Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Czy każdy przypadek uszkodzenia mięśni
w przebiegu terapii hipolipemizującej
jest jej działaniem niepożądanym?
Opis przypadku
Is every case of muscle damage during hypolipemic therapy the side effect of this therapy?
A case report
Agnieszka Kędzia1,2, Robert Krysiak1, Andrzej Madej1, Bogusław Okopień1
1
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2
Katedra i Zakład Farmakologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Streszczenie: Leczenie hipolipemizujące, zarówno statynami jak i fibratami, może powodować szereg działań
niepożądanych, do których należy przede wszystkim przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz oraz,
znacznie rzadziej, kinazy fosfokreatynowej (creatine phosphokinase – CPK). Uszkodzenie mięśni może przebiegać
pod postacią mialgii, niespecyficznego zapalenia mięśni bez wzrostu CPK, miopatii oraz – najpoważniejszej –
rabdomiolizy. Jej wystąpieniu sprzyjają między innymi współistniejące choroby nerek i wątroby, niedoczynność
tarczycy, ciężkie urazy lub praca fizyczna oraz infekcje. Z drugiej strony jedną z częstszych przyczyn wtórnej
hipercholesterolemii, jak również miopatii, jest niedoczynność tarczycy, która będąc czynnikiem zwiększającym
ryzyko wystąpienia uszkodzenia mięśni w przebiegu leczenia hipolipemizującego może w niektórych
przypadkach, przebiegających bez objawów typowych dla tego zaburzenia, powodować trudności
diagnostyczne. Przedstawiamy przypadek 50-letniego pracującego fizycznie mężczyzny z ciężką dyslipidemią,
u którego w przebiegu terapii hipolipemizującej wystąpiła miopatia będąca głównym objawem współistniejącej
niedoczynności tarczycy. Po odstawieniu leków hipolipemicznych obserwowano zmniejszenie aktywności CPK
w przybliżeniu o połowę. Dopiero włączenie substytucji hormonami tarczycy spowodowało ustąpienie
obserwowanych objawów i znacznych odchyleń w badaniach laboratoryjnych, w tym także uzyskanie częściowej
poprawy zaburzeń gospodarki lipidowej. Po kilkumiesięcznej obserwacji uważamy, że leczenie hipolipemizujące
prawdopodobnie spowodowało ujawnienie procesu autoimmunologicznego toczącego się w obrębie tarczycy.
Słowa kluczowe: fibraty, kinaza fosfokreatynowa, miopatia, niedoczynność tarczycy, statyny
Abstract: Hypolipemic agents, both statins and fibrates, may cause a spectrum of side-effects, including the
transient increase in creatine phosphokinase (CPK) activity. Muscle injury may present as common myalgia,
non-specific myositis with normal CPK levels, myopathy and in the most serious cases, as rhabdomyolysis.
Muscle damage is much more probably in patients with concomittant kidney and liver diseases, hypothyroidism,
and serious infections or after some injuries or a heavy physical effort. On the other hand, one of the most
common causes of secondary hypercholesterolemia and myopathy is hypothyroidism. This condition, which
may enhance the risk of muscle damage in the course of hypolipemic treatment, may sometimes present with
an atypical clinical presentation, making its diagnosis challenging. In this article, we present the case of
a 50-year-old male physical worker presented with marked dyslipidemia, in whom myopathy was diagnosed
during therapy with hypolipemic agents. Cessation of the treatment resulted in the only moderate reduction of
CPK activity. Only just the introduction of thyroid hormone supplementation led to regression of symptoms and
normalization of abnormalities found in laboratory examinations including remarkable improvement in lipid
profile. After several months of observation we consider that hypolipemic treatment probably revealed
previously occult autoimmune thyroid disease in this patient.
