Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie

Biologiczne
uzale¿nienia
od benzodiazepin
Nr 4/2007 i psychologiczne mechanizmy
Biologiczne
i psychologiczne
mechanizmy uzale¿nienia od benzodiazepin
Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne
kobiet w okresie menopauzy ze szczególnym
uwzglêdnieniem produktów i preparatów z soi
Dr n. med. Wojciech Kluszczyk
Specjalista ginekolog-po³o¿nik
Ordynator Oddzia³u Ginekologiczno -Po³o¿niczego
Szpital nr 1 w Wodzis³awiu Œl¹skim
Jeszcze 100 lat temu przeciętna długość życia kobiety nie przekraczała wieku menopauzy. Można zatem stwierdzić, że zagadnienie menopauzy i zmian
okołomenopauzalnych jest w medycynie nowym problemem. Długość życia przeciętnej Polki wydłuża się
– ze średniej 67,8 roku w 1955 roku do 79 lat w 2003
roku (Rocznik statystyczny, 2003). Oznacza to, że jedna trzecia życia przeciętnej kobiety przypada na okres
pomenopauzalny.
Zgodnie z raportem WHO Research on the menopause in the 1990's premenopauza jest to przedział
między okresem pełnej reprodukcji a menopauzą, rozpoczynający się około 2 lata przed menopauzą. Perimenopauzą nazywany jest okres rozpoczynający się
krótko przed menopauzą i trwający rok po jej wystąpieniu. Postmenopauza to okres liczony od zaprzestania miesiączkowania.
Menopauza oraz okres okołomenopauzalny to czas
nieustannych zmian w życiu kobiety. Przeciętny wiek,
w którym występuje menopauza, waha się między 48m a 52-m rokiem życia. W krajach rozwiniętych gospodarczo średni wiek wystąpienia menopauzy wynosi około 51 lat. U kobiet w Polsce menopauza występuje wcześniej – około 49-go roku życia. Na obniżenie wieku wystąpienia menopauzy istotny wpływ
mają takie czynniki, jak: palenie papierosów, niski
poziom socjo-ekonomiczny, niepłodność, krótsze cykle miesiączkowe. Statystyki wskazują, że ponad 30%
kobiet zamieszkujących kraje wysoko rozwinięte jest
w wieku pomenopauzalnym.
Menopauza jest naturalnym, fizjologicznym okresem w życiu kobiety, jednak często towarzyszy jej wiele
objawów wpływających na samopoczucie psychiczne
i fizyczne. Objawy, które towarzyszą menopauzie, są
bardzo indywidualne. Nazywamy je zespołem klimakteryjnym. Na jego obraz składają się różne objawy
neurowegetatywne i psychiczne. Pojawiają się one
u około 90% kobiet i powodują, że ten czas może być
dla nich szczególnie trudny. Zaburzenia okresu menopauzy dotyczą praktycznie wszystkich aspektów
biologicznego życia kobiety. Najczęściej objawami
menopauzalnymi są:
– uderzenia gorąca – 57%,
– depresja – 53%,
– zaburzenia snu – 52%,
– brak libido – 37%;
– suchość pochwy – 21%.
Częstość występowania typowych objawów wegetatywnych waha się od kilku w tygodniu do kilku
w ciągu godziny. Psychopatologia tego zjawiska nie
jest całkowicie wyjaśniona i związana jest prawdopodobnie z kontrolą funkcji nerwów sympatycznych
i skórnym przepływem krwi.
Najczęstszymi objawami neurowegetatywnymi są
uderzenia krwi do głowy (potocznie fale gorąca), bóle
i zawroty głowy oraz nadmierne pocenie się. Z zaburzeń psychicznych na pierwszy plan wysuwa się
chwiejność emocjonalna. Może wystąpić drażliwość,
osłabienie pamięci, zaburzenia snu, depresja.
W tym okresie dochodzi również do wzrostu wagi,
który spowodowany jest zmniejszaniem się szybkości przemiany materii oraz utratą masy mięśniowej.
Zmniejsza się również gęstość kości, co prowadzi do
osteoporozy. Pomenopauzalne zmiany metaboliczne
zwiększają ryzyko choroby wieńcowej (ChNS), udarów mózgowych i nadciśnienia tętniczego.
Menopauzę rozpoznaje się, gdy u kobiety po 40
roku życia przez ponad 6 miesięcy nie występują samoistne krwawienia miesięczne i stężenie FSH przekracza 30 U/