Rozkład termiczny wybranych substancji pomocniczych

Rozkład termiczny wybranych substancji pomocniczych

&ARM0RZEGL.AUK†
2OZKŒADTERMICZNYWYBRANYCHSUBSTANCJIPOMOCNICZYCH
STOSOWANYCHWTECHNOLOGIISTAŒYCHPOSTACILEKÌW
4HERMALDECOMPOSITIONOFSELECTEDEXCIPIENTS
USEDINSOLIDDOSAGETECHNOLOGY
"ARBARA2OJEK-AREK7ESOŒOWSKI
+ATEDRAI:AKŒAD#HEMII!NALITYCZNEJ'DAÊSKI5NIWERSYTET-EDYCZNY
Streszczenie
Abstract
Metody termoanalityczne znajdują coraz szersze zastosowanie w badaniach nad lekiem. Są niezastąpione jako cenne źródło informacji o temperaturach przemian fazowych,
temperaturach rozkładu i produktach rozkładu, a ponadto
umożliwiają pomiar ilości ciepła biorącego udział w tych
przemianach. W związku z tym, celem pracy są badania
nad rozkładem termicznym wybranych substancji pomocniczych stosowanych szeroko w technologii stałych postaci leku. Badaniom poddano substancje, które znajdują
zastosowanie głównie jako czynniki wiążące (glukoza,
sorbitol, sacharoza, guma arabska), rozsadzające (celuloza mikrokrystaliczna) i wypełniające (sacharoza, glukoza,
glikokol). W efekcie badań przeprowadzonych za pomocą
metod analizy termicznej (DSC, DTA, TG) oraz termomikroskopii stwierdzono, że rozkład termiczny badanych
substancji można przedstawić za pomocą schematu obejmującego trzy etapy rozkładu. Najważniejsze procesy
charakteryzujące badane substancje (dehydratacja, przemiany krystaliczne, topnienie), przebiegające w etapie
pierwszym rozkładu, mogą być wykorzystane do identyfikacji i oceny ich jakości. Określone na podstawie krzywych termoanalitycznych przemiany zachodzące w badanych substancjach w różnych temperaturach umożliwiają
wyznaczenie granicznych wartości temperatur, poniżej
których badane substancje można poddać obróbce technologicznej bez groźby wystąpienia niekorzystnych zmian
ich właściwości fizykochemicznych. Uzyskane wyniki
mogą być również pomocne w badaniu trwałości substancji pomocniczych i w wykrywaniu niezgodności z innymi
substancjami w fazie preformulacji.
Thermoanalytical methods are applied widely nowadays
in the drug investigations. They are indispensable as a valuable source of the information on temperatures of phase
transitions, temperatures and products of decomposition,
as well as enables the measurement of heat amount taking
part in these transitions. Due to this, the aim of the work is
investigation of thermal degradation of selected excipients
used widely in the technology of solid drug forms. The
studies were conducted on the substances, which are mainly used as binders (glucose, sorbitol, saccharose, arabic
gum), disintegrators (microcrystalline cellulose) and fillers
(saccharose, glucose, glycocoll). As an effect of the studies
performed by the use of thermoanalytical methods (DSC,
DTA, TG) and thermomicroscopy it was found that the
thermal decomposition of the analyzed substances can be
illustrated by the scheme comprising of three stages of the
degradation. The most important processes characterizing
the studied substances (dehydratation, crystalline transitions, melting) occurring in the first stage of decomposition, can be used for their identification and evaluation of
their quality. Determined based on thermoanalytical curves
transitions occurring in the analyzed substances at different
temperatures, enables the determination of temperature limits, below which the studied substances can be technologically processed without the threat of changing their physicochemical properties. The obtained results can be also
helpful in the investigation of stability of excipients and
for the detection of incompatibility with other substances
in preformulation phase.