Key words: creatine phosphokinase, fibrates, hypothyroidism, myopathy, statins
Czy każdy przypadek uszkodzenia mięśni w przebiegu terapii hipolipemizującej... 473
OPISY PRZYPADKÓW
WPROWADZENIE
Leczenie hipolipemizujące, zarówno statynami jak i fibratami, może powodować szereg działań niepożądanych, do których należy przede wszystkim przejściowy wzrost aktywności
aminotransferaz oraz, znacznie rzadziej, kinazy fosfokreatynowej (creatine phosphokinase – CPK). Uszkodzenie mięśni może
przebiegać pod postacią przemijającego bólu mięśniowego,
niespecyficznego zapalenia mięśni bez wzrostu CPK, miopatii, a w wyjątkowych sytuacjach – rabdomiolizy [1,2]. Jej wystąpieniu sprzyja niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy,
ciężkie urazy, infekcje oraz niedokrwienie [3-6]. Dodatkowymi czynnikami ryzyka mogą być: podeszły wiek, płeć żeńska
oraz stosowanie statyn w dawkach większych niż standardowe
[7]. Prawdopodobieństwo wystąpienia rabdomiolizy rośnie
przy terapii skojarzonej statyną i fibratem, bądź gdy zachodzi
konieczność stosowania leków z innych grup będących jednocześnie inhibitorami cytochromu P450, a zwłaszcza izoenzymu
3A4 [3,5,7,8]. Szacuje się, że ryzyko to przy terapii złożonej
zwiększa się o około 2%, natomiast w monoterapii częstość
występowania ciężkiej miopatii wynosi około 0,08% [8].
Dyslipidemia jest jednym z ważniejszych czynników ryzyka chorób układu krążenia, który możemy modyfikować odpowiednią dietą i włączeniem do terapii leków hipolipemizujących. Zalecając te leki należy jednakże pamiętać o wtórnych
przyczynach hiperlipidemii, do których należy między innymi
nieodpowiednio kontrolowana cukrzyca, choroby nerek, choroby wątroby, alkoholizm i niedoczynność tarczycy [4].
W przypadku zaburzeń lipidowych szczególnie ważne jest
wykluczenie niedoczynności tarczycy. Jej współistnienie predysponuje do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy w przebiegu leczenia hipolipemizującego, a jednocześnie należy ona
do częstszych przyczyn wtórnej hiperlipidemii i miopatii. Natomiast substytucja hormonów tarczycy zazwyczaj prowadzi
do normalizacji lipidogramu i wskaźników uszkodzenia mięśni, takich jak CPK czy aldolaza [4,9-11].
OPIS PRZYPADKU
Przedstawiamy przypadek 50-letniego mężczyzny z rozpoznaną w 2004 roku ciężką dyslipidemią w wykonanych przypadkowo badaniach profilaktycznych, początkowo leczonego
simwastatyną w dawce 40 mg, a następnie terapią skojarzoną
z fibratem (lowastatyna 20 mg łącznie z fenofibratem 100 mg
dziennie). W maju 2005 roku był on hospitalizowany na jednym z oddziałów chorób wewnętrznych z powodu niejasnych
Adres do korespondencji:
lek. Agnieszka Kędzia, Klinka Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny im. prof. Kornela Gibińskiego, Śląski Uniwersytet
Medyczny, ul. Medyków 14, 40-752 Katowice, tel./ fax: 032-789-43-40, e-mail: agnkedzia@
poczta.onet.pl
Praca wpłynęła: 25.07.2007. Przyjęta do druku: 24.10.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (10): 473-476
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
474
dolegliwości brzusznych, którym towarzyszyło zwiększenie
wartości aminotransferaz i nieznacznie powiększona wątroba
o wzmożonej echogeniczności w badaniu USG. W wykonanej
biopsji wątroby stwierdzono cechy stłuszczenia drobno i wielkokropelkowego z niewielkim włóknieniem typu okołokomórkowego. Barwienie na obecność hemosyderyny było ujemne.
Wykluczono wówczas wirusowe zapalenie wątroby i zmodyfikowano terapię hipolipemizującą, pozostawiając pacjenta na leczeniu fibratem (fenofibrat, postać mikronizowana, 267 mg).
