Analiza termiczna wybranych substancji pomocniczych

&ARM0RZEGL.AUK †
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
!NALIZATERMICZNAWYBRANYCHSUBSTANCJIPOMOCNICZYCH
STOSOWANYCHWPROCESIEFORMULACJIPRODUKTÌWLECZNICZYCH
4HERMALANALYSISOFSELECTEDEXCIPIENTS
USEDINTHEFORMULATIONPROCESSOFMEDICINALPRODUCTS
"ARBARA2OJEK-AREK7ESOŒOWSKI
+ATEDRAI:AKŒAD#HEMII!NALITYCZNEJ'DAÊSKI5NIWERSYTET-EDYCZNY
Streszczenie
Abstract
W pracy przedstawiono wyniki badań nad rozkładem termicznym dziesięciu substancji pomocniczych stosowanych
w technologii stałych postaci leku (mannitolu, laktozy,
skrobi rozpuszczalnej, metylocelulozy, β-cyklodekstryny,
megluminy, chitozanu, poliwinylopirolidonu K-30, stearynianu magnezu, talku). Badania wykonano w warunkach
nie-izotermicznych, w statycznej atmosferze powietrza, za
pomocą derywatografu – rejestracja krzywych DTA (różnicowa analiza termiczna), TG (termograwimetria) i DTG
(różniczkowa TG) oraz w dynamicznej atmosferze azotu,
stosując przyrząd do DSC w systemie heat flux – rejestracja krzywych DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa).
Analiza termiczna badanych substancji wykazała, że ich
rozkład sprowadza się w zasadzie do trzech etapów, na
które składają się – dehydratacja i (lub) topnienie w etapie pierwszym, destrukcja termiczna badanych związków
z utworzeniem pośrednich produktów rozkładu w etapie
drugim oraz w wyniku dalszego podwyższania temperatury, ostateczne spalenie skoksowanej pozostałości w etapie
trzecim rozkładu. Stwierdzono ponadto, że duży wpływ na
proces rozkładu termicznego wywiera budowa chemiczna
badanych związków. Dane uzyskane w efekcie przeprowadzonych badań mogą być użyteczne w szybkich testach
przesiewowych m.in. podczas wykrywania niezgodności
fizykochemicznych pomiędzy potencjalnymi składnikami
preparatów farmaceutycznych. Dowodu potwierdzającego fakt wystąpienie interakcji dostarcza porównanie krzywych DSC, DTA i TG substancji leczniczej i pomocniczej
oraz ich mieszanin fizycznych. Z tego względu poznanie
charakterystyki rozkładu termicznego substancji pomocniczych jest konieczne.
In the work, the results of studies on thermal decomposition of ten excipients used in technology of solid forms of
drugs (mannitol, lactose, soluble starch, methylcellulose,
β-cyclodextrine, meglumine, chitosane, polyvinylpirolidone K-30, magnesium stearate, talc) are presented. The
investigations were performed in non-isothermic conditions, in static air atmosphere, by the use of derivatograph
– registration of DTA curves (differential thermal analysis), TG (thermogravimetry) and DTG (differential TG)
as well as in dynamic nitrogen atmosphere, using DSC
instrument in system of heat flux – registration of DSC
curves (differential scanning calorimetry). The thermal
analysis of the studied substances showed that their thermal decomposition goes generally through three stages,
which are as follows – dehydration and (or) melting in
the first stage, thermal destruction of the investigated substances with creation of intermediate products of decomposition as an effect of temperature increase in the second
stage, and as a result of continuing temperature increase,
final burning of the charred residue in the third stage of
disintegration. Moreover, it was found, that the chemical
structure of the studied compounds has high impact on the
process of their thermal decomposition. The data obtained
during the performed investigations can be useful in quick
screening tests for detection of physicochemical discrepancies between potential elements of pharmaceutical preparations. The evidence for the fact of interaction can be
obtained by comparison of DSC, DTA and TG curves of
a drug substance and excipient, as well as of their physical
mixtures. Due to this, the recognition of characteristics of
thermal decomposition of excipients is necessary.