Słowa kluczowe: substancje pomocnicze, rozkład termiczny, metody termoanalityczne, DSC, DTA, TG
Wprowadzenie
W Farmakopei Polskiej VII zamieszczono nową monografię, będącą tłumaczeniem monografii z Farmakopei Europejskiej 5, która wprowadza oficjalnie w Polsce do badań nad
lekiem metody analizy termicznej [1, 2]. Pod pojęciem analizy termicznej kryje się zespół technik instrumentalnych, któ-
Key words: excipients, thermal decomposition, thermoanalytical methods, DSC, DTA, TG
rych zasada działania polega na pomiarze zmian wybranych
właściwości fizycznych substancji w funkcji czasu lub temperatury, w warunkach kontrolowanego programu temperatury [3]. Pomiary termoanalityczne obejmują rejestrację zmian
niektórych właściwości fizycznych substancji, prowadząc do
określonej metody analizy termicznej, np.: pomiar różnicy
temperatur – różnicowa analiza termiczna (ang. Differential
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Thermal Analysis, DTA), entalpii – różnicowa kalorymetria
skaningowa (ang. Differential Scanning Calorimetry, DSC),
masy – termograwimetria (ang. Thermogravimetry, TG) i jej
różniczkowa pochodna (ang. Differential Thermogravimetry
DTG).
Techniki analizy termicznej znajdują coraz szersze zastosowanie w badaniu złożonych procesów zachodzących
w fazie formowania oraz składowania produktów leczniczych
[4, 5]. Najważniejsze z tych procesów to zachodzące z udziałem substancji wykorzystywanych w technologii stałych postaci leków przemiany fazowe, takie jak topnienie, krystalizacja, polimorfizm oraz procesy rozkładu związane z trwałością
substancji przechowywanych w różnych warunkach doświadczenia i w zawierających je postaciach leku (drażetki, tabletki, granulaty, proszki). Ważnym obszarem zastosowań metod
termoanalitycznych w farmacji może być także jakościowa
i ilościowa kontrola składu preparatów farmaceutycznych.
Istotnym zagadnieniem w technologii stałych postaci leku
jest ponadto wykrywanie potencjalnych niezgodności między składnikami leków, tj. określenie wzajemnej tolerancji
pomiędzy substancjami leczniczymi i pomocniczymi używanymi w fazie preformulacji [6]. Niezgodności chemiczne
mogą być wynikiem hydrolizy, utleniania, redukcji czy racemizacji. Natomiast niezgodności fizyczne i fizykochemiczne
obejmują takie zjawiska, jak np. absorpcja, adsorpcja, adhezja, dysocjacja, kompleksowanie, wytrącanie, wilgotnienie,
rozpuszczanie, solubilizacja, solwatacja, rozdzielanie, pęcznienie [7-9].
Biorąc powyższe pod uwagę, podjęto badania nad rozkładem termicznym wybranych substancji pomocniczych
stosowanych w technologii stałych postaci leku. O wyborze
substancji do badań zdecydował fakt, że należą one do grupy
substratów najczęściej wykorzystywanych w praktyce farmaceutycznej. Poznanie charakterystyki termicznej substancji pomocniczych ułatwia prowadzenie badań związanych
z oceną trwałości tych substancji, która wpływa na trwałość otrzymywanych z ich udziałem produktów leczniczych,
a także ułatwia identyfikację niezgodności z innymi substancjami w fazie preformulacji.
Materiały i metody
W pracy wykorzystano następujące substancje pomocnicze: glikokol (POCh, Gliwice, cz.d.a.), glukoza bezwodna
(POCh, Gliwice, cz.), sorbitol (POCh, Gliwice, cz.), sacharoza (POCh, Gliwice, cz.d.a.), celuloza mikrokrystaliczna Avicel PH101 (FMC Corp. Europe N.V.), guma arabska (POCh,
Gliwice, cz.).
Krzywe DTA, TG i DTG rozkładu termicznego badanych
substancji rejestrowano za pomocą derywatografu OD-103
(MOM, Węgry). Umieszczone w zestawie czterech tygli talerzowych o średnicy 18,5 mm 200-mg odważki rozkładanych
związków ogrzewano z szybkością wzrostu temperatury 5 ºC/
min w zakresie temperatur 20-700 ºC, w statycznej atmosferze powietrza, stosując α-Al2O3 jako substancję odniesienia.
