Zaka¿enia RSV i rhinowirusami

D I A G N O S T Y K A
Prof. dr hab. n. med.
Marek Kulus
Dr n. med.
Anna Wójtowicz
Dr n. med.
Katarzyna Krenke
Klinika Pneumonologii
i Alergologii Wieku
Dzieciecego Akademii
Medycznej
w Warszawie
Zaka¿enia RSV
i rhinowirusami
a astma oskrzelowa u dzieci
Asthma in children and RSV and rhinovirus infection links
Summary
Viral respiratory infections in small children very often show close relationship with recurrent bronchial
wheeze. Different viruses are detected in wheezing children but RSV infections are the most commonly
indicated as the risk factor for future asthma. According to current data this link is only temporary and
weans after first decade of life. Possible explanation for common wheezing episodes during RSV infection
is that specific virus can only reveal congenital predisposition to bronchial obstruction. At least two other
viruses including rhinovirus have been described lately as potential infectious agents influencing
mechanisms of asthma.
...............................................
Zaka¿enia wirusowe w okresie niemowlêcym wykazuj¹ czêsty zwi¹zek z nawracaj¹c¹
obturacj¹ oskrzeli. Poœród wielu gatunków wirusów zaka¿ania RSV s¹ najczêœciej
wskazywane jako czynnik ryzyka rozwoju astmy w przysz³oœci. Jak wynika z ostatnich
doniesieñ zwi¹zek ten jest przemijaj¹cy i ustêpuje po pierwszej dekadzie ¿ycia. Poniewa¿
przypuszcza siê, ¿e zaka¿enia ujawniaj¹ jedynie pewne wrodzone predyspozycje do
obturacji oskrzeli, podjêto poszukiwania innych czynników zakaŸnych mog¹cych wp³ywaæ
na patomechnizmy astmy. Podobne zwi¹zki ujawniono ostatnio dla rhinowirusów.
O
statnie lata przynios³y znaczn¹ liczbê
doniesieñ dotycz¹cych zwi¹zków pomiêdzy
zak a¿e nia mi u k³a du o dde cho weg o,
szczególnie wirusowymi, a rozwojem astmy
oskrzelowej u dzieci. Pomimo tego, ¿e problem ten
jest wci¹¿ szeroko dyskutowany nie wydaje siê
obecnie prawdopodobne, aby czynnik infekcyjny
okaza³ siê byæ odpowiedzialny za etiologiê astmy.
Wa¿ny jest natomiast udzia³ w ujawnianiu siê
pierwszych objawów tej choroby oraz wywo³ywaniu
jej zaostrzeñ.
S³owa kluczowe :
Astma, dzieci,
zaka¿enia wirusowe,
RSV, rhinowirus
Key words :
Asthma, children,
viral infections, RSV,
rhinovirus
6 ALERGIA 3(25)/2005
Wiêkszoœæ pacjentów choruj¹cych na astmê
doœwiadcza pierwszych jej objawów wczeœnie,
tj. przed ukoñczeniem 6 roku ¿ycia [1]. Prawie
zawsze te pierwsze objawy s¹ zwi¹zane
z zaka¿eniem wirusowym. Jak wynika z badañ
epidemiologicznych, najczêstsz¹ przyczyn¹ zapaleñ
dróg oddechowych s¹ w³aœnie infekcje wirusowe.
Poœród nich dominuj¹ te, które s¹ spowodowane
przez wirusy paragrypy typu 3, 1 i 2, RSV
(Respiratory Syncytial Virus), rzadziej grypy A i B,
koronawirusy, rinowirusy czy adenowirusy [2].
niedawna uwa¿ane by³y za czynniki wywo³uj¹ce
objawy w odrêbnych grupach wiekowych.
Zaka¿enie wirusem RS mia³oby dotyczyæ
najm³odszych dzieci, a rhinowirusem powodowaæ
zaostrzenia u dzieci starszych i doros³ych.
Zaka¿enia wirusem RS wœród najm³odszych
dzieci s¹ bardzo czêste. Wed³ug Wennergren
i Kristjannson [4] mog¹ byæ odpowiedzialne za
oko³o 70% zapaleñ oskrzelików w sezonie
zimowym.
Ocenia siê, ¿e do ukoñczenia 2 roku ¿ycia prawie
wszystkie dzieci przebywaj¹ zaka¿enie tym wirusem,
co potwierdzono serologiczne. Zazwyczaj jest to
³agodna infekcja dróg oddechowych.