Słowa kluczowe: substancje pomocnicze, rozkład termiczny, metody termoanalityczne, DSC, DTA, TG
Wstęp
Ważnym elementem w procesie formowania postaci leku
jest dobranie właściwych substancji pomocniczych, które
wraz z substancjami leczniczymi pozwalają na uzyskanie
Key words: excipients, thermal decomposition, thermoanalytical methods, DSC, DTA, TG
produktu leczniczego o odpowiednich właściwościach farmakokinetycznych. W tradycyjnym podejściu substancje
pomocnicze powinny być obojętne w stosunku do substancji
czynnych, w praktyce okazuje się jednak, że niektóre z nich
wchodzą w interakcje ze składnikami czynnymi, wpływając
Czas [min]
Temperatura [°C]
Ubytek masy
Temperatura [°C]
Ubytek masy
Ubytek masy
Temperatura [°C]
&ARM0RZEGL.AUK
Czas [min]
Czas [min]
50 mW
Ryc. 1. Krzywe DTA, TG i DTG rozkładu termicznego wybranych substancji pomocniczych: (a) megluminy, (b) chitozanu,
(c) poliwinylopirolidonu K-30, zarejestrowane dla 200-mg odważek badanych substancji ogrzewanych z szybkością wzrostu temperatury 5 ºC/min w statycznej atmosferze powietrza.
°C
Ryc. 2. Krzywe DSC badanych substancji pomocniczych: (a) mannitolu, (b) laktozy, (c) skrobi rozpuszczalnej, (d) metylocelulozy, (e) β-cyklodekstryny, (f) megluminy, (g) chitozanu, (h) poliwinylopirolidonu K-30, (i) stearynianu magnezu,
zarejestrowane dla 4 mg odważek substancji pomocniczych ogrzewanych z szybkością wzrostu temperatury 10 ºC/min
w atmosferze azotu.
niekorzystnie na ich biodostępność, a tym samym na efekt
leczniczy stosowanego preparatu farmaceutycznego [1-6].
Często w produktach leczniczych substancje pomocnicze
stanowią większą część masy i (lub) objętości postaci leku
w porównaniu do substancji aktywnej, a ponadto bardzo
często posiadają w swojej strukturze reaktywne ugrupowania chemiczne, które przyczyniają się do wystąpienia zmian
fizycznych i chemicznych w postaci leku [1, 7-9]. Z tego
względu, na etapie formulacji produktu leczniczego niezbędne jest określenie charakterystyki fizykochemicznej
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. I. Wyniki badań termomikroskopowych analizowanych substancji pomocniczych
Substancja
pomocnicza
Wzór sumaryczny
Masa
cząsteczkowa
Dane literaturowe
[°C]
Wyniki badań
termomikroskopowych
[°C]
Mannitol
C6H14O6
182,17
topnienie, 166-168 [13, 14]; 165-170 [15];
164-169 [16]
temperatura zapłonu < 150 [13]
topnienie, 167-169
parowanie, 169-176
Laktoza
C12H22O11
342,30
topnienie uwodnionej odmiany α, 201-202 [14]
topnienie bezwodnej odmiany α, 223 [13];
222,8 [14]
topnienie bezwodnej odmiany β, 252,3 [13, 14]
topnienie bezwodnej laktozy handlowej, 232 [13]
dehydratacja, 137
przemiana krystaliczna,
144-146
topnienie, 208-211;
karmelizacja, 217-240
zwęglanie, > 240
Skrobia
rozpuszczalna
(C6H10O5)n
(162,14)n
brak danych literaturowych
rozkład, > 220
Metyloceluloza
(C8H14O6)n
(206,20)n
początek zwęglania, 190-200
tworzenie skoksowanej pozostałości, 225-230
[13, 14]
rozkład, > 250
zwęglanie, > 300
β-cyklodekstryna
C42H70O35
1135
topnienie, 255-265 [13, 14]
temperatura topnienia podana na opakowaniu,
290-300
Meglumina
C7H17NO5
195,21
topnienie,128-132 [13, 17]; 129-131,5 [14]
Chitozan
C12H24N2O9
340,10
przemiana szklista, 203 [13]
Poliwinylopirolidon
K-30
(C6H9NO)n
(111,14)n
substancja mięknie, >150 [18]
rozkład, > 200
Stearynian magnezu
Mg (C18H35O2)2
591,34
topnienie preparatów handlowych,
117-150 [13, 14]
topnienie substancji o wysokiej czystości,
126-130
temperatura zapłonu, 250 [13]
topnienie, 139-144
parowanie, > 160
Talk
Mg3(OH)2Si4O10
379,29
temperatura zapłonu, 850 [15]
nie ulega przemianom
fazowym
w zakresie 20-350
wszystkich używanych substancji pomocniczych oraz określenie ich zgodności z substancjami leczniczymi [10].
