pkd 4 2009:Bole.qxd.qxd

Artykuł przeglądowy/Review paper
Znaczenie receptorów aktywowanych proliferatorami
peroksysomów γ (PPAR-γ) w fizjologii i patologii człowieka
Peroxisome proliferator activated receptors γ (PPAR-γ) in human physiology
and pathology
Joanna Dytfeld, Wanda Horst-Sikorska
Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4 (4): 187-191
Słowa kluczowe: PPAR-γ, otyłość, tkanka tłuszczowa.
Key words: PPAR-γ, obesity, adipose tissue.
Streszczenie
W dobie epidemii otyłości i cukrzycy typu 2 na świecie nauka zmierza do poznania mechanizmów molekularnych rządzących tymi
i współistniejącymi zaburzeniami metabolicznymi. Szczególną rolę w regulacji pracy tkanki tłuszczowej przypisuje się receptorom
aktywowanym proliferatorami peroksysomów γ (peroxisome proliferator activated receptors – PPAR-γ). Należą one do nadrodziny
jądrowych czynników transkrypcyjnych aktywowanych przez liczne ligandy. Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów γ
bezpośrednio wpływają na geny regulujące glukoneogenezę, wychwyt i magazynowanie triglicerydów, lipolizę oraz syntezę adipocytokin. Ich farmakologiczna aktywacja zmniejsza insulinooporność. Zidentyfikowano dotychczas kilkanaście wariantów genetycznych genu PPAR-γ, z których najczęstszy to polimorfizm Pro12Ala. Wykazano, że nosiciele allela Pro mają istotnie większe ryzyko
rozwoju cukrzycy typu 2. Poznanie biologii tych receptorów wydaje się więc mieć duże znaczenie w poznaniu patomechanizmu
i potencjalnych dróg farmakoterapii ważnych społecznie schorzeń.
Abstract
As the global prevalence of obesity and diabetes increases, attention has been focused on revealing the exact molecular
mechanisms controlling these and coexisting metabolic disturbances. Peroxisome proliferator activated receptors γ – PPAR-γ – are
critically important in adipose tissue function. They belong to the superfamily of ligand inducible transcription factors. Peroxisome
proliferator activated receptors γ directly regulate a large number of target genes that mediate gluconeogenesis, triglicerides
uptake and storage, lipolysis and adipocytokines synthesis. Their pharmacological activation decreases insulin resistance.
Numerous genetic variants of PPAR-γ gene have been indentified, of which Pro12 Ala polymorphism is the most prevalent. It has
been shown that carriers of the proline allele are at high risk of type 2 diabetes. Knowing the biology of these receptors might
therefore contribute to understand underlying patomechanisms and potential ways of treatment as far as epidemiologically
relevant diseases are concerned.
Adres do korespondencji:
dr n. med. Joanna Dytfeld, Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Przybyszewskiego 49,
60-355 Poznań, tel. +48 61 869 11 46, faks +48 61 869 11 43, e-mail: [email protected]
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/4
188
Wprowadzenie
Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (peroxisome proliferator activate receptors –
PPARs) należą do nadrodziny jądrowych receptorów
hormonalnych. Są grupą czynników transkrypcyjnych,
które po aktywacji łączą się z receptorem retinoidowym X (RXR) w procesie opisywanym jako heterodimeryzacja. Jednocześnie z przyłączeniem ligandów dochodzi do pewnych zmian konformacyjnych w zakresie
cząsteczki receptora, które wymagają połączenia z koaktywatorami białkowymi. Agoniści PPAR w różny sposób wpływają na interakcje z koaktywatorami, dlatego
obserwuje się szeroki zakres działań biologicznych,
