Stanowisko Grupy Eksperckiej na temat stosowania nepafenaku w

Stanowisko Grupy Eksperckiej na temat stosowania nepafenaku
w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku plamki żółtej po chirurgicznym
leczeniu zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę
Autorzy/Członkowie Grupy Eksperckiej: Alina Bakunowicz-Łazarczyk, Wojciech Gosławski, Iwona
Grabska-Liberek (Przewodnicząca), Piotr Jurowski, Izabella Karska-Basta, Dariusz Kęcik, Wojciech
Lubiński, Grażyna Malukiewicz, Marta Misiuk-Hojło, Ewa Mrukwa-Kominek, Wojciech Omulecki,
Marta Pietruszyńska, Wanda Romaniuk, Bożena Romanowska-Dixon, Joanna Stafiej, Jacek P. Szaflik,
Jerzy Szaflik.
Wstęp
Cukrzyca stanowi obecnie istotny problem zdrowia publicznego w Polsce [1]. W badaniu WOBASZ
obserwowano występowanie cukrzycy u 7,4% mężczyzn oraz 6,2% kobiet. Nieprawidłowa tolerancja
glukozy dotykała 12,4% mężczyzn i 6,9% kobiet. Spośród wszystkich chorujących na cukrzycę osoby
leczone stanowiły 51,9% mężczyzn i 62,0% kobiet [2]. Zgodnie z raportem Międzynarodowej Federacji
Cukrzycy (IDF), w 2011 roku w Polsce żyło ok 3,1 mln chorych na cukrzycę, co stanowiło 10,6%
dorosłej populacji. Jednocześnie prawie 1 mln osób żyło z nieświadomością choroby – pozostawały
niezdiagnozowane i nieleczone, stanowiąc ok 30,0% wszystkich chorych na cukrzycę [3]. Prognozy
opracowane przez IDF wskazują, że w roku 2035 liczba chorujących na cukrzycę w populacji światowej
zwiększy się o połowę [4].
Pacjenci chorzy na cukrzycę jako grupa podwyższonego ryzyka
wystąpienia CME po operacji zaćmy
Pacjenci chorzy na cukrzycę stanowią szczególną grupę ryzyka rozwinięcia obrzęku plamki (CME)
po operacji zaćmy [5,6]. Ponadto, ze względu na zmiany występujące w obrębie oczu, w tym zmiany
w komórkach receptorowych oraz naczyniach krwionośnych prowadzące do niedotlenienia siatkówki,
zaburzenia krzepnięcia [7] i wyjściowo wyższe w porównaniu do osób zdrowych stężenie prostaglandyn
(PG), u chorych na cukrzycę występuje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań pooperacyjnych
i pogorszenia widzenia [8]. Jako główny czynnik przyczyniający się do rozwoju CME wskazany został
nasilony stan zapalny zaindukowany poprzez chirurgiczną ingerencję w tkanki oka. W efekcie dochodzi
do kaskadowo przebiegającej reakcji zapalnej zakończonej aktywacją PG, które powodują rozszerzenie
i wzrost przepuszczalności naczyń, będących bezpośrednią przyczyną CME [9]. Szczególne znaczenie
w tym procesie odgrywa enzym COX-2, dlatego jego zahamowanie jest priorytetowe w profilaktyce
CME po operacji zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę [10,11,12,13,14].
Wyjątkowe właściwości nepafenaku na tle innych niesteroidowych
leków przeciwzapalnych
Nepafenak to innowacyjny produkt należący do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych
(NLPZ) stosowanych w okulistyce do prewencji CME po operacji zaćmy [15]. Oprócz wykazywania
właściwości przeciwzapalnych, w porównaniu do innych NLPZ, nepafenak charakteryzuje się
ponadto pewnymi odmiennymi właściwościami. Ma postać prekursorową, która ulega aktywacji
do amfenaku po przeniknięciu przez warstwy rogówki w cieczy wodnistej i aparacie rzęskowym [16].