Biorąc powyższe pod uwagę, podjęto badania nad rozkładem termicznym wybranych substancji pomocniczych
stosowanych w technologii stałych postaci leku. Do realizacji tego zadania wykorzystano najczęściej używane metody
termoanalityczne – różnicową analizę termiczną (ang. Differential Thermal Analysis, DTA), różnicową kalorymetrię
skaningową (ang. Differential Scanning Calorimetry, DSC)
oraz termograwimetrię (ang. Thermogravimetry, TG) i jej
różniczkową pochodną (ang. Differential Thermogravimetry, DTG).
Badaniom poddano substancje pomocnicze powszechnie stosowane w technologii stałych postaci leku. Analizowano substancje wypełniające, do których zalicza się m.in.
laktozę, skrobię, mannitol i chitozan (chitozan jest również
substancją antyadhezyjną) [1, 2, 4, 9, 11-13], substancje hydrofilowe o właściwościach wiążących, które reprezentuje
skrobia rozpuszczalna, metyloceluloza, chitozan i poliwinylopirolidon K-30 (używanym też jako substancja powleka-
dehydratacja, > 80
przemiana fazowa, 158
topnienie, 296-300;
rozkład, > 300
topnienie, 127-131
parowanie z rozkładem,
> 220
dehydratacja, 110-123
przemiana szklista, 211
rozkład, > 250
jąca). Najczęściej stosowanym środkiem rozsadzającym jest
skrobia, ponadto stosuje się również w tym celu metylocelulozę, poliwinylopirolidon K-30 i chitozan. Jako substancję
utrzymującą wilgoć stosuje się m.in. skrobię. Z kolei działanie poślizgowe wykazuje talk, skrobia i stearynian magnezu, który jest również substancją smarującą i antyadhezyjną
[11-13]. Natomiast β-cyklodekstryna i meglumina znalazły
zastosowanie jako stabilizatory i solubilizatory [7, 11-13].
Określenie charakterystyki termicznej wyżej wymienionych substancji pomocniczych ułatwi prowadzenie badań związanych z oceną ich trwałości, a ponadto umożliwi
identyfikację niezgodności z innymi substancjami na etapie
formowania stałej postaci leku.
Materiały i metody
W pracy wykorzystano następujące substancje pomocnicze: mannitol (POCh, Gliwice), laktozę (BUFA B.V.,
Holandia), skrobię rozpuszczalną (POCh, Gliwice), metylocelulozę (Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo, Japonia),
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. II. Wyniki analizy krzywych DTA, TG i DTG rozkładu termicznego badanych substancji
Etapy rozkładu
Substancja
pomocnicza
etap I
etap II
etap III
Zakres temperatur piku DTA [°C]; temperatura piku DTA [°C]
Zakres temperatur etapu TG-DTG [°C]; temperatura piku DTG [°C], ubytek masy [%]
190-320; 260a
320-450; 430b
Mannitol
105-190; 130a
150-320; 260, (96,0)
320-480, 370, (4,0)
140-210; 170a
80-140; 110a
140-200; 180, (10,0)
300-490; 430b
Laktoza
a
210-300; 240
85-140; 110, (4,5)
320-490; 430, (30,5)
200-320; 230, (54,0)
130-205; 190a
a
Skrobia
35-130; 60
155-230; 200, (23,0)
290-510; 450b
a
rozpuszczalna
205-290; 240
30-155; 60, (10,0)
290-510; 445, (49,0)
230-290; 260, (18,0)
35-90; 50a
165-270; 250a, 270-310; 280a
310-450; 410b
Metyloceluloza
30-80; 50, (2,0)
155-285; 260, (78,0)
285-690; 405, (20,0)
40-130; 80a
130-240; 200a, 240-300; 250a
300-480; 400b
β-cyklodekstryna
40-120; 70, (13,0)
185-325; 265, (65,0)
325-525; 430, (22,0)
160-270; 225b
270-510; 420b
Meglumina
90-160; 105a
130-330; 210, (75,0)
330-510; 420, (25,0)
30-135; 60a
135-300; 240b
300-470; 430b
Chitozan
30-140; 60, (8,0)
140-315; 240, (58,0)
315-470; 430, (34,0)
120-315; 305b
30-120; 60a
160-310; 275, (25,0)
380-560; 480b
b
Poliwinylopirolidon
30-100; 50, (6,0)
315-380; 340
380-570; 485, (44,0)
K-30
310-380; 335, (25,0)
150-200; 170a, 200-290; 220a
a
40-150; 80
130-260; 205, (17,0)
340-430; 390b
Stearynian magnezu
a
a
40-130; 70, (4,0)
290-320; 315 , 320-340, 330
365-680; 395, (10,0)
260-365; 320, (62,0)
a
– pik endotermiczny, b – pik egzotermiczny
β-cyklodekstrynę (Fluka, purum ≥ 99%), megluminę (Fluka, purum ≥ 99%), chitozan (Fluka, purum ≥ 99%), poliwinylopirolidon K-30 (Fluka, purum), stearynian magnezu
(Faci Carsco, Włochy), talk (Koeln, Włochy).