za które są odpowiedzialne PPAR. Dopiero wtedy dochodzi do wiązania kompleksu PPAR-RXR z konkretnym
fragmentem DNA (PPRE – PPAR response element) i promocji transkrypcji wielu genów docelowych [1]. Dotychczas zidentyfikowano trzy rodziny PPAR: PPAR-α, PPAR-δ
(znane jako PPAR-β) oraz PPAR-γ. Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów γ odpowiedzialne są
za regulację wydatkowania energii, różnicowania komórek tkanki tłuszczowej, insulinowrażliwości i metabolizmu lipoprotein. Gen PPAR-γ znajduje się na chromosomie 3q25. Istnieją dwie izoformy receptora
będące efektem alternatywnego splicingu RNA – PPAR-γ1
i PPAR- γ2. Ziden ty fi kowa no jed nak jesz cze dwa wa rianty mRNA – PPAR-γ3 i PPAR-γ4, które kodują białka
identyczne z kodowanymi przez PPAR-γ1 [2]. Ekspresję
PPAR-γ3 udowodniono w makrofagach, tkance tłuszczowej i jelicie grubym, natomiast ekspresja PPAR-γ4 nie
jest znana. Najważniejsze z punktu widzenia patofizjologii człowieka są dwa pierwsze warianty – PPAR-γ1 ulega ekspresji w wielu tkankach, natomiast PPAR-γ2 prawie wyłącznie w adipocytach [3]. Ludzki PPAR-γ2 ma
ponadto o 28 aminokwasów więcej na końcu aminowym,
co czyni go bardziej efektywnym aktywatorem transkrypcji niż PPAR-γ1. Agonistami obu izoform są endogenne
wielonienasycone kwasy tłuszczowe – prostanoidy, a także związki syntetyczne – tiazolidynediony (TZD).
Metabolizm człowieka został ewolucyjnie przystosowany do następujących po sobie okresów głodu i sytości, związanych z porami roku, okresów wzmożonej
aktywności fizycznej i odpoczynku. Z powodu gwałtownej zmiany tego trybu – szerokiej dostępności pożywienia, industrializacji, naturalnego ograniczenia aktywności fizycznej z powodu korzystania ze środków
transportu – ludzie zostali narażeni na stałą ekspozycję
na naturalne ligandy PPAR-γ. Ich aktywacja doprowadziła do wzmożonej adipogenezy, gromadzenia kwasów
tłuszczowych i dodatniego bilansu energetycznego, co
uważa się za jedną z przyczyn dramatycznego rozpowszechnienia otyłości i cukrzycy typu 2.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/4
Joanna Dytfeld, Wanda Horst-Sikorska
Receptory aktywowane proliferatorami
peroksysomów γ a adipocytogeneza
Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów γ są najważniejszymi i niezbędnymi czynnikami
biorącymi udział w różnicowaniu preadipocytów do adipocytów, co udowodniono w wielu badaniach eksperymentalnych. Zwierzęta laboratoryjne pozbawione genu
dla PPAR-γ (PPAR-γ-knockout mice) w ogóle nie rozwijały
tkanki tłuszczowej [4]. Oprócz tego receptory te biorą
udział w regulacji metabolizmu lipidów w dojrzałych
adipocytach. Genami, za których ekspresję bezpośrednio odpowiadają PPAR-γ, są m.in. gen lipazy lipoproteinowej, białka transportującego kwasy tłuszczowe, receptor 1 dla oksydowanych LDL. Wszystkie one promują
akumulację kwasów tłuszczowych przez adipocyt [5].
Wiele cennych spostrzeżeń dotyczących efektów działania omawianych czynników zostało skonstatowanych
przy okazji badań nad stosunkowo nową grupą leków,
jaką są TZD. Okazało się np., że pod wpływem aktywacji
PPAR-γ preadipocyty izolowane z podskórnej tkanki
tłuszczowej różnicują się bardziej niż te izolowane
z trzewnej tkanki tłuszczowej [6]. Ma to znaczenie kliniczne – u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych TZD
dochodzi do zwiększenia masy ciała poprzez zwiększenie objętości podskórnej, a nie wewnątrzbrzusznej
tkanki tłuszczowej. Nie neguje to pozostałych korzystnych właściwości tych leków i ich miejsca w terapii cukrzycy.