Jego cząsteczka jest obojętna elektrycznie oraz posiada właściwości lipofilne. Dzięki temu, nepafenak
nie akumuluje się w rogówce i nie powoduje jej degeneracji, jak również szybko osiąga wyższe
w porównaniu do innych NLZP, stężenia w cieczy wodnistej [13,16,17,18]. Ponadto nepafenak cechuje
się wysoką selektywnością i aktywnością wobec izoformy enzymu COX-2 przy stosunkowo niskiej
aktywności wobec COX-1 [17, 18]. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na występowanie
odmiennych, w porównaniu do innych ocznych NLPZ, szlaków dystrybucji nepafenaku: twardówkowej
i podnaczyniówkowej [19]. Co więcej, stosowanie nepafenaku nie wykazuje istotnego wpływu
na wartość ciśnienia wewnątrzgałkowego. Zdolność nepafenaku do inhibicji syntezy PG wskazała
na możliwość wykorzystania leku w schorzeniach spowodowanych przez wyciek naczyniowy, takich
jak zapalenie komory przedniej oraz CME po zabiegu operacji zaćmy [20]. Nepafenak jest również
skuteczny w ograniczaniu bólu pooperacyjnego [22] oraz hamowaniu rozwoju wczesnej retinopatii
oraz metabolicznych i fizjologicznych nieprawidłowości przyczyniających się do chorób siatkówki
przy dodatkowym obciążeniu cukrzycą [23]. Przytoczony opis nepafenaku jest zgodny z opisem
wzorcowego leku opracowanym przez Grupę Ekspercką, który powinien posiadać następujące
cechy: wysoką biodostępność, dobrą penetrację przez rogówkę, możliwość bezpiecznego stosowania
przez okres zabezpieczający przed wystąpieniem późnego CME, brak akumulacji w przedniej części
oka, wysoką aktywność względem COX-2 oraz brak wykazywania działania szkodliwego na rogówkę.
Danych dotyczących efektywności i bezpieczeństwa stosowania nepafenaku w zapobieganiu
wystąpienia CME u pacjentów chorych na cukrzycę dostarcza wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione,
kontrolowane nośnikiem badanie z randomizacją zespołu Singh i wsp., 2012 [24], przeprowadzone
na próbie 263 dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 lub 2 z rozpoznaną nieproliferacyjną
retinopatią cukrzycową oraz wymagających operacji zaćmy. Badanie to stało się podstawą do rejestracji
leku Nevanac® (nepafenak) we wskazaniu: zmniejszanie ryzyka pooperacyjnego CME związanego
z zabiegiem chirurgicznego usunięcia zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę [25].
Efektywność nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku plamki
żółtej po chirurgicznym leczeniu zaćmy u pacjentów chorych na cukrzycę
Wyniki wspomnianego badania [24] wykazały, że w grupie stosującej nośnik istotnie statystycznie
większy odsetek pacjentów rozwinął CME w porównaniu do pacjentów stosujących nepafenak
w 30, 60 i 90 dniu po operacji. CME został zdefiniowany w badaniu jako wzrost grubości plamki
w centralnym subpolu (central subfield macular thickness) o minimum 30% w porównaniu do pomiaru
przedoperacyjnego. Szczegółowe wyniki prezentuje Tabela 1.
Tabela 1: Odsetek pacjentów z obrzękiem plamki żółtej w obu badanych grupach
Obrzęk plamki
żółtej
nepafenak
n=125
nośnik
n=126
Wartość p
n
(%)
n
(%)
W ciągu 30 dni po
operacji
3
(2,4)
11
(8,7)
0,029
W ciągu 60 dni po
operacji
3
(2,4)
19
(15,1)
<0,001
W ciągu 90 dni po
operacji
4
(3,2)
21
(16,7)
<0,001
Źródło: 24
Ponadto obserwowane średnie grubości plamki były istotnie niższe w grupie pacjentów stosujących
nepafenak w porównaniu do grupy stosującej nośnik (p<0,001 dla każdej sparowanej obserwacji)
w 14, 30, 60 i 90 dniu po operacji. Średnia maksymalna zmiana w jakiejkolwiek z przewidzianych
protokołem badania wizyt kontrolnych w porównaniu do okresu przedoperacyjnego była istotnie
statystycznie mniejsza w grupie pacjentów stosujących nepafenak niż nośnik (średnia dla każdej
z grup wynosiła odpowiednio 18,9±19,5 μm i 40,8±49,0 μm; P< 0.001). Podobnie średnia procentowa
zmiana objętości plamki była istotnie mniejsza w grupie pacjentów stosujących nepafenak niż nośnik
(p=0,005 dla obserwacji z 14 dnia po operacji, p<0,001 dla obserwacji z 30, 60 i 90 dnia po operacji).