Krzywe DTA, TG i DTG rozkładu termicznego badanych substancji rejestrowano za pomocą derywatografu
OD-103 (MOM, Węgry). Umieszczone w zestawie czterech tygli talerzowych o średnicy 18,5 mm 200-mg odważki
rozkładanych związków ogrzewano z szybkością wzrostu
temperatury 5 ºC/min w zakresie temperatur 20-700 ºC,
w statycznej atmosferze powietrza, stosując α-Al2O3 jako
substancję odniesienia.
Pomiary kalorymetryczne wykonano przy użyciu aparatu DSC 822e, typ heat flux, wyposażonego w naczynie
Dewara z ciekłym azotem (Mettler Toledo, Szwajcaria).
Próbki o masie ok. 4 mg, umieszczone w tygielku aluminiowym o poj. 40 μl szczelnie zamkniętym pokrywką z dwoma
otworkami, ogrzewano z szybkością wzrostu temperatury
10 ºC/min w zakresie temperatur 25-300 ºC, w atmosferze
azotu przepływającym z szybkością 70 ml/min. Próbkę referencyjną stanowił pusty tygielek o poj. 40 μl szczelnie zamknięty pokrywką.
Do wyznaczenia temperatur przemian fazowych i obserwacji zachowania się badanych substancji podczas ogrzewania zastosowano mikroskop Olympus BX41 (Olympus,
Japonia), wyposażony w stolik grzewczy Semic (Bioelektronika, Kraków). Badane próbki ogrzewano z szybkością wzrostu temperatury 5 ºC/min w zakresie temperatur
20-350 ºC.
Wyniki i dyskusja
Wyniki badań rozkładu termicznego dziesięciu substancji pomocniczych stosowanych w technologii stałych
postaci leku – mannitolu, laktozy, skrobi rozpuszczalnej,
metylocelulozy, β-cyklodekstryny, megluminy, chitozanu,
poliwinylopirolidonu K-30, stearynianu magnezu i talku,
zestawiono w tabelach I-III oraz przedstawiono graficznie
na rycinach 1 i 2.