Receptory aktywowane proliferatorami
peroksysomów γ a wrażliwość na insulinę
Istnieje wiele dowodów potwierdzających związek
między aktywnością transkrypcyjną PPAR-γ a wrażliwością na insulinę. Terapia TZD (pioglitazonem lub rosiglitazonem) prowadzi do zmniejszenia stopnia insulinooporności w tkankach obwodowych oraz do obniżenia
hiperglikemii [7]. W badaniach in vivo u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że TZD zwiększają zdolność insuliny do supresji glukoneogenezy wątrobowej oraz
zwiększają insulinowrażliwość tkanki tłuszczowej (wyrażoną zdolnością insuliny do zmniejszania stężenia
wolnych kwasów tłuszczowych – WKT) [8]. U pacjentów
chorujących na lipodystrofię z potwierdzoną nonsensowną mutacją w genie PPAR-γ od wczesnego dzieciństwa stwierdza się zazwyczaj dużą insulinooporność
ze współistniejącą cukrzycą typu 2 lub bez niej [9]. Rozważa się różne mechanizmy wpływu agonistów PPAR-γ
na omawiane zjawisko. Głównymi miejscami docelowymi działania insuliny są wątroba i mięśnie poprzecznie
prążkowane, jednak to nie PPAR-γ hepatocytów i miocytów odpowiadają za poprawę insulinowrażliwości. Za-
Znaczenie receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów γ (PPAR-γ) w fizjologii i patologii człowieka
sadniczą rolę odgrywają adipocyty – wydaje się, że
głównie ze względu na 10-krotnie większą reprezentację PPAR-γ w tkance tłuszczowej w stosunku do mięśni.
Chao i wsp. wykazali, że myszy bez tkanki tłuszczowej
lub pozbawione ekspresji PPAR-γ są oporne na działanie
TZD. Przeciwnie, zwierzęta bez ekspresji receptorów
w wątrobie i miocytach zachowały podatność na działanie agonistów PPAR-γ [10]. Uważa się, że mechanizmy
prowadzące do poprawy insulinowrażliwości za pośrednictwem aktywacji PPAR-γ są dwojakiego rodzaju – bezpośrednie i pośrednie. Bezpośrednie wynikają ze
zmniejszenia uwalniania oraz zwiększenia wychwytu
WKT przez adipocyty (hipoteza „kradzieży” WKT – fatty
acid steal). Dzięki temu toksyczne działanie tych kwasów jest potencjalnie zredukowane, co skutkuje
zmniejszeniem insulinooporności. Pośrednie działanie
przejawia się zmniejszeniem sekrecji czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor α – TNF-α) – cząsteczki o udowodnionym niekorzystnym wpływie na
insulinowrażliwość – oraz zwiększeniem sekrecji adiponektyny – jednej z nielicznych adipocytokin o działaniu
uwrażliwiającym na insulinę, przeciwzapalnym i przeciwmiażdżycowym [11]. Inna hipoteza wyjaśniająca znaczenie PPAR-γ w insulinooporności zakłada ich wpływ
na redystrybucję tkanki tłuszczowej z centralnego kompartmentu trzewnego, wątrobowego i mięśniowego
do obwodowego. Zmniejsza to obszar tkanki tłuszczowej odpowiedzialny za narastanie oporności na insulinę.
Polimorfizm Pro12Ala
Zidentyfikowano kilka wariantów genu PPAR-γ. Najczęściej występującym polimorfizmem jest Pro12Ala,
będący wynikiem mutacji nonsensownej w kodonie 12
eksonu B genu PPAR-γ2. Jest ona wynikiem substytucji
cytydyny guaniną w pozycji 34 łańcucha DNA, co skutkuje zamianą proliny na alaninę. Po raz pierwszy został
on zidentyfikowany w 1997 r. [12]. Analiza funkcjonalna
pokazała, że wariant Ala z mniejszym powinowactwem
aktywuje transkrypcję genów docelowych. Wykazano
następnie, że nosiciele allela Ala mają znacznie mniejsze ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 [13]. Pierwsza obserwacja szacowała częstość nosicielstwa wariantu Ala na 9,3% u osób z normoglikemią i 2,2%
u pacjentów z cukrzycą typu 2 [14]. Spostrzeżenie to potwierdzono w wielu późniejszych badaniach. W metaanalizie obejmującej 25 tys. chorych udowodniono, że
nosiciele wariantu Pro mają 1,27 razy większe ryzyko
rozwoju tej choroby niż nosiciele allela Ala [15]. Częstość nosicielstwa wariantu Ala różni się w zależności
od populacji – opisywano ją u 23% osób pochodzenia
latynoskiego, u 12% rasy kaukaskiej, u 10% rdzennych
Amerykanów, u 4% Japończyków i u 1% Chińczyków
189
[16]. Nosiciele izoformy Ala prezentują lepszą wrażliwość na insulinę wyrażoną wskaźnikiem HOMA oraz
stężeniem insuliny na czczo – obserwacje te pochodzą
z grup otyłych dzieci, dorosłych oraz zdrowych osób
z normowagą [12]. Dowiedziono tego także, oceniając
insulinooporność za pomocą „złotego standardu” –
klamry euglikemicznej. W 2009 r. pojawiło się pierwsze
doniesienie mówiące o zwiększonym wychwycie wątrobowym glukozy ocenianym klamrą z dodatkową oceną
wychwytu glukozy metodą PET u chorych na cukrzycę
typu 2 będących nosicielami allela Ala [17].