Pomiary kalorymetryczne wykonano przy użyciu aparatu
DSC 822e, typ heat flux, wyposażonego w naczynie Dewara
z ciekłym azotem (Mettler Toledo, Szwajcaria). Próbki
o masie ok. 4 mg, umieszczone w szczelnie zamkniętym pokrywką z dwoma otworkami tygielku aluminiowym o poj.
40 μl, ogrzewano z szybkością wzrostu temperatury 10 ºC/min
w zakresie temperatur 20-300 ºC, w atmosferze azotu przepływającego z szybkością 70 ml/min. Próbkę referencyjną stanowił szczelnie zamknięty pokrywką pusty tygielek o poj. 40 μl.
Do wyznaczenia temperatur przemian fazowych i obserwacji zachowania się badanych substancji podczas ogrzewania zastosowano mikroskop Olympus BX41 (Olympus, Japonia), wyposażony w stolik grzewczy Semic (Bioelektronika,
Kraków). Badane próbki ogrzewano z szybkością wzrostu
temperatury 5 °C/min w zakresie temperatur 20-350 ºC.
Wyniki i dyskusja
Wyniki badań rozkładu termicznego wybranych substancji pomocniczych (glikokolu, glukozy, sorbitolu, sacharozy,
celulozy mikrokrystalicznej, gumy arabskiej), zestawiono
w tabelach I-III oraz przedstawiono graficznie na rycinach 1-3.
Analiza danych zamieszczonych w tabeli I wskazuje, że
badane substancje to związki organiczne różniące się znacznie budową chemiczną i masą cząsteczkową. Glikokol jest
najprostszym aminokwasem (glicyna, kwas aminooctowy),
sorbitol – alkoholem heksahydroksylowym z grupy cukroli,
natomiast pozostałe substancje pomocnicze są cukrami prostymi (glukoza), disacharydami (sacharoza) lub polisacharydami (celuloza mikrokrystaliczna), i w pewnym stopniu
guma arabska, stanowiąca stężałą wydzielinę z pni i gałęzi
drzew afrykańskich z rodzaju Acacia, której głównym składnikiem jest rozgałęziony polisacharyd arabina.
Na podstawie danych literaturowych można stwierdzić,
że badane substancje nie są odporne na działanie wyższych
temperatur [9-12]. Glukoza, sorbitol i sacharoza topią się
w przedziale temperatur 100-200 °C, po przekroczeniu temperatury 200 °C topi się glikokol z równoczesnym rozkładem, natomiast w jeszcze wyższej temperaturze rozkładowi
ulega celuloza. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono
danych na temat zachowania się w wyższych temperaturach
gumy arabskiej.
Powyższe dane zweryfikowano śledząc za pomocą termomikroskopu zachowanie się badanych substancji pod wpływem temperatury. Z zestawionych w tabeli I danych wynika,
że wyznaczone wartości temperatur są w niektórych przypadkach rozbieżne z danymi z literatury. Przykładem jest glikokol, którego topnienie z rozkładem następuje w temperaturze
niższej, niż cytowana w Poradniku fizykochemicznym [11].
Podobnie zachowuje się celuloza mikrokrystaliczna, która
zaczyna także rozkładać się w temperaturze niższej, niż podana w literaturze [12]. Z kolei glukoza topi się w temperaturze o około 10 °C wyższej. Nie wykryto natomiast przemian
krystalicznych, które podano w piśmiennictwie dla sacharozy
[11, 12].
Wyniki analizy krzywych DTA, TG i DTG rozkładu termicznego glikokolu, glukozy, sorbitolu, sacharozy, celulozy
mikrokrystalicznej i gumy arabskiej zestawiono w tabeli II.