Podsumowując, stosowanie nepafenaku wiązało się z rzadszym występowaniem CME oraz mniejszymi
zmianami grubości i objętości plamki w porównaniu do stosowania nośnika [24].
Ostrość widzenia pacjentów mierzono za pomocą BCVA (Best Corrected Visual Acuity). Wykazano
istotne statystycznie różnice w liczbie pacjentów, u których BCVA zmniejszyło się o więcej niż 5 liter,
w 30 i 60 dniu po operacji. Szczegóły prezentuje Tabela 2.
Tabela 2: Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie ostrości widzenia o więcej niż 5 liter
nepafenak
n=124
nośnik
n=122
Ostrość widzenia:
spadek >5 liter od
dnia 7
n
(%)
n
(%)
Dzień 30
3
(2,4)
18
(14,8)
<0,001
Dzień 60
3
(2,4)
16
(13,1)
0,002
Dzień 90
7
(5,6)
14
(11,5)
0,102
Dzień 90 skorygowany
3
(2,5)
14
(11,5)
0,006
Wartość p
Źródło: 24
W 90 dniu badania 7 pacjentów (5,6%) z grupy stosującej nepafenak doświadczyło pogorszenia
widzenia o więcej niż 5 liter w porównaniu do stanu sprzed operacji. W przypadku 4 z nich pogorszenie
widzenia nie było związane ze stosowaniem nepafenaku – wynikało ze zmętnienia tylnej torebki (n=2),
powierzchniowego punktowego zapalenia rogówki (n=1) oraz krwotoku do ciała szklistego (n=1).
Po skorygowaniu analizy poprzez wykluczenie wspomnianych pacjentów uzyskano wyniki istotne
statystycznie (Tabela 2).
Wniosków dotyczących skuteczności stosowania nepafenaku w prewencji CME dostarczają również
inne badania kliniczne [26,27,29].
Zespół Naithani i wsp. [26] porównał wpływ nepafenaku 0,1% i placebo stosowanych przez 4 tygodnie
na występowanie obrzęku plamki oraz ostrość widzenia u pacjentów poddawanych zabiegom
operacji zaćmy. W badaniu zaobserwowano brak wpływu nepafenaku na ostrość widzenia oraz brak
różnic pomiędzy średnimi grubościami plamki w obu badanych grupach w 4 i 8 tygodniu badania.
Zaobserwowano różnice w ocenie stanu zapalnego 1 dzień po operacji mierzonego za pomocą skali
SUN (Standarization of Uveitis Nomenclature), przyznając średnio 0,95±0,6 i 1,78±0,7 punktów
pacjentom stosującym odpowiednio nepafenak i placebo (p=0,002).
Wykazano, że w porównaniu z diklofenakiem 0,1%, nepafenak (zastosowany w tym samym
stężeniu) okazał się bezpieczniejszy dla struktur powierzchni oka (rogówki i spojówki) oraz wykazał
korzystniejszy wpływ na jakość filmu łzowego. W ostatnio opublikowanym badaniu Kawahara i wsp.
[27] zaobserwowano, że nepafenak powodował mniej wybarwień obszarów spojówki i rogówki
(p<0,001) po podaniu fluoresceiny niż w przypadku oczu po zastosowaniu diklofenaku. Co więcej,
ocena parametrów jakościowych i ilościowych filmu łzowego (w oparciu o testy Schirmera, T-BUT oraz
menisku filmu łzowego) była znacząco lepsza dla nepafenaku. W badaniu oba leki stosowano w okresie
okołooperacyjnym (3 podania co 1 godzina przed zabiegiem) oraz przez 4 tygodnie po operacji.