Jednak tylko u oko³o 1% dzieci przebieg jest
ca³kowicie bezobjawowy. W przeciwieñstwie do nich
1-2% niemowl¹t rozwija zapalenie oskrzelików
wymaga-j¹ce hospitalizacji [5], z których oko³o 0,1%
trafia do oddzia³ów intensywnej opieki medycznej.
Czynnikami ryzyka ciê¿kiego przebiegu
zapalenia oskrzelików w wyniku zaka¿enia RSV
mog¹ byæ miêdzy innymi wady serca, dysplazja
oskrzelowo-p³ucna czy wczeœniactwo.
Zwolennicy hipotezy o przyczynowo skutkowym
zwi¹zku pomiêdzy zaka¿eniami a astm¹ postuluj¹,
¿e przynajmniej niektóre z wirusów mog¹ wp³ywaæ
na rozwój uk³adu oddechowego najm³odszych
dzieci i powodowaæ zaburzenia regulacji nerwowomiêœniowej oraz odpowiedzi immunologicznej
rozwijaj¹cego siê organizmu, doprowadzaj¹c do
astmy. Pod uwagê brane s¹ obecnie przede
wszystkim wirusy RS, rhinowirusy i odkryte w 2001
roku, metapneumowirusy [3]. Dwa pierwsze, do
Im bardziej niedojrza³y noworodek tym wiêksze
prawdopodobieñstwo przyjêcia dziecka do
szpitala. Przechorowanie zaka¿enia RSV nie daje
w przysz³oœci trwa³ej odpornoœci.
Do 3 roku ¿ycia w ponad 70% przypadków
mo¿e dochodziæ do powtórnego zaka¿enia.
Szczêœliwie w tym wieku przebieg choroby jest
zdecydowanie ³agodniejszy. Niejasne s¹ jednak
mechanizmy, które powoduj¹, ¿e tylko czêœæ
z niemowl¹t rozwija ciê¿kie objawy. Istniej¹ tutaj
D I A G N O S T Y K A
ró¿ne spekulacje, które dotykaj¹ problemu zwi¹zku
zaka¿enia z innymi chorobami, a przede wszystkim
astm¹.
Sugeruje siê przede wszystkim, pewn¹
odmiennoϾ odpowiedzi immunologicznej u dzieci
z objawowym zaka¿eniem wirusem RS. Autorzy
koreañscy [6] stwierdzili, ¿e profil cytokin u dzieci
po przebyciu zaka¿enia RSV jest przesuniêty
w kierunku Th2, co mo¿e wskazywaæ na dalsze
zwi¹zki z astm¹. Jednak, chocia¿ podwy¿szone
stê¿enie IL-5 i stosunek IL-5/IFN- sugeruj¹
przewagê odpowiedzi ze strony limfocytów Th2, to
wed³ug tych samych autorów, nie mo¿na
jednoznacznie wykazaæ, ¿e to w³aœnie zaka¿enie
RSV spowodowa³o przewagê odpowiedzi Th2.
Mo¿liwe jest, ¿e infekcja RSV jedynie
selekcjonuje dzieci genetycznymi predyspozycjami
do tego rodzaju odpowiedzi.
Poza mo¿liwoœci¹ wp³ywu na mechanizmy
immunologiczne pod uwagê brane s¹ tak¿e inne
patomechanizmy w wyniku, których mo¿e
dochodziæ do obturacji oskrzeli. Badania
d³ugofalowe dowodz¹ niew¹tpliwego zwi¹zku
zaka¿eñ RSV z zaburzeniami wentylacji typu
obturacyjnego w pierwszej dekadzie ¿ycia [7].
PóŸniejsze obserwacje nie s¹ ju¿ tak jednoznaczne. Prowadzone od ponad 20 lat badania
grupy Martineza [8] wskaza³y, ¿e dzieci,
u których dosz³o do wczesnej obturacji oskrzeli,
przy braku cech atopii, istnieje mniejsze ryzyko
przewlek³ych zmian, ni¿ u dzieci z objawami atopii
lub dodatnim wywiadem rodzinnym w tym
kierunku. Badania te potwierdzaj¹ wczeœniejsze
doniesienia tej grupy o stopniowym spadku
znamiennoœci korelacji pomiêdzy zaka¿eniami RSV
a póŸniejsz¹ manifestacj¹ astmy i cechami atopii.