Analiza danych zamieszczonych w tabeli I wskazuje, że
z wyjątkiem talku i stearynianu magnezu, wszystkie pozostałe substancje to związki organiczne różniące się znacznie
budową chemiczną i masą cząsteczkową. Dla przykładu,
β-cyklodekstryna jest cyklicznym, nieredukującym się oligosacharydem, utworzonym z cząsteczek α-D-glukopiranozy
połączonych wiązaniem α-1,4-glikozydowym. Meglumina to N-metylo-D-glukozoamina, natomiast chitozan jest
polimerem D-glukozoaminy z N-acetylo-β-glukozoaminą,
otrzymywanym w procesie częściowej deacetylacji chityny
pozyskiwanej z pancerzy krewetek i krabów. Z kolei poli-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. III. Wyniki analizy DSC badanych substancji pomocniczych
Mannitol
Masa
próbki
[mg]
4,27
Laktoza
4,13
Substancja
pomocnicza
Skrobia
rozpuszczalna
Metyloceluloza
β-cyklodekstryna
4,33
4,25
Meglumina
4,27
Chitozan
4,22
Poliwinylopirolidon
K-30
Stearynian magnezu
4,14
4,24
4,26
Temperatura
początku piku
[°C]
165,65
143,74
209,86
25,96
232,81
26,99
104,97
127,97
223,61
27,01
240,51
287,72
45,91
159,20
78,50
Temperatura piku
[°C]
Ciepło przemiany
[mJ]
Ciepło właściwe
[J/g]
166,54
147,41
217,19
96,39
236,60
75,95
131,97
128,88
248,73
100,58
275,95
305,05
109,09
200,30
102,99
-1254,37
-560,46
-1134,35
-1466,93
-690,49
-381,54
-2113,01
-1325,24
301,07
-778,23
-138,31
1054,34
-576,02
-36,73
-1016,44
-293,76
-135,70
-274,66
-354,33
-166,78
-88,11
-497,18
-310,36
70,51
-184,42
-32,77
249,84
-135,85
-8,66
-238,60
winylopirolidon jest syntetycznym polimerem zbudowanym
z mieszaniny liniowych polimerów 1-winylo-2-pirolidonu.
Na podstawie danych literaturowych [13-18] i zestawionych w tabeli I wyników badań termomikroskopowych
można stwierdzić, że analizowane substancje w różny sposób reagują na działanie podwyższonej temperatury. Część
substancji topi się w przedziale temperatur 100-200 ºC
(mannitol, meglumina, stearynian magnezu), różne formy
laktozy bezwodnej i uwodnionej topią się po przekroczeniu temperatury 200 ºC, a w temperaturze prawie 300 ºC
topi się β-cyklodekstryna. Procesowi topnienia nie podlega
natomiast skrobia rozpuszczalna, metyloceluloza, chitozan,
poliwinylopirolidon K-30 i talk. Z wyjątkiem talku, który
nie ulega żadnym przemianom w badanym zakresie temperatur, pozostałe cztery substancje pomocnicze zaczynają
rozkładać się po przekroczeniu temperatury 200 ºC, ulegając zwęgleniu a następnie skoksowana pozostałość spala się
w wyższych temperaturach.
Wyniki analizy krzywych DTA, TG i DTG rozkładu termicznego badanych substancji pomocniczych zestawiono
w tabeli II, natomiast przykładowe termogramy przedstawiono na rycinie 1. Dokładna analiza zakresów temperatur
poszczególnych procesów termicznych oraz wartości towarzyszących im ubytków masy prowadzi do wniosku, że można uogólnić przebieg rozkładu prawie wszystkich badanych
substancji, wyróżniając trzy zasadnicze etapy. Ten schemat
rozkładu nie obejmuje talku, który w badanym zakresie temperatur nie ulega żadnym przemianom termicznym. Z tego
powodu nie zamieszczono informacji o talku w tabelach II
i III oraz nie przedstawiono jego krzywej DSC na rycinie 2.
W etapie pierwszym analizowane substancje topią
się (mannitol, meglumina, stearynian magnezu), niektóre
z nich uwalniają najpierw wodę krystalizacyjną (dehydratacji towarzyszy kilku lub kilkunastoprocentowy ubytek
masy), a następnie bezwodna substancja topi się (laktoza,
β-cyklodekstryna). W tym etapie zachodzą także przemiany krystaliczne, a procesom dehydratacji, topnienia i przemianom krystalicznym towarzyszą efekty endotermiczne na
krzywej DTA. W wyniku dalszego ogrzewania, w etapie dru-
gim następuje termiczna degradacja składników badanych
substancji. Na krzywej DTA proces ten potwierdza zespół
pików, zarówno endo- jak i egzotermicznych, natomiast na
krzywej TG, od kilkunastu do kilkudziesięciu procentowy
ubytek masy. Skoksowana pozostałość po rozkładzie produktów pośrednich spala się w etapie III, co potwierdza rozległy efekt egzotermiczny.
Krzywe DSC badanych substancji zilustrowano na rycinie 2, natomiast wyniki ich analizy zestawiono w tabeli III.
Dostarczają one wartościowych informacji o cieple kolejnych
przemian fazowych zachodzących w badanych substancjach.