W grudniu 2006 roku pojawił się ból w okolicy lędźwiowej, który pacjent wiązał z wykonywaną pracą fizyczną. Z tego
powodu przyjmował preparaty tolperyzonu i parenteralnie diklofenak, jednakże dolegliwości bólowe nie ustępowały, a dodatkowo pojawił się słabo natężony, uogólniony ból mięśni
z osłabieniem proksymalnych części kończyn dolnych, parestezje, uczucie zimna dystalnych części kończyn z zaburzeniami
czucia w obrębie rąk i stóp. W wykonanych ambulatoryjnie
badaniach laboratoryjnych uzyskano następujące wyniki:
CPK 7599 U/I; białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP)
1,0 mg/l; triglicerydy (TG) 327 mg/dl; cholesterol 346 mg/dl;
cholesterol w lipoproteinach o małej gęstości (low-density lipoprotein – LDL) 228mg/dl; aminotransferaza alaninowa (AlAT)
139 U/L. Odstawiono wszystkie leki włącznie z fenofibratem.
Pacjenta z podejrzeniem uszkodzenia mięśni w przebiegu terapii hipolipemizującej skierowano do Kliniki Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej w Katowicach.
W badaniu fizykalnym z odchyleń stwierdzono na skórze
całego ciała livedo reticularis (siność siatkowatą) i dermografizm. Skóra pacjenta na kończynach dolnych była sucha, z tendencją do pękania w obrębie stóp, ze wzmożonym napięciem
mięśni w tym obszarze oraz trudnością w ocenie tętna na tętnicach obwodowych kończyn dolnych. Akcja serca była miarowa – około 60/min; ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 130/80
mm Hg.
Poza opisanymi wyżej dolegliwościami pacjent zgłosił
zmianę charakteru wypróżnień (luźne, wodniste stolce 3–5
razy w ciągu doby), zlewne poty nocne, przyrost masy ciała (12
kg/rok) i zaburzenia potencji. W wywiadzie uzyskano ponadto
następujące informacje: stan po laparoskopowej cholecystektomii (2000 r.), operacja przepukliny pępkowej (2005 r.). Pacjent
od 12 lat nie pali papierosów; alkohol pije okazjonalnie, mimo
to jednak od kilku miesięcy zaobserwował nietolerancję alkoholi wysokoprocentowych.
W wykonanych przy przyjęciu do Centralnego Szpitala
Klinicznego w Katowicach (luty 2007 r.) badaniach laboratoryjnych uzyskano następujące wyniki: CPK 4230 U/I, aldolaza
38 j. (norma 5–25 j.); AlAT 119 U/L, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) 119 U/L, γ-glutamy­lo­transpeptydaza
34 U/L, fosfataza alkaliczna 45 U/L, bilirubina 0,72 mg/dl,
dehydrogenaza mleczanowa 469 U/L, kreatynina 1,1 mg/dl,
CRP 1,01 mg/l, bez zaburzeń w proteinogramie, jonogramie,
układzie krzepnięcia, badaniu ogólnym moczu i morfologii.
Badania w kierunku chorób tkanki łącznej (przeciwciała: przeciwjądrowe, przeciwmitochondrialne, przeciwko mięśniom
gładkim, przeciwko antygenowi mikrosomalnemu wątroby
i nerek) były ujemne; swoisty antygen sterczowy, antygen ra-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (10)
OPISY PRZYPADKÓW
kowo-płodowy i α-fetoproteina pozostawały w normie; prawidłowy był również wynik doustnego testu tolerancji glukozy.
Stężenie hormonu tyreotropowego (thyreotropic stimulating hormone – TSH) wynosiło 93 µIU/ml (norma 0,35–4,94), wolna
tyroksyna ( free tyroksine – FT4) <0,4 ng/dl (norma 0,7–1,48).