Zanikanie takiego zwi¹zku autorzy obserwowali po
13 roku ¿ycia [9]. Poniewa¿ badania czynnoœciowe
uk³adu oddechowego wykonane przed infekcj¹
u dzieci z ciê¿szym przebiegiem zapalenia
oskrzel ików by³y gorsze ni¿ pozosta ³ych,
potwierdza to istnienie wrodzonych zaburzeñ
czynnoœciowych uk³adu oddechowego predysponuj¹cych do obturacji oskrzeli [10]. Taka negacja
zwi¹zk u przycz ynowo- skutko wego pomiêd zy
zaka¿eniami RSV z astm¹ nie jest odosobniona
[4,10,11]. Inni autorzy równie¿ potwierdzaj¹
ustêpowanie z czasem zwi¹zku przebycia
ciê¿kiego zaka¿enia wirusem RS w dzieciñstwie,
z nawracaj¹c¹ obturacj¹ oskrzeli u dzieci
starszych i m³odzie¿y.
Zaka¿enie rhinowirusem (RV) wi¹zano do tej
pory przede wszystkim z zaostrzeniami astmy,
szczególnie u dzieci starszych i doros³ych.
Najnowsze doniesienia wskazuj¹ jednak, ¿e
u najm³odszych dzieci zwi¹zek pomiêdzy
zaka¿eniami spowodowanym przez tego wirusa
i astm¹, mo¿e byæ podobny do RSV.
Autorzy fiñscy wykazali, ¿e RV jest niezale¿nym,
silnym czynnikiem ryzyka nawracaj¹cej obturacji
oskrzeli u dzieci do 6 roku ¿ycia [12].
Papadopoulos i wsp. [13] wykazali, ¿e w grupie
badanych przez nich niemowl¹t, RV by³ drugim po
RSV czynnikie m etiologic znym bronchioli tis
o ciê¿kim przebiegu. Spekuluje siê, czy zapalenie
oskrzelików wywo³ane przez RV mo¿e byæ
wczesnym ujawnieniem sk³onnoœci do obturacji
w ogóle, czy te¿, ¿e nawracaj¹ce zaka¿enia RV
zaburzaj¹ przebieg dojrzewania p³uc. Jak dot¹d
nie znaleziono jednoznacznego wyjaœnienia, które
z potencjalnych mechanizmów mog¹ byæ
zaanga¿owane w ten proces. Dopiero zastosowanie nowych technik diagnostycznych, jak PCR
potwierdzi³o, ¿e wiêkszoœæ zaostrzeñ astmy jest
zwi¹zanych z zaka¿eniami wirusowymi uk³adu
oddechowego, z czego RV odpowiada za oko³o
60% [14].
Przez lata toczono debaty na temat mo¿liwoœci
wywo³ania bezpoœredniego procesu zapalnego
w drogach oddechowych przez RV. Przeciwnicy
sugerowali, ¿e rhinowirus jest odpowiedzialny
jedynie za powodowanie stanu zapalnego
w górnych drogach oddechowych i poœredniej
reakcji ze strony oskrzeli. G³ówn¹ przyczyn¹
takiego stanu mia³aby byæ niezdolnoœæ replikacji
rhinowirusa w temperaturze powy¿ej 33OC, to jest
poza jamami nosa [15]. Nieliczne badania
dotycz¹ce tego problemu prowadzone by³y jednak
na jednym serotypie wirusa. Poszerzenie
doœwiadczeñ na inne serotypy wykaza³o, ¿e
O
niektóre z nich preferuj¹ temperaturê 37 C, a wiêc
œrodowisko oskrzeli, nie jam nosa [16]. Wirusy by³y
tam nie tylko obecne, ale rozwija³y siê z podobn¹
dynamik¹ jak na œluzówce nosa. Schroth i wsp.
[17] udowodnili, ¿e w zaka¿eniu wirusem rhino
dochodzi równie¿ do reakcji cytotoksycznej w
nab³onku b³ony œluzowej oskrzeli. Poniewa¿
przeczy³o to wczeœniej szym doniesie- niom,
okaza³o siê, ¿e równie¿ w tym przypadku reakcje
s¹ zró¿nicowane w zale¿noœci od badanego
serotypu wirusa.