Porównanie nepafenaku 0,1% z lekiem steroidowym (fluorometolonem 0,1%) stosowanych przez 5
tygodni po operacji zaćmy, przeprowadzone przez Miyake i wsp. [28], wykazało większą skuteczność
nepafenaku w zapobieganiu CME. 5 tygodni po operacji częstość występowania CME, mierzona za
pomocą angiografii fluoresceinowej, wynosiła 14,3% w grupie pacjentów stosujących nepafenak
i 81,5% w grupie stosującej fluorometolon (p<0,001). Poprawa ostrości widzenia w porównaniu
do okresu przed operacją częściej występowała u pacjentów stosujących nepafenak (80,0%) niż
fluorometolon (55,2%) (p=0,0395).
Analizowano również wpływ łącznego stosowania nepafenaku 0,1% z lekiem steroidowym
(dexametazonem 0,1%) w porównaniu do samego steroidu u pacjentów nieobciążonych czynnikami
ryzyka wystąpienia CME po operacji zaćmy [29]. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami dotyczące
aspektów takich jak: zmiana objętości plamki w 3 i 6 tygodniu badania (p<0,001) mierzona za pomocą
OCT, odsetek pacjentów z obszarem obrzęku większym niż 10 μm w 3 (p<0,0001) i 6 (p=0,02) tygodniu
badania, średnia intensywność zjawiska flare dzień po operacji (p=0,029), ból podczas pierwszych
24 godzin po operacji (p<0,001) oraz dyskomfort oczny i fotofobia podczas pierwszych 3 tygodni
po operacji (odpowiednio p=0,0058 i p=0,0052).
Dodatkowo, opisy serii przypadków [30,31] oraz jednoośrodkowe, badanie kliniczne z randomizacją
przeprowadzone na grupie 39 pacjentów porównujące nepafenak z diklofenakiem, keterolakiem,
bromfenakiem, lub placebo potwierdzają skuteczność stosowania nepafenaku w leczeniu CME
i cukrzycowego obrzęku plamki (DME) [32].
Bezpieczeństwo nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego obrzęku
plamki żółtej po chirurgicznym leczeniu zaćmy u pacjentów chorych na
cukrzycę
W trakcie badania Singh i wsp. [24] nie zarejestrowano żadnych zgonów ani ciężkich zdarzeń
niepożądanych (SAEs) związanych ze stosowaniem nepafenaku. Spośród zgłoszonych 13 SAEs
- 3 odnotowane w grupie stosującej nośnik (zastoinowa niewydolność serca, zamknięcie tętnicy
wieńcowej i zapalenie trzustki) doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 3
pacjentów. Dodatkowo 4 innych pacjentów przerwało udział w badaniu z powodu nieciężkich zdarzeń
niepożądanych, z których 2 zaraportowane przypadki punktowego zapalenia rogówki (jeden w każdej
z badanych grup) zostały uznane jako związane ze stosowanym leczeniem. Ogółem jako mających
związek ze stosowaniem nepafenaku zostały uznane 2 przypadki punktowego zapalenia rogówki oraz
jeden przypadek uszkodzenia nabłonka rogówki. Wskazano również na związek między stosowaniem
nośnika i jednym przypadkiem punktowego zapalenia rogówki. W badaniu nie zaobserwowano
żadnych przypadków erozji rogówki, które stanowiły zdarzenia niepożądane szczególnej uwagi.
