyte nuclear factor­‑1 (MODY3) gene. Diab Care.
2005; 28: 2774­‑2776.
34. Reznik Y, Dao T, Coutant R, et al. Hepatocyte nuclear factor­‑1 alpha gene inactivation: cosegregation between liver adenomatosis and diabetes phenotypes in two
maturity­‑onset diabetes of the young (MODY)3 families. J Clin Endocrinol Metab.
2004; 89: 1476­‑1480.
35. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet. 2003; 362: 1275­‑1281.
36. Lindner TH, Njolstad PR, Horikawa Y, et al. A novel syndrome of diabetes mellitus,
renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion
of the pseudo­‑POU domain of hepatocyte nuclear factor­‑1beta. Hum Mol Genet.
1999; 8: 2001­‑2008.
37. van den Ouweland JMW, Lemkes HHPJ, Ruitenbeek W, et al. Mutation in mitochondrial tRNA(leu­‑UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type
II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet. 1992; 1: 368­‑371.
38. Guillausseau P­‑J, Massin P, Dubois­‑LaForgue D, et al. Maternally inherited diabetes
and deafness: a multicenter study. Ann Intern Med. 2001; 134: 721­‑728.
39. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with
the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature. 1990; 348:
651­‑653.
40. Malecki MT, Skupien J, Klupa T, et al. Maternally inherited diabetes with deafness
and obesity: body weight reduction response to treatment with insulin analogues.
Rev Diabet Stud. 2006; 3: 205­‑207.
41. Massin P, Guillausseau PJ, Vialettes B, et al. Macular pattern dystrophy associated
with a mutation of mitochondrial DNA. Am J Ophthalmol. 1995; 120: 247­‑248.
Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy
42. Donohue WL, Uchida I. Leprechaunism: an euphemism for a rare familial disorder. J
Pediatr. 1954; 45: 505­‑519.
43. Rabson SM, Mendenhall EN. Familial hypertrophy of pineal body, hyperplasia of adrenal cortex and diabetes mellitus; report of 3 cases. Am J Clin Pathol. 1956; 26:
283­‑290.
44. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis
nigricans. Insulin­‑receptor disorders in man. N Engl J Med. 1976; 294: 739­‑745.
45. Cao H, Hegele RA. Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with
Dunnigan­‑type familial partial lipodystrophy. Hum Mol Genet. 2000; 9: 109­‑112.
46. Barroso I, Gurnell M, Crowley VEF, et al. Dominant negative mutations in human
PPAR­‑gamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature. 1999; 402: 880­‑883.
47. Savage DB, Tan GD, Acerini CL, et al. Human meta­bolic syndrome resulting from
dominant­‑negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator­
‑activated receptor­‑gamma. Diabetes. 2003; 52: 910­‑917.
48. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding
the ATP­‑sensitive potassium­‑channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004; 350: 1838­‑1849.
49. Babenko AP, Polak M, Cave H, et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006; 355: 456­‑466.
50.Malecki MT, Skupien J, Klupa T, et al. Transfer to sulphonylurea therapy of adult
subjects with permanent neonatal diabetes due to KCNJ11 activating mutations.
Evidence for improvement in insulin sensitivity. Diab Care. 2007; 30: 147­‑149.
51.Mlynarski W, Tarasov AI, Gach A, et al. Sulfonylurea improves CNS function
in a case of inter­mediate DEND syndrome caused by a mutation in KCNJ11. Nat
Clin Pract Neurol. 2007; 3: 640­‑645.
5