Początkowo wariant Ala wiązano z mniejszą wartością BMI u jego nosicieli, co sugerowało jego rolę
ochronną przed otyłością. Nie potwierdzono tego jednak w dalszych badaniach, obserwując paradoksalnie
większe wartości BMI u nosicieli allela Ala [18]. Tłumaczy się to lepszą wrażliwością na insulinę wynikającą
z właściwości tego allela obserwowanych in vitro. Większą wrażliwość na insulinę z kolei uważa się za niezależny czynnik zwiększenia masy ciała z powodu gromadzenia triglicerydów w adipocytach (insulina ogranicza
wypływ WKT) oraz przyspieszonego ich różnicowania.
Wpływ genotypu jest także modyfikowany przez czynniki środowiskowe tak, że ostateczny fenotyp może być
zróżnicowany.
Różne obserwacje dotyczące masy ciała u nosicieli
allela Ala tłumaczy się wpływem diety. Luan i wsp. wykazali, że jeśli spożycie wielonienasyconych kwasów
tłuszczowych u nosicieli allela Ala jest małe, obserwuje
się u nich większe wartości BMI niż u homozygot ProPro, natomiast gdy spożycie jest duże, sytuacja jest odwrotna [19]. Ma to prawdopodobnie związek z faktem,
że pochodne kwasów tłuszczowych z różnym powinowactwem łączą się z PPAR-γ i np. u homozygot ProPro
są bardziej efektywnymi aktywatorami adipogenezy niż
u nosicieli allela Ala. Rozważa się także wpływy etniczne – u Afroamerykanów, będących heterozygotami Ala,
obserwowano mniejszą masę ciała niż u białych Amerykanów [20]. Można więc założyć, że niewielka zmiana
aktywności transkrypcyjnej izoformy jednego genu może mieć inny wpływ na masę ciała w różnych grupach
chorych. Dotychczas jednak dokładne jego znaczenie
nie zostało zbadane. Świadczy to o bardzo skomplikowanej fizjologii tkanki tłuszczowej. Coraz więcej dowodów świadczy o tym, że nie jest to bierny magazyn
energii, a otyłość nie stanowi jedynie defektu kosmetycznego. Warto zauważyć także sprzeczność polegającą na poprawie insulinowrażliwości zarówno przez aktywację PPAR-γ i nasilenie transkrypcji (TZD), jak i przez
jej zmniejszenie (polimorfizm Pro12Ala). Paradoks ten
tłumaczy się faktem różnych – omówionych powyżej –
dróg prowadzących do tego samego efektu finalnego.
Istnieją także stosunkowo przekonujące dane, które po-
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/4
190
zwalają wnioskować, że dobroczynny wpływ na insulinowrażliwość w przypadku allela Ala jest istotny
przy współistniejącym polimorfizmie Gly972Arg substratu dla receptora dla insuliny (IRS-1) [21].
Oprócz badań dotyczących wpływu na rozwój cukrzycy typu 2 pojawiły się takie, które oceniają wpływ
omawianego polimorfizmu na powikłania tej choroby.