W zwi¹zku z istnieniem niejasnoœci, co do
ewentualnego zanieczyszczenia próbek materia³u
pochodz¹cego z oskrzeli, wydzielin¹ górnych dróg
oddechowych zawieraj¹c¹ cz¹stki wirusa, wykazano, ¿e wiêksza iloœæ materia³u genetycznego jest
obecn a w komór kach ni¿ super natan cie
pochodz¹cym z BAL [18]. Dowodzi to faktu, ¿e
aktywny proces toczy siê w³aœnie w oskrzelach.
Grupa Papadopulosa przeprowadzaj¹c badania
biop-tatów oskrzeli ochotników zaka¿onych RV,
stwierdzi³a obecnoœæ RNA wirusa w 50% próbek,
najczêœciej w warstwie nab³onkowej. Wykazano, ¿e
wirus nie tylko dociera i wnika do komórek
nab³onka, ale równie¿ podlega w nich replikacji.
Odsetek ten by³ taki sam jak w badaniach
prowadzonych wczeœniej na nab³onku b³ony
œluzowej nosa, w których znaczenie zaka¿enia
wirusem rhino nie jest kwestionowane. Stanowi to
kolejne potwierdzenie sta³ego zaanga¿owania
oskrzeli, a nie jedynie œluzówki nosa, w proces
zapalny. Badania immunologiczne odpowiedzi
organizmu na zaka¿enie, wskaza³y na uwalnianie
szeregu czynników prozapalnych takich jak IL-6,
IL-8, IL-16, RANTES i eotaksyna [19]. Ponadto
ICAM-1 bêd¹ca wa¿nym komponentem zapalenia
alergicznego jest tak¿e receptorem dla 90%
rhinowirusów. Ocena ró¿nic odpowiedzi
immunologicznej na zaka¿enie RV zdrowych
i chorych na astmê ujawni³a upoœledzenie
odpowiedzi Th1 u tych ostatnich. Potwierdzono to
ALERGIA 3(25)/2005 7
D I A G N O S T Y K A
w szeregu badañ gdzie stwierdzono zachwianie
stosunku IFN- /IL-4 lub IFN- /IL-5 [20]. Jak dot¹d
zwi¹zek astmy z zaka¿eniami wirusowymi uk³adu
oddechowego nie jest ca³kowicie wyjaœniony.
Wiadomo, ¿e bior¹ one powa¿ny udzia³
w zaostrzeniach choroby i to co by³o wczeœniej
przedmiotem doniesieñ klinicznych, znalaz³o
ostatnio potwierdzenie w badaniach eksperymentalnych.
Obserwuje siê pewne podobieñstwo przebiegu
zaka¿eñ RV i RSV, oraz ich wp³ywu na uk³ad
oddechowy dzieci. Pomimo danych wskazuj¹cych na
mo¿liwoœæ przyczynowo-skutkowego wp³ywu
zaka¿eñ na rozwój astmy, obecnie najbardziej
prawdopodobne jest istnienie wrodzonych
predyspozycji do obturacji oskrzeli u najm³odszych
dzieci ujawnianych w wyniku zaka¿enia i tocz¹cego
siê w oskrzelach procesu zapalnego.
!
Piœmiennictwo
1. Younginger J.W., Reed C.E., O’Connell E.J., Melton J., O’Fallon W.M., Silverstein M.D., „A community-based study of the
epidemiology of asthma. Incidence rates, 1964-1983.” Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 888-894. 2. O’Brien K.L., Dowell S.F., Schwartz
B., i wsp. „Cough illness/bronchitis – principles of judicious use of antimicrobial agents.” Pediatrics 1998, 101, 178-181. 3. Jartti T., van
den Hoogen B.G., Garofalo R.P., Osterhaus A.D., Ruuskanen O., “Metapneumovirus and acute wheezing in children.” Lancet 2003, 360,
1393–1394. 4. Wennergren G., Kristjansson S. “Relationship between respiratory syncytial virus bronchiolitis and future obstructive
airway diseases.” Eur. Respir. J. 2001, 18, 1044-1058. 5. Scott E.J., Taylor G. “Respiratory syncytial virus. Brief overview.” Arch. Virol.