Stwierdzono przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej
w ilości 324 IU/ml (norma ≤12), tyreoglobulina <0,2 ng/ml
(norma ≤55) oraz dodatni wynik przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka (przy prawidłowym stężeniu
witaminy B12 i kwasu foliowego). W badaniach dodatkowych
stwierdzono: EKG – zapis w granicach normy; EMG – zapis
w granicach normy; panendoskopia i kolonoskopia – bez odchyleń; Doppler tętnic kończyn dolnych – prawidłowy; w USG
jamy brzusznej z odchyleń od normy – cechy stłuszczenia wątroby; w USG tarczycy – zmniejszenie wymiaru obu płatów,
bez ewidentnych zmian ogniskowych. W badaniu Color Doppler zarejestrowano wzmożone przepływy naczyniowe zwłaszcza w płacie lewym. Wykonano biopsję cienkoigłową, która
potwierdziła przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy.
U pacjenta rozpoznano autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Hashimoto z towarzyszącą miopatią. W tym przypadku współistnienie autoimmunologicznego zapalenia tarczycy z obecnością przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka mogło sugerować także autoimmunologiczny
zespół wielogruczołowy typu 2 lub 3. Jego obecność wykluczono na podstawie prawidłowych wartości kortykotropiny,
kortyzolu i aldosteronu oraz prawidłowej morfologii. Do leczenia włączono lewotyroksynę, początkowo w dawce 75 µg,
następnie stopniowo ją zwiększając. Po 10 dniach uzyskano
częściowe ustąpienie zgłaszanych wcześniej dolegliwości, jak
również zmniejszenie wartości CPK, TSH, AspAT, AlAT i zaburzeń lipidowych (CPK z 4230 do 1590 U/I; TSH z 93 do 69
µIU/ml; FT4 z <0,4 do 0,86 ng/dl; AlAT z 119 do 95 U/L;
AspAT z 119 do 89 U/L; cholesterol z 380 do 250 mg/dl; LDL
z 254 do 165 mg/dl; TG z 365 do 260 mg/dl). Pacjenta skierowano do dalszej obserwacji w przyklinicznej Poradni Chorób
Metabolicznych, pod której opieką nadal pozostaje. Po 6 miesiącach obserwacji pacjent nie zgłasza żadnych dolegliwości,
a w badaniach laboratoryjnych stwierdza się wartości TSH –
1,214 µIU/ml i CPK – 1002 U/I oraz wyniki badań gospodarki lipidowej porównywalne z wynikami z dnia wypisu.
OMÓWIENIE
Niedoczynność tarczycy jako wtórna przyczyna dyslipidemii nie jest trudna do rozpoznania, o ile w obrazie klinicznym przeważają objawy charakterystyczne dla tej jednostki
chorobowej. Problem diagnostyczny pojawia się wtedy, gdy
nie jest ona pełnoobjawowa, a na plan pierwszy wysuwają się
dolegliwości, które skłaniają pacjenta do poszukiwania pomocy u lekarzy różnych specjalności. Sztywność i osłabienie
z towarzyszącym rzekomym przerostem mięśni w przebiegu
niedoczynności tarczycy są określane jako zespół Hoffmana [12-14]. Jeżeli dolegliwości ze strony mięśni wysuwają się
na pierwszy plan, można również spotkać się w piśmiennictwie
anglojęzycznym z określeniem polymyositis-like syndrome [15-17]
ze względu na podobieństwo obrazu klinicznego do zapalenia
wielomięśniowego. Przypadek naszego chorego – u którego nie
obserwowano innych objawów niedoczynności tarczycy poza
uszkodzeniem mięśni, dyslipidemią, przyrostem masy ciała
oraz miejscowymi zmianami skórnymi, a pewne dolegliwości
(wzmożone pocenie oraz częste wypróżnienia) przemawiały
nawet przeciwko obecności tej jednostki chorobowej – nakazuje potrzebę oceny funkcji hormonalnej tarczycy u każdej
osoby z uszkodzeniem mięśni niejasnego pochodzenia, nawet
wówczas, gdy obraz kliniczny nie jest charakterystyczny. Ponieważ istnieją pojedyncze doniesienia przemawiające za istnieniem niewielkiego stopnia dysfunkcji mięśni szkieletowych
już na etapie subklinicznej niedoczynności tarczycy [18], ocena
hormonalna tego narządu u osób z uszkodzeniem mięśni nie
powinna ograniczać się do zbadania stężeń hormonów tarczycy, lecz powinna zawsze uwzględniać oznaczenie stężenia TSH.