W badaniu nie stwierdzono wpływu nepafenaku na stopień przebarwienia rogówki i wartości
ciśnienia wewnątrzgałkowego, które były zbliżone przed operacją, jak i w 90 dniu po niej (albo
w dniu przedwczesnego zakończenia badania). Nie zaobserwowano również niekorzystnego wpływu
nepafenaku na elementy dna oka (siatkówkę, plamkę, naczyniówkę i nerw wzrokowy) ani na komórki
układu odpornościowego, obrzęk rogówki i zjawisko aqueous flare. Podsumowując, wyniki badania nie
wykazały żadnych nowych istotnych klinicznie zagrożeń związanych z wydłużeniem czasu stosowania
nepafenaku do 90 dni, nawet w grupie pacjentów chorych na cukrzycę, obarczonych podwyższonym
ryzykiem wystąpienia powikłań ocznych [24]. Należy pamiętać, że u pacjentów z oznakami zniszczenia
nabłonka rogówki należy natychmiast przerwać stosowanie nepafenaku i dokładnie kontrolować stan
rogówki [25].
Badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym przez Afrashi i wsp. [33] wskazało na brak
toksyczności nepafenaku podawanego w iniekcjach doszklistkowych. Nie wykazano żadnych zmian
w obserwowanych podczas badań klinicznych oczach i elektroretinografii. Nie zaobserwowano
również niekorzystnego wpływu nepafenaku na grubość siatkówki ani żadnych innych śladów
toksyczności. Brak toksyczności wykazało również inne badanie przeprowadzone na modelu
zwierzęcym uwzględniające dodatkowe obciążenie cukrzycą [23]. Badanie z udziałem pacjentów
wykazało brak wpływu nepafenaku na wzrost wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego [20].­
Zalecany schemat stosowania nepafenaku
Leczenie nepafenakiem powinno być rozpoczynane przed zabiegiem, a następnie być kontynuowane
przez odpowiednio długi czas, aby obniżyć ryzyko wystąpienia późnego CME. Należy pamiętać, że
przy długotrwałej terapii należy obserwować pacjenta pod kątem występowania niekorzystnych
zmian rogówki [25].
Zgodnie z ChPL leku Nevanac® 0,1% [25] stosowanie nepafenaku w prewencji CME u pacjentów
chorych na cukrzycę powinno przebiegać wg następującego schematu:
•
1 kropla leku Nevanac® podana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę
w dniu poprzedzającym zabieg,
•
1 kropla leku Nevanac® podana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę
w dniu operacji oraz dodatkowe podanie na 30-120 minut przed operacją,
•
1 kropla leku Nevanac® podana do worka spojówkowego chorego oka (oczu) 3 razy na dobę
przez okres do 60 dni po zabiegu.
Możliwości modyfikacji schematu leczenia
Eksperci dopuszczają możliwość indywidualizacji schematu terapii za pomocą leku nepafenak, biorąc
pod uwagę:
•
•
cechy chorego takie jak: wiek, rodzaj cukrzycy, występowanie chorób towarzyszących, w tym
nawracających zapaleń przedniego odcinka oka,
charakterystykę przeprowadzonego zabiegu w tym: rodzaj wszczepianej soczewki, wszczepienie
do-/natorebkowe, występowanie powikłań śródoperacyjnych.
U pacjentów szczególnego ryzyka inicjacja stosowania nepafenaku może odbywać się już na 1-3 dni
przed operacją [34]. Opierając się na obserwacjach z badania Singh i wsp. [24] Eksperci stwierdzają, że
w okresie pooperacyjnym nepafenak może być stosowany maksymalnie do 90 dni po zabiegu zależnie
od stanu miejscowego i w zmniejszającej dawce.
Ponadto Eksperci wskazują na możliwość stosowania nepafenaku razem ze steroidami. Rekomendacje
Polskiego Towarzystwa Okulistycznego (PTO) umożliwiają korzystanie z leków steroidowych w opiece
pooperacyjnej – steroidy miejscowe mogą być stosowane przez okres 2-4 tygodni [35].
Eksperci zwracają uwagę, że biorąc pod uwagę łatwiejsze stosowanie się pacjentów do zaleceń
lekarskich (adherence), można również rozważać stosowanie nepafenaku raz dziennie w preparacie
o stężeniu 0,3%.
Warto pamiętać o możliwości wystąpienia CME w wyniku innych mechanizmów patofizjologicznych
(obrzęk trakcyjny lub spowodowany nadmiernym stężeniem VEGF), kiedy to stosowanie leków NLPZ
jest bezzasadne i nieskuteczne. Może być wtedy wymagane przeprowadzenie dokładnej diagnostyki
różnicowej.