Dokładna analiza zakresów temperatur poszczególnych procesów termicznych oraz wartości towarzyszących im ubytków masy prowadzi do wniosku, że można uogólnić przebieg
rozkładu termicznego wszystkich badanych substancji, wyróżniając trzy zasadnicze etapy.
Etap I rozkładu obejmuje zakres temperatur, w którym
w analizowanej substancji zachodzi dehydratacja, przemiana
&ARM0RZEGL.AUK
Ryc. 1. Krzywe DTA, TG i DTG rozkładu termicznego analizowanych substancji pomocniczych: (a) glikokol, (b) glukoza,
(c) sorbitol.
Ryc. 2. Krzywe DTA, TG i DTG rozkładu termicznego analizowanych substancji pomocniczych: (a) sacharoza, (b) celuloza
mikrokrystaliczna, (c) guma arabska.
krystaliczna lub topnienie. Brak ubytku masy na krzywych TG
i DTG potwierdza obecność topnienia lub przemiany krystalicznej, natomiast procesowi dehydratacji towarzyszy
kilkuprocentowy ubytek masy na krzywej TG i pik endotermiczny na krzywej DTA. Z topnieniem substancji związane
są wysokie, wąskie i ostro zakończone piki DTA. W niektórych przypadkach topnienie połączone jest z gwałtownym
ubytkiem masy, tj. towarzyszy mu rozkład termiczny rozpoczynający kolejny etap.
W wyniku dalszego ogrzewania badanej substancji,
w etapie II rozkładu następuje jej termiczna degradacja.
W przypadku węglowodanów (glukoza, sacharoza), proces rozkładu określa się mianem karmelizacji.Obejmuje
ona następujące po sobie reakcje dehydratacji, kondensacji i polimeryzacji z utworzeniem produktu o brązowym kolorze. Karmelizacja zachodzi bez udziału tlenu
i jest procesem endotermicznym.
W przypadku pozostałych związków, na krzywej DTA
proces rozkładu potwierdza zespół nakładających się na siebie pików, zarówno endotermicznych jak i egzotermicznych,
natomiast na krzywej TG, od kilkunastu do kilkudziesięciu
procent ubytku masy. W etapie tym tworzą się pośrednie
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Ryc. 3. Krzywe DSC analizowanych substancji pomocniczych: (a) glikokol, (b) glukoza, (c) sorbitol, (d) sacharoza, (e) celuloza mikrokrystaliczna, (f) guma arabska.
Tab. I. Wyniki badań termomikroskopowych analizowanych substancji pomocniczych
Wzór sumaryczny
Masa
cząsteczkowa
C2H5NO2
75,07
topnienie z rozkładem, 232-236 [9]
topnienie z rozkładem, 262 [11]
Glukoza
C6H12O6
180,16
topnienie, 146; rozkład, > 200 [11]
topnienie, 147 [12]
Sorbitol
C6H14O6
182,17
Sacharoza
C12H22O11
342,30
Substancja
pomocnicza
Glikokol
Celuloza
mikrokrystaliczna
Guma arabska
(C6H10O5)n
Dane literaturowe
[°C]
topnienie formy metastabilnej, 93
topnienie formy polimorficznej γ, 97,7 [10]
topnienie formy amorficznej, 110-112 [10, 12]
topnienie z rozkładem, 160-186
karmelizacja, > 160 [10]
krystalizacja, 170; topnienie, 184-185 [11]
topnienie form: b, 169-170; a, 184-185 [12]
Wyniki badań
termomikroskopowych
[°C]
topnienie, 240-243
rozkład, > 243
topnienie, 154-157
karmelizacja, 183-188
rozkład, > 250
topnienie, 100-102
parowanie, > 205
topnienie, 184-187
karmelizacja, 189-193
rozkład, > 250
rozkład, 260-270 [12]
rozkład, > 247
brak danych literaturowych
rozkład, > 195
produkty rozkładu termicznego, których strukturę chemiczną bardzo trudno jest ustalić z uwagi na wielokierunkowość
reakcji destrukcji termicznej badanych substancji.