W kilku pracach, m.in. badaniu BeDiaM, wykazano, że
u chorych na cukrzycę, nosicieli izoformy Ala, rzadziej
pojawia się białkomocz i jest on mniejszy [22].
Polimorfizm Pro12Ala a inne komponenty zespołu
metabolicznego
W przeciwieństwie do licznych doniesień dotyczących wpływu omawianego polimorfizmu na zaburzenia
gospodarki węglowodanowej, liczba badań na temat jego znaczenia w dyslipidemii jest niewielka. Niejednokrotnie liczba chorych w badaniach jest mała i to może
być przyczyną, że ich wyniki są sprzeczne. Istnieją publikacje, w których stwierdzono, że osoby z genotypem
X/Ala (Pro lub Ala/Ala) mają bardziej aterogenny profil
lipidowy, wyrażony zmniejszonym stężeniem frakcji
HDL cholesterolu i zwiększonym stężeniem triglicerydów [23]. Grupa japońskich badaczy wykazała, że nosiciele allela Ala prezentują więcej małych, gęstych LDL –
obciążonych największym niekorzystnym potencjałem
miażdżycowym [24]. Wydaje się to zaskakujące w kontekście działania allela Ala sprzyjającego poprawie insulinowrażliwości. Istnieje hipoteza, że za efekt ten może być odpowiedzialny jeden z genów docelowych dla
PPAR-γ – gen dla lipazy lipoproteinowej (LPL). Odpowiada ona za hydrolizę triglicerydów zawartych w lipoproteinach VLDL i chylomikronach. Analogiczny profil lipidowy – jak u nosicieli izoformy Ala – można
zaobserwować u chorych z heterozygotycznym niedoborem LPL [2]. Należy jednak wspomnieć o pracach,
które prezentują wyniki przeciwstawne – pożądane
działanie allela Ala indukowało duże stężenie frakcji
HDL cholesterolu [25].
Efekt wywierany na lipidy osocza sprowokował dyskusję na temat roli polimorfizmu Pro12Ala genu PPAR-γ2
na rozwój miażdżycy naczyń. Początkowe hipotezy, sugerujące, że nosicielstwo izoformy Ala zwiększa ryzyko
wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu, zawału
serca i choroby niedokrwiennej w ogóle, nie znalazły
jednoznacznego potwierdzenia [26]. Podobnie przedstawia się sytuacja, jeśli chodzi o wysokość ciśnienia
tętniczego – albo wyniki prób wzajemnie się wykluczały, albo nie znajdywano związku tego polimorfizmu
z wartościami ciśnienia [27]. Próbowano także zbadać
związek nosicielstwa allela Ala z częstością występowania zespołu metabolicznego (ZM) określonego wg obo-
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/4
Joanna Dytfeld, Wanda Horst-Sikorska
wiązujących definicji. Nie udało się wykazać takiej zależności, posługując się zarówno kryteriami NCEP-ATPIII
[28], jak i aktualnymi IDF [29, 30]. Obserwowano w nich
jednak wyraźny korzystny związek izoformy Ala z niską
insulinoopornością wyrażoną wskaźnikami pośrednimi
(HOMA, QUICKI). Fredricksen i wsp. w badaniu wykazali
mniejszą częstość występowania ZM u nosicieli allela
Ala – insulinooporność mierzono wg definicji EGIR (European Group for The Study of Insulin Resistance) [31].
Warto wspomnieć także o bardzo interesującym badaniu prospektywnym – Bogalusa Heart Study. Podczas 13-letniej obserwacji ujawniono w grupie liczącej 362 osoby, że nosiciele allela Ala, którzy w dzieciństwie mieli zwiększone stężenie insuliny oraz prezentowali insulinooporność, z mniejszą częstością manifestowali te zaburzenia jako osoby dorosłe w porównaniu
z nosicielami allela Pro [32]. Autorzy sugerują więc, że
obecność allela Ala może potencjalnie służyć jako informacyjny marker genetyczny niskiej podatności na rozwój cukrzycy typu 2.
Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów γ oddziałują na szeroko pojęty metabolizm człowieka, lecz nie tylko – polimorfizm Pro12Ala wydaje się
mieć znaczenie w procesie starzenia oraz rozwoju choroby Alzheimera i nowotworów. Wpływają one również
na kość – adipocyt i osteoblast wywodzą się ze wspólnego pnia. Nie są więc jedynie elementem regulującym
funkcje tkanki tłuszczowej, ale potencjalnie cennym
środkiem w walce z cukrzycą i otyłością. Wydaje się, że
w kontekście populacyjnego zagrożenia tymi chorobami wartość tak rozpowszechnionego i powtarzalnego
polimorfizmu – Pro12Ala – jest bardzo obiecująca. Wiele
pytań w dalszym ciągu pozostaje bez odpowiedzi. Na ile
korzystna jest aktywacja tych receptorów? Czy można
rozdzielić szlaki wpływające na adipogenezę od tych poprawiających insulinowrażliwość? Jak silna jest interakcja z innymi genami? Z uwagi na duże rozpowszechnienie PPAR-γ, niejednorodne lub nieliczne grupy badane,
uczestnictwo w różnorakich procesach w organizmie,
poznanie tych zagadnień jest niewątpliwie trudne.
Praktyczne zastosowanie tej wiedzy może mieć ogromne znaczenie dla milionów osób o zwiększonym ryzyku
sercowo-naczyniowym z powodu otyłości, stanów
przedcukrzycowych i cukrzycy.
Piśmiennictwo
1. Heikkinen S, Auwerx J, Argmann CA. PPARgamma in human and
mouse physiology. Biochim Biophys Acta 2007; 1771: 999-1013.
2. Gurnell M. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
and the regulation of adipocyte function: lessons from human
genetic studies. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005;
19: 501-23.
Znaczenie receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów γ (PPAR-γ) w fizjologii i patologii człowieka
3. Braissant O, Foufelle F, Scotto C, et al. Differential expression
of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue
distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat.
Endocrinology 1996; 137: 354-66.
4. Koutnikova H, Cock TA, Watanabe M, et al. Compensation by
the muscle limits the metabolic consequences of lipodystro-phy
in PPAR gamma hypomorphic mice. Proc Natl Acad Sci U S A
2003; 100: 14457-62.
5. Lehrke M, Lazar MA. The many faces of PPARgamma.
Cell 2005; 123: 993-9.
6. Adams M, Montague CT, Prins JB, et al. Activators of peroxisome proliferator-activated receptor gamma have depotspecific effects on human preadipocyte differentiation. J Clin
Invest 1997; 100: 3149-53.
7. Nolan JJ, Ludvik B, Beerdsen P, et al. Improvement in glucose
tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with
troglitazone. N Engl J Med 1994; 331: 1188-93.
8. Lebovitz HE, Banerji MA. Insulin resistance and its treatment by
thiazolidinediones. Recent Prog Horm Res 2001; 56: 265-94.
9. Garg A, Agarwal AK. Lipodystrophies: disorders of adipose
tissue biology. Biochim Biophys Acta 2009; 1791: 507-13.
10. Chao L, Marcus-Samuels B, Mason MM, et al. Adipose tissue is
required for the antidiabetic, but not for the hypolipidemic,
effect of thiazolidinediones. J Clin Invest 2000; 106: 1221-8.
11. He W. PPARgamma2 polymorphism and human health. PPAR
Res 2009; 2009: 849538.
12. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The mechanisms by which
both heterozygous peroxisome proliferator-activated receptor
gamma (PPARgamma) deficiency and PPARgamma agonist
improve insulin resistance. J Biol Chem 2001; 276: 41245-54.
13. Yen CJ, Beamer BA, Negri C, et al. Molecular scanning
of the human peroxisome proliferator activated receptor
gamma (hPPAR gamma) gene in diabetic Caucasians:
identification of a Pro12Ala PPAR gamma 2 missense mutation.
Biochem Biophys Res Commun 1997; 241: 270-4.
14. Florez JC, Hirschhorn J, Altshuler D. The inherited basis
of diabetes mellitus: implications for the genetic analysis
of complex traits. Annu Rev Genomics Hum Genet 2003; 4: 257-91.