Podsumowanie
Eksperci uznają stosowanie nepafenaku w profilaktyce pooperacyjnego CME po usunięcia zaćmy
u pacjentów chorych na cukrzycę za celowe i zasadne. Zaproponowany optymalny schemat stosowania
nepafenaku w okresie przed- i pooperacyjnym może być modyfikowany w celu indywidualizacji terapii,
po uwzględnieniu czynników wpływających na dodatkowe obciążenie pacjenta.
Referencje:
1.
Niebieska Księga Cukrzycy, Koalicja na rzecz walki z cukrzycą, Warszawa 2013.
2.
Polakowska M, Piotrowski W: Incidence of diabetes in the Polish population. Polskie Archiwum
Medycyny Wewnętrznej 2011; 121(5): 156-163.
3.
IDF Atlas 5th Edition 2011.
4.
IDF Atlas 6th Edition 2013.
5.
Gulkilik G, Kocabora S, Taskapili M, Engin G: Cystoid macular edema after phacoemulsification:
risk factors and effect on visual acuity. Can Ophtalmol 2006; 41(6): 699-703.
6.
Lobo C: Pseudophakic Cystoid Macular Edema. Ophtalmologica 2012; 227: 61-67.
7.
Janeczko-Sosnowska E: Przewlekłe powikłania cukrzycy. Kształcenie Podyplomowe 2012;
5(3):30-34.
8.
Schoenberger SD, Kim SJ, Sheng J, Rezaei KA, Lalezary M, Cherney E: Increased prostaglandin E2
(PGE2) levels in proliferative diabetic retinopathy, and correlation with VEGF and inflammatory
cytokines. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2012; 53: 5906-5911.
9.
Miyake K, Ibaraki N: Prostaglandins and cystoid macular edema. Survey of Ophthalmology 2002;
47(suppl 1): S203-S218.
10.
Chen L, Yang G, Grosser T: Prostanoids and inflammatory pain. Prostaglandins & Other Lipid
Mediators. 2013; 104-105: 58-66.
11.
Rouzer CA, Marnett LJ: Cyclooxygenases: structural and functional insights. Journal of Lipid
Research 2009; 50: S29-S34.
12.
Chin MS, Nagineni CN, Hooper LC, Detrick B, Hooks JJ: Cyclooxygenase-2 Gene Expression and
Regulation in Human Retinal Pigment Epithelial Cells. Investigative Ophthalmology & Visual
Science 2001; 42: 2338-2346.
13.
Ahuja M, Dhake AS, Sharma SK, Majumdar DK: Topical ocular delivery of NSAIDs. American
Association of Pharmaceutical Scientists Journal 2008; 10: 229-241.
14.
Kim SJ, Flach AJ, and Jampol LM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in ophthalmology. Survey
of Ophthalmology 2011; 55: 108-133.
15.
Javey G, Schwartz SG, Flynn Jr HW: Emerging Pharmacotherapies for Diabetic Macular Edema.
Experimental Diabetes Research 2011; doi:10.1155/2012/548732.
16.
Acosta MC, Luna C, Graff G, Meseguer VM, Viana F, Gallar J, Belmonte C: Comparative effects of
the nonsteroidal anti-inflammatory drug nepafenac on corneal sensory nerve fibers responding to
chemical irritation. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2007; 48: 182-188.
17.
Walters T, Raizman M, Ernest P, Gayton J, Lehmann R: In vivo pharmacokinetics and in vitro
pharmacodynamics of nepafenac, amfenac, ketorolac, and bromfenac. Journal of Cataract &
Refractive Surgeons 2007; 33:1 539-1545.
18.
Jones BM, Neville MW: Nepafenac: An ophthalmic nonsteroidal anti-inflammatory drug for pain
after cataract surgery. The Annals of Pharmacotherapy 2013; (47): 892- 896.
19.