1985, 84, 1-52. 6. Chang Keun Kim, Sang Woo Kim, Choon Sik Park, Beyong Il Kim, Hee Kang, Young Yull Koh “Bronchoalveolar lavage
cytokine profiles in acute asthma and acute bronchiolitis.” J. Allergy Clin Immunol 2003, 112, 64-71. 7. Sigurs N., Bjarnason R.,
Sigurbergsson F., Kjellman B. “Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age
7.” Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161, 1501-1507. 8. Taussig L.M., Wright A.L., Holberg C.J., Morgan W.J., Martinez F. “Tucson
Children’s Respiratory Study: 1980 to present.” J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111, 661-675. 9. Stein R.T., Sherrill D., Morgan W.J.,
Holberg C.J., Halonen M., Taussig L.M., et al. “Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years.”
Lancet 1999, 35, 541-545.. 10. McBride J.T. “Pulmonary function changes in children after respiratory syncytial virus infection in
infancy.” J. Pediatr. 1999, 135 (suppl), 28-32. 11. Kneyber M.C.J., Steyerberg E.W., De Groot R., Moll H.A.. “Long-term effects of
respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a quantitative review.” Acta Paediatr. 2000, 89, 654-660. 12.
Kotaniemi-Syrjanen A., Vainionpaa R., Reijonen T.M., Waris M., Korhonen K., Korppi M. “Rhinovirus-induced wheezing in infancy—the
first sign of childhood asthma?” J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111, 66-71. 13. Papadopoulos N.G., Moustaki A., Tsolla M., i wsp.
“Association of rhinovirus infection with increased disease severity in acute bronchiolitis.” Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165:
1285-89. 14. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. i wsp. “Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma
in 9–11 year old children.” BMJ 1995, 310, 1225–1228. 15. Corne J.M., Holgate S.T. “Mechanisms of virus induced exacerbations of
asthma.” Thorax 1997, 52, 380–389. 16. Papadopoulos N.G., Sanderson G., Hunter J., Johnston S.L. “Rhinoviruses replicate effectively
c.d. ze str. 41
nie i ustabilizowane w nowej konformacji, sk³oni³o
badaczy do prób dalszej analizy biochemicznej
i kolejnych modyfikacji preparatów stosowanych do
immunoterapii. Postêp wiedzy dotycz¹cej struktury
i w³aœciwoœci poszczególnych determinant
alergenów pochodz¹cych ze Ÿróde³ naturalnych,
umo¿liwi³ odtworzenie natywnych cz¹stek
uczulaj¹cych w formie rekombinowanej. Oczywiœcie
nie s¹ one jeszcze dostêpne do leczenia, choæ
trwaj¹ badania kliniczne .W jednym z nich Kahlert i
wsp. wykazali, ¿e zastosowanie do pomiarów
alergenowoœci preparatu metody ekspresji CD203c
na powierzchni bazofilów w technice cytometrii
przep³ywowej umo¿liwia szybkie i czu³e okreœlenie
w³aœciwoœci uczulaj¹cych badanego alergoidu [6].
Wykazano w ten sposób bezpieczeñstwo i potencjaln¹ drogê przyspieszenia badañ, których efekty
w przysz³oœci mog¹ pos³u¿yæ szybszemu rozwojowi
prac badawczych w obszarze modyfikacji
alergenowej.
Rozwój koncepcji alergoidowej jest kontynuowany i prowadzi do nowoczesnych rozwi¹zañ,
bezpoœrednio zwi¹zanych z bezpieczeñstwem
i wysok¹ skutecznoœci¹ immunoterapii [8]. Nale¿y
podkreœliæ, i¿ szczególn¹ wartoœci¹ terapeutyczn¹
charakteryzuj¹ siê w³aœnie wysokomolekularne
alergoidy, które na polskimrynku reprezentowane s¹
wy³¹cznie przez szczepionkê PURETHAL® (Mcz
powy¿ej 100 kDA).
!
Piœmiennictwo
1. Frew AJ. Immunotherapy of allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2003,111,712-719. 2. Rover AC, Reinmann S, Zuberbier T. et al. Immunophenoptypic
characterization of peripheral B cells during short-therm immunotherapy with three pollen allergoid and the immunoadjuvant monophosphoryl lipid A. J
Investig Allergol Clin Immnol. 2002 12, 4227-34. 3. Brewczyñski Z, Kroon AM. A double blind placebo-controlled study with the alergoid PURETHAL®. Allergy
1992, 47 supl .,12. 4. Polovic N, Cirkowic- Velickovic T, Gavrovic- Jankulovic M, et al. IgG binding of mugwort pollen allergens and allergoids expose to
stimulated gastrointestinal conditions measured by a self –developed ELISA test. J Serb Chem Soc 2004, 69,7, 533-540. 5. Akdis CA, Blaser K. Regulation of
specific immune responses by chemical and structural modifications of allergens. Int. Arch. Allergy Immunol. 2000,121,261-269 6. Kahler H, Grage-Griebenow
E, Stuwe HT, et al. T cell reactivity with allergoids: influence of the type of APC. J.Immunology 2000, 165, 1807-15 7. Ariano R, Panzani RC, Mistrello G. Efficacy
of sublingual co-seasonal immunotherapy with a monomeric allergoid in Cupressaceae pollen allergy – preliminary data. Allerg Immunol (Paris).