15. Stumvoll M, Häring H. The peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma2 Pro12Ala polymorphism. Diabetes 2002;
51: 2341-7.
16. Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, et al. A Pro12Ala substitution in
PPARgamma2 associated with decreased receptor activity,
lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat
Genet 1998; 20: 284-7.
17. Honka MJ, Vänttinen M, Iozzo P, et al. The Pro12Ala
polymorphism of the PPARgamma2 gene is associated with
hepatic glucose uptake during hyperinsulinemia in subjects
with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2009; 58: 541-6.
18. Morini E, Tassi V, Capponi D, et al. Interaction between
PPARgamma2 variants and gender on the modulation of body
weight. Obesity Silver Spring 2008; 16: 1467-70.
19. Luan J, Browne PO, Harding AH, et al. Evidence for genenutrient interaction at the PPARgamma locus. Diabetes
2001; 50: 686-9.
20. Tönjes A, Stumvoll M. The role of the Pro12Ala polymorphism
in peroxisome proliferator-activated receptor gamma in
diabetes risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10: 410-4.
191
21. Mousavinasab F, Tähtinen T, Jokelainen J, et al. Common
polymorphisms in the PPARgamma2 and IRS-1 genes and their
interaction influence serum adiponectin concentration in
young Finnish men. Mol Genet Metab 2005; 84: 344-8.
22. Herrmann SM, Ringel J, Wang JG, et al.; Berlin Diabetes
Mellitus (BeDiaM) Study. Peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma2 polymorphism Pro12Ala is associated with
nephropathy in type 2 diabetes: The Berlin Diabetes Mellitus
(BeDiaM) Study. Diabetes 2002; 51: 2653-7.
23. Swarbrick MM, Chapman CM, McQuillan BM, et al. A Pro12Ala
polymorphism in the human peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma 2 is associated with combined hyperlipidaemia in obesity. Eur J Endocrinol 2001; 144: 277-82.
24. Hamada T, Kotani K, Tsuzaki K, et al. Association of Pro12Ala
polymorphism in the peroxisome proliferator-activated
receptor gamma2 gene with small dense low-density
lipoprotein in the general population. Metabolism 2007;
56: 1345-9.
25. Schoonjans K, Peinado-Onsurbe J, Lefebvre A, et al. LPL
PPARalpha and PPARgamma activators direct a distinct tissuespecific transcriptional response via a PPRE in the lipoprotein
lipase gene. EMBO J 1996; 15: 5336-48.
26. Zafarmand MH, van der Schouw YT, Grobbee DE, et al.
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 P12A
polymorphism and risk of acute myocardial infarction,
coronary heart disease and ischemic stroke: a case-cohort
study and meta-analyses. Vasc Health Risk Manag 2008;
4: 427-36.
27. Robinson E, Grieve DJ. Significance of peroxisome proliferatoractivated receptors in the cardiovascular system in health and
disease. Pharmacol Ther 2009; 122: 246-63.
28. Rhee EJ, Oh KW, Lee WY, et al. Effects of two common
polymorphisms of peroxisome proliferator-activated receptorgamma gene on metabolic syndrome. Arch Med Res
2006; 37: 86-94.
29. Dongxia L, Qi H, Lisong L, Jincheng G. Association
of peroxisome proliferator-activated receptor gamma gene
Pro12Ala and C161T polymorphisms with metabolic syndrome.
Circ J 2008; 72: 551-7.
30. Miller M, Rhyne J, Chen H, et al. APOC3 promoter polymorphisms C-482T and T-455C are associated with the metabolic
syndrome. Arch Med Res 2007; 38: 444-51.
31. Frederiksen L, Bro/ dbaek K, Fenger M, et al. Comment: studies
of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR-gamma gene in
the Danish MONICA cohort: homozygosity of the Ala allele
confers a decreased risk of the insulin resistance syndrome.
J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3989-92.
32. Li S, Chen W, Srinivasan SR, et al.; Bogalusa Heart Study. The
peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene
polymorphism (Pro12Ala) beneficially influences insulin
resistance and its tracking from childhood to adulthood:
the Bogalusa Heart Study. Diabetes 2003; 52: 1265-9.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2009; 4/4