Wnioski
Na podstawie badań przeprowadzonych z użyciem technik termoanalitycznych (DSC, DTA, TG) oraz termomikroskopii wykazano, że rozkład termiczny badanych substancji
pomocniczych: mannitolu, laktozy, skrobi rozpuszczalnej,
metylocelulozy, β-cyklodekstryny, megluminy, chitozanu,
poliwinylopirolidonu K-30 i stearynianu magnezu można
przedstawić za pomocą schematu obejmującego trzy etapy
rozkładu. W etapie pierwszym przebiegają najważniejsze
procesy charakteryzujące badane substancje, takie jak topnienie, dehydratacja lub przemiany krystaliczne. Związane
z nimi charakterystyczne piki endotermiczne mogą służyć
do potwierdzenia tożsamości badanych substancji oraz do
oceny ich niektórych właściwości fizykochemicznych. Ten
schemat rozkładu nie obejmuje talku, który w badanym zakresie temperatur nie ulega żadnym przemianom termicznym.
Określenie zachowania się badanych substancji pomocniczych w różnych temperaturach pozwala na wyznaczenie
granicznych wartości temperatur, poniżej których analizowane substancje można poddać obróbce technologicznej bez
groźby wystąpienia niekorzystnych zmian ich właściwości
fizykochemicznych. Uzyskane wyniki mogą być także przydatne podczas badania trwałości substancji pomocniczych
i wykrywania niezgodności z innymi substancjami w fazie
preformulacji.
&ARM0RZEGL.AUK
Piśmiennictwo
1. Crowley P, Martini LG. Drug-excipient interactions.
Pharm Technol, Europe 2001; 13: 26-34.
2. Jivraj M, Martini LG, Thomson CM. An overview of the
different excipients useful for the direct compression of
tablets. Pharm Sci Technol Today 2000; 3: 58-63.
3. Armstrong NA. Functionality related tests for excipients. Int J Pharm 1997; 155: 1-5.
4. Pifferi G, Santoro P, Pedrani M. Quality and functionality of excipients. II Farmaco 1999; 54: 1-14.
5. Swarbrick J. Encyclopedia of pharmaceutical technology. 3rd ed. Informa Healthcare, New York 2007.
6. Rybacki E, Stożek T. Substancje pomocnicze w technologii postaci leku. Tom 7. Biblioteka Farmaceuty. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1980.
7. Crowley PJ. Excipients as stabilizers. Pharm Sci Technol Today 1999; 2: 237-243.
8. Pifferi G, Restani P. The safety of pharmaceutical esxcipients. II Farmaco 2003; 58: 541-550.
9. Nachaegari SK, Bansal AK. Coprocessed excipients for
solid dosage forms. Pharm Technol 2004; 28: 52-65.
10. Kalász H, Antal I. Drug excipients. Cur Med Chem
2006; 13: 2535-2563.
data otrzymania pracy: 19.07.2010 r.
data akceptacji do druku: 27.08.2010 r.
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. Marek Wesołowski
Katedra i Zakład Chemii Analitycznej
Gdański Uniwersytet Medyczny
Al. Gen. J. Hallera 107
80-416 Gdańsk
tel. +48 58 349 31 20, fax 58 349 31 24
e-mail: [email protected]
11. Janicki S, Fiebig A, Sznitowska M. Farmacja stosowana. Wyd. 4. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
2003.
12. Zheng J. Formulation and analytical development for
low-dosage oral drug products. Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey 2009.
13. Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook of pharmaceutical excipients. 6th ed. Pharm Press American
Pharm Assoc, London, Washington 2009.
14. Kibbe H. Handbook of pharmaceutical excipients. 3rd
ed. Am Pharm Assoc Pharm Press, London, Washington
2000.
15. British Pharmacopoeia, Tom I i III, The Stationery Office, London 2004.
16. The United States Pharmacopeia USP 30. The National
Formulary NF 25. Tom III. The US Pharmacopeial Convention, Rockville 2006.
17. Farmakopea Polska VIII. Tom I. Wyd. Minister Zdrowia
oraz Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych – agenda
MZ, Warszawa 2008.
18. Kreft K, Kozamernik B, Urleb U. Qualitative determination of polyvinylopyrrolidone type by near-infrared
spectrometry. Int J Pharm 1999; 177: 1-6.