W etapie III produkty karmelizacji i rozkładu ulegają
ostatecznej destrukcji termicznej połączonej z całkowitym
spalaniem skoksowanej pozostałości. Sumaryczny efekt
cieplny tego etapu jest egzotermiczny, co potwierdza rozległy pik na krzywej DTA.
Interpretacja krzywych DTA, TG i DTG wykazała, że
najbardziej charakterystyczne dla rozkładu termicznego badanych substancji okazały się efekty termiczne występujące
w zakresie temperatur niższych, w etapie I rozkładu. Obejmują one zakres temperatury topnienia badanej substancji
oraz temperatur niższych niż temperatura topnienia. Obserwowane w tym zakresie charakterystyczne piki mogą być
szczególne przydatne podczas oceny właściwości substancji
i produktów leczniczych występujących w fazie stałej.
Z tego względu do analizy badanych substancji pomocniczych zastosowano technikę DSC. Ponieważ jest to przede
wszystkim metoda analizy fazowej, krzywa DSC będzie
odzwierciedlać zmiany w układzie faz w badanej próbce
w warunkach liniowego wzrostu lub obniżania temperatury.
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. II. Wyniki analizy krzywych DTA, TG i DTG rozkładu termicznego badanych substancji
Etapy rozkładu
Substancja
pomocnicza
Glikokol
Glukoza
etap I
etap II
Zakres temperatur piku DTA [°C]; temperatura piku DTA [°C]
Zakres temperatur etapu TG-DTG [°C]; temperatura piku DTG [°C], ubytek masy [%]
20-160; 60a
40-110; 55, (5,0)
20-150; 120a
brak ubytku masy
160-270; 200a
110-320; 200, (65,0)
270-520; 290a, 420b, 460b
320-520; 410, (30,0)
205-320; 245a, 290b
195-340; 230, (53,0)
150-205; 170a
20-195; 165, (20,0)
Sorbitol
a
etap III
320-510; 450b
340-540; 430, (27,0)
60-180; 80a
180-430; 265a, 380b
80-700; 255, (93,0) > 700; (7,0)
Sacharoza
30-130; 90a
brak ubytku masy
130-160;140a, 160-200; 170a
30-320; 170, (67,0)
200-500; 220a, 290b, 445b
320-500; 445, (33,0)
Celuloza
mikrokrystaliczna
20-120; 70a
20-120; 50, (4,5)
120-240; 200a
brak ubytku masy
240-360; 270a, 310b, 360-470; 420b
120-490; 265, (95,5)
Guma arabska
40-160; 60a
20-125; 60, (11,0)
160-330; 260b,
125-320; 230, (59,0)
330-460; 390b
320-460: 370, (27,0) > 700; (3,0)
– pik endotermiczny, b – pik egzotermiczny
Tabela III. Wyniki analizy DSC badanych substancji pomocniczych
Substancja pomocnicza
Masa próbki
[mg]
Temperatura
początku piku
[°C]
Temperatura piku
[°C]
Ciepło
przemiany
[mJ]
Ciepło
właściwe
[J/g]
Glikokol
4,33
251,20
254,69
-4617,79
-1066,46
Glukoza
4,30
157,05
213,85
162,11
219,40
-933,41
-1136,10
-217,07
-264,21
Sorbitol
4,26
97,92
99,70
-824,94
-193,65
Sacharoza
4,18
188,32
201,69
220,52
190,87
212,83
227,20
-529,74
-29,35
-431,56
-126,73
-7,02
-103,24
Celuloza mikrokrystaliczna
4,17
27,56
326,51
95,95
341,88
-398,87
-721,28
-95,65
-185,90
Guma arabska
4,20
25,80
268,08
128,17
308,74
-1756,94
625,53
-374,61
133,37
DSC jest techniką, która może być szczególnie przydatna do
wykrywania przemian energetycznych zachodzących podczas ogrzewania lub chłodzenia substancji lub mieszaniny
substancji oraz do wyznaczania zmian entalpii, ciepła właściwego i temperatur, przy których te przemiany zachodzą.