Pomimo wyraźnego wzrostu aktywności CPK, u opisywanego
chorego ból mięśniowy był miernie wyrażony. Fakt ten wydaje
się uzasadniać wykonywanie rutynowej oceny aktywności tego
enzymu u wszystkich chorych z niedoczynnością tarczycy [2].
Ponieważ szybki i wyraźny spadek aktywności CPK obserwowano dopiero w wyniku normalizacji funkcji hormonalnej
tarczycy, należy przyjąć, że niedoczynność tego narządu była
pierwotną i główną przyczyną obserwowanych u pacjenta zaburzeń mięśniowych. Fakt, iż aktywność CPK u chorego osiągnęła największą wartość w okresie, w którym otrzymywał on
leczenie hipolipemiczne, a po odstawieniu fibratu zmniejszyła
się w przybliżeniu o połowę, dowodzi, że terapia ta potęgowała
uszkodzenie tego narządu i mogła jedynie ujawnić już wcześniej toczący się w mięśniach proces chorobowy.
W piśmiennictwie można spotkać kilka przypadków podobnych do opisywanego, w których uogólnione dolegliwości
mięśniowe o różnym nasileniu, po włączeniu leków z grupy
fibratów lub statyn, przyczyniły się do rozpoznania chorób tarczycy [10,11,17,19]. Przyczyną tak różnych obrazów klinicznych
uszkodzenia mięśni może być współistnienie dodatkowych
czynników, takich jak: ciężka praca fizyczna, współistniejące
choroby wątroby i nerek, zaburzenia endokrynologiczne czy
też nawet banalne infekcje wirusowe [3]. Ponieważ choroba
Hashimoto, która doprowadziła do niedoczynności tarczycy,
ma wybitnie przewlekły przebieg, mniej prawdopodobne jest
odwrotne tłumaczenie: że to choroba tarczycy spotęgowała
uszkadzające działanie leków hipolipemizujących na mięśnie.
Niedoczynność tarczycy jest jednostką chorobową o różnorodnej i osobniczo zmiennej manifestacji klinicznej, dlatego
ważne jest postawienie właściwego rozpoznania i wdrożenie
odpowiedniego leczenia. Jak dowodzi przypadek naszego pacjenta oraz dostępne w piśmiennictwie opisy innych chorych
[4,9,11], substytucja hormonalna L-tyroksyną zazwyczaj prowadzi do ustąpienia zgłaszanych dolegliwości i normalizacji
wartości CPK, a w większości przypadków – również zaburzeń
gospodarki lipidowej. U omawianego chorego upłynął okres
około 3 lat pomiędzy stwierdzeniem dyslipidemii oraz postawieniem rozpoznania choroby zasadniczej. Powyższy przypadek przemawia za tym, iż badania w kierunku zaburzeń
Czy każdy przypadek uszkodzenia mięśni w przebiegu terapii hipolipemizującej... 475
OPISY PRZYPADKÓW
funkcji tarczycy powinny być przeprowadzane u wszystkich
chorych z ciężką dyslipidemią oraz u osób opornych na standardowe leczenie, zanim podejmie się próbę modyfikacji farmakoterapii poprzez włączanie kolejnych dostępnych na rynku
leków. Z drugiej strony, w przypadku pacjentów wymagających wielolekowej terapii należy zachować szczególną czujność
i wnikliwie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, gdyż tylko informacje o lekach, zbierane po ich
wejściu na rynek, dają pełen obraz profilu bezpieczeństwa
stosowanej przez nas farmakoterapii, niezawężony do kilkuletniej obserwacji wybranej grupy pacjentów w trakcie badań
klinicznych.