Chastain JE, Sanders ME, Curtis MA, Chemuturi NV, Gadd ME, Kapin MA, Markwardt KL, Dahlin
DC: Distribution of topical ocular nepafenac and its active metabolite amfenac to the posterior
segment of the eye. Experimental Eye Research 2016; 45: 58-67.
20.
Paaraj D, Shah K, Ramchandani B, Jain R: Effect of nepafenac eye drops on intraocular pressure: A
rondomised prospective study. American Journal of Ophtalmology 2014;157: 735-738.
21.
Lindstom R, Kim T: Ocular permeation and inhibition of retinal inflammation: an examination of
data and expert opinion on the clinical utility of nepafenac. Current Medical Research and Opinion
2006; 22(2): 397-404.
22.
Nardi M, Lobo C, Bereczki, Cano J, Zagato E, Potts S, Sullins G, Notivol R dla Międzynarodowej
Grupy Badawczej C-04-65: Analgesic and anti-inflammatory effectiveness of nepafenac 0.1% for
cataract surgery. Clinical Ophtalmology 2007; 1(4): 527-533.
23.
Kern TS, Miller CM, Du Y, Zheng L, Mohr S, Ball SL, Kim M, Jamison JA, Bingaman DP: Topical
administration of nepafenac inhibits diabetes-induced retinal microvascular disease and underlying
abnormalities of retinal metabolism and physiology. Diabetes 2007; 56: 373-379.
24.
Singh R, Alpern L, Jaffe GJ, Lehmann RP, Lim J, Reiser HJ, Sall K, Walters T, Sager D: Evaluation
of nepafenac in prevention of macular edema following cataract surgery in patients with diabetic
retinopathy. Clinical Ophthalmology 2012; 6: 1259-69.
25.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Nevanac 1mg/ml.
26.
Naithani P, Puranik S, Vasisht N, Khanduja S, Kumar S: Role of topical nepafenac in prevention
and treatment of macular edema after vitreoretinal surgery. Retina, The Journal of Retinal and
Vitreous Diseases 2011; 10(10).
27.
Kawahara A, Utsunomiya T, Kato Y, Takayanagi Y: Comparison of effect of nepafenac and diclofenac
ophtalmic solutions on cornea, tear film, and ocular surface after cataract surgery: the results of a
randomized tria. Clinical Ophtalmology 2016; 10: 385-391.
28.
Miyake K, Ota I, Miyake G, Numaga J: Nepafenac 0.1% versus fluoromethalone 0.1% for preenting
cystoid macular edema after cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2011; 37: 1581-1588.
29.
Zaczek A, Artzen D, Laurell CG, Stenevi U, Montan P: Nepafenac 0.1% plus dexamethasone 0.1%
versus dexamethasone alone: Effect on macular swelling after cataract surgery. J Cataract Refract
Surg 2014.
30.
Callanam D, Williams P: Topical nepafenac in the treatment of diabetic macular edema. Clinical
Ophtalmology 2008; 2(4): 689-692.
31.
Hariprasad SM, Callanan D, Gainey S, He YG, Warren K: Cystoid and diabetic macular edema
treated with nepafenac 0.1%. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 2007; 23(6): 585589.
32.
Warren KA, Bahrani H, Fox JF: NSAIDs in combination therapy for the treatment of chronic
pseudophakic cystoid macular edema. Retina, The Journal of Retinal and Vitreous Diseases 2010,
30(2): 261-266.
33.
Afrashi F, Hashas ASK, Shahbazov, Arici M, Yikilmaz MS, Deveci R, Karacali S, Sahar U: Reliability
of intavitreal nepafenac in rabbits. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 2015; 31(1):
43-50.
34.
Kessel L, Tendal B, Jorgenson KJ, Erngaard E, Flesner P, Andresen JL, Hjortdal J. Post-cataract
prevention of inflammation and macular edema by steroid and nonsteroidal anti-inflammatory eye
drops: a systematic review. Ophtalmology 2014; 121(100): 1915-1924.
35.
Postępowanie okołooperacyjne w chirurgii zaćmy - Wytyczne Polskiego Towarzystwa
Okulistycznego (stan na 10 czerwca 2014).