Krzywe DSC badanych substancji zilustrowano na rycinie
1, natomiast wyniki analizy krzywych zestawiono w tabeli
III. Interpretacja tych danych wskazała na ich dużą zgodność
z danymi literaturowymi [13-15].
Wnioski
Na podstawie analiz wykonanych z użyciem metod analizy termicznej i termomikroskopii stwierdzono, że rozkład
termiczny badanych substancji pomocniczych: glikokolu,
glukozy, sorbitolu, sacharozy, celulozy mikrokrystalicznej
i gumy arabskiej, można przedstawić za pomocą schematu
obejmującego trzy etapy rozkładu. Najważniejsze procesy
charakteryzujące badane substancje, takie jak dehydratacja,
przemiany krystaliczne czy topnienie, przebiegają w etapie
pierwszym rozkładu. Odzwierciedlające te procesy charakterystyczne efekty termiczne mogą być wykorzystane do
potwierdzenia tożsamości analizowanych substancji oraz do
oceny niektórych właściwości fizykochemicznych.
Określenie na podstawie krzywych DSC, DTA i TG zachowania się badanych substancji w różnych temperaturach
pozwala na wyznaczenie granicznych wartości temperatur,
poniżej których analizowane substancje można poddać obróbce technologicznej bez groźby wystąpienia niekorzystnych zmian ich właściwości fizykochemicznych. Uzyskane
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
wyniki mogą być także przydatne podczas badania trwałości
substancji pomocniczych i wykrywania niezgodności z innymi substancjami w fazie preformulacji.
Piśmiennictwo
1. Farmakopea Polska VII. Wyd. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa 2006.
2. European Pharmacopoeia 5. Thermal analysis. Publ. Council of Europe, Strasbourg 2005.
3. Gabbott P (ed.). Principles and applications of thermal
analysis. Blackwell Publ, Oxford 2008.
4. Craig DQM, Reading M. (eds.). Thermal analysis of
pharmaceuticals. CRC Press, Boca Raton 2007.
5. Wesołowski M, Szynkaruk P. Thermal decomposition of
methylxanthines. Interpretation of the results by PCA. J
Therm Anal Cal 2008; 93: 739-746.
6. Adeyeye MCh, Brittain HG. Prefomulation in solid
dosage form development. Informa Healthcare, New
York 2008.
7. Krówczyński L, Rybacki E. Interakcje w fazie farmaceutycznej. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1986.
8. Jackson K, Young D, Pant S. Drug-excipient interactions
and their affect on absorption. Pharm Sci Technol Today
2000; 3: 336-345.
9. Rybacki E, Stożek T. Substancje pomocnicze w technologii postaci leku. Tom 7. Biblioteka Farmaceuty. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1980.
10. Kibbe H. Handbook of pharmaceutical excipients. 3rd
ed. Am Pharm Assoc Pharm Press, London 2000.
11. Poradnik fizykochemiczny. Wydawnictwa NaukowoTechniczne WNT. Warszawa 1974.
12. Encyklopedia Techniki. Chemia. Wydawnictwa Naukowo-Techniczne WNT. Warszawa 1993.
13. Wesołowski M, Erecińska J. Relation between chemical
structure of amino acids and their thermal decomposition. J Therm Anal Cal 2005: 82; 307-313.
14. Netzsch Thermal Analysis Products and Services. Thermal decomposition of glucose. Netzsch-Geraetebau
GmbH 2009.
15. Mothé CG, Rao MA. Thermal behavior of gum arabic in
comparison with cashew gum. Thermochim Acta 2000;
357-358: 9-13.
data otrzymania pracy: 10.03.2010 r.
data akceptacji do druku: 25.03.2010 r.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. Marek Wesołowski
Katedra i Zakład Chemii Analitycznej
Gdański Uniwersytet Medyczny
Al. Gen. J. Hallera 107, 80-416 Gdańsk
tel. +48 58 349 31 20, fax 58 349 31 24