2005,37,3,103-108. 8. Hansen I., Hormann K., Stuck BA.,et al. Cluster immunotherapy in seasonal allergic rhinitis: safety aspects of induction therapy with
depot allergoids PURETHAL® .Laryngorhinootologie 2003, 82,558-563. 9. Gammeri E, Arena A, D’Anneo R et al. Safety and tolerability of ultra-rush ( 20
minutes) sublingual immunotherapy in patients with allergic rhinitis and/or asthma. Allergol Immunopathol( Madrid).2005,33,3,142-44. 10. Gehlhar K, Peters M,
Brockman K et al. Characterization of modified allergen extracts by in vitro beta –hexosaminidase release from rat basophils. Int Arch Allergy Immunol
2005,136,4,311-19. 11. data on file 12. Ariano R., A. M. Kroon, G. Augeri, G. W. Canonica, G. Passalacqua. Long-term treatment with allergoid immunotherapy
with Parietaria. Clinical and immunologic effects in a randomized , controlled trial. Allergy, 1999, 54: 313-319 13. Kleinjans H.A.J., A. Distler. Evaluation of the
clinical use of a grasses and triticum allergoid. Poster Session 3. Immunotheraphy, XIX WAO Congresss, XXIV Congress of the EAACI June 26 – July 1, 2005
Suppl. 1, 1491, 533. 14. Kleinjans H.A.J.: Comparison between two SCIT Tree pollen regimens. Pre-seasonal use of depot allergoid formulation versus full year
use of a depot formulation over a 3 year period. Poster Session 3. Immunotheraphy. XXIII Congress of the EAACI 12-16 June, 2004 Suppl. 1, 426, 131 15.
Ceuppens J., H.A.J. Kleinjans, J.F. Werf van der, M.H.W. Roovers: Immunotherapy with a depot birch pollen allergoid. A randomized double-blind placebocontrolled efficacy study. Poster Session XXIII Congress of the EAACI 12 – 16 June 2004 Suppl. 1, 438, 134. 16. Horak F.: Results of a double-blind placebocontrolled study with PURETHAL® Mites after one Lear of therapy, including a physiological Mouse-dust mite exposure In the ,,Vienna Challenge Chaber”
Sympozjum Satelitarne HAL Allergy XXIII Congress EAACI Amsterdam 2004 17. Turkeltaub PC; Assignment of bioequivalent allergy units based on biological
standardization methods. Arbeiten aus dem Paul-Erhlich-Institut (Bundesamt fur sera und impfstoffe). Band 1988, 82, 19-40 18. Bousquet J, Lockey RF, Malling
HJ i wsp.; WHO Position Paper ,,Allergen Immunotherapy”: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998, suppl. 44, 53 19. Li JT, Lockey RF i wsp.;
Allergen immunotherapy: a practice parameter. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003,90,1-40 20. Nolte H; Allergen extracts, dosing, efficacy and safety of
immunotherapy. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. 1999,5 184-188 21. Kroon A. M. A post-marketing survey of the safety and efficacy of PURETHAL®, a
glutaraldehyde-modified allergoid for immunotherapy. Schweiz. Med. Wsch.1991, 121,suppl. 40/1, 22. Gammeri E, Arena A, D’Anneo R et al. Safety and
tolerability of ultra-rush (20 minutes) sublingual immunotherapy in patients with allergic rhinitis and/or asthma. Allergol Immunopathol( Madrid).2005,33,3,14244. 23. Bagnasco M, Altrinetti V, Pesce G, et al.Pharmacokinetics of Der p 2 allergen and derived monomeric allergoid in allergic volunteers.Int Arch Allergy
Immunol 2005, 138,,3,197-202
8 ALERGIA 3(25)/2005