Opisywany w naszej pracy przykład dowodzi, że w niektórych przypadkach niedoczynności tarczycy, przy jej niepełnoobjawowym obrazie, pomimo dużych zmian w badaniach
hormonalnych może dochodzić do wielomiesięcznego, a nawet
wieloletniego opóźnienia w postawieniu właściwego rozpoznania. Nasze obserwacje przemawiają za tym, iż terapia hipolipemizująca może wpływać na ujawnienie toczącego się procesu
autoimmunologicznego w obrębie gruczołu tarczowego i nasilać miopatię w przebiegu jego niedoczynności.
PIŚMIENNICTWO
1. Oh J, Ban MR, Miskie BA, et al. Genetic determinants of statin intolerance. Lipids
Health Dis. 2007; 21: 6-7.
2. De Bleecker JL. How to approach the patient with muscular symptoms in the general neurological practice? Acta Neurol Belg. 2005; 105: 18-22.
3. Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Misirli G. The syndrome of rhabdomyolysis: pathophysiology and diagnosis. Eur J Intern Med. 2007; 18: 90-100.
4. Lang J, Wang P, Glueck C. Myopathy associated with lipid lowering therapy in patients with previously undiagnosed or undertreated hypothyroidism. Clin Chim
Acta. 1996; 254: 65-92.
5. Finsterer J. Fibrat/Statin – Myopathie. Nervenarzt. 2003; 74: 115-122.
6. Shek A, Ferill MJ. Statin-fibrate combination therapy. Ann Pharmacother. 2001; 35:
908-917.
7. Schech S, Graham D, Staffa J, et al. Risk factors for statin – associated rhabdomyolisis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 352-358.
8. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Advisory on the
use and safety of statins. Circulation. 2002; 106: 1024-1028.
9. Lin RT, Liu CK, Tai CT, et al. Hypothyroid myopathy – pathological and ultrastructural
study. Kaohsiung J Med Sci. 2000; 16: 68-75.
10. Prudhomme F, Jacotot B. Muscular toxicity of antilipemic agents revealed during
the course of hypothyroidism. Presse Med. 2003; 32: 1031-1032.
11. Łukjanowicz M, Trzcińska-Butkiewicz B, Brzosko M. Miopatia spowodowana stosowaniem fenofibratu u osoby z nierozpoznaną niedoczynnością tarczycy – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Pol Arch Med Wewn. 2006; 115: 45-49.
12. Klein I, Parker M, Shebert R, et al. Hypothyroidism presenting as muscle stiffness
and pseudohypertrophy: Hoffmann’s syndrome. Am J Med. 1981; 70: 891-894.
13. Mastrpasqua M, Spagna G, Baldini V, et al. Hoffman’s syndrome: muscle stiffness,
pseudohypertrophy and hypothyroidism. Horm Res. 2003; 59: 105-108.
14. Ozdag MF, Eroglu E, Ulas UH, et al. Early diagnosis and treatment reverse clinical
features in Hoffman’s syndrome due to hypothyroid myopathy: a case report. Acta
Neurol Belg. 2005; 105: 212-213.
15. Madariaga MG. Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: rewiew of cases
reported over the past twenty-five years. Thyroid. 2002; 12: 331-336.
16. Ciompi ML, Zuccotti M, Bazzichi L, et al. Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: report of two cases. Thyroid. 1994; 6: 33-36.
17. Tsai WP, Liou LB, Chu CC, et al. Hypothyroid myopathy: a case report. J Microbiol
Immunol Infect. 1999; 32: 133-136.
18. Beyer IW, Karmali R, Demeester-Mirkine N, et al. Serum creatine kinase levels in
overt and subclinical hypothyroidism. Thyroid. 1998; 8: 1029-1031.
19. Tokinaga K, Oeda T, Suzuki Y, et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) might
cause high elevations of creatine phosphokinase (CK) in patient with unnoticed
hypothyroidism. Endocr J. 2006; 53: 401-405.
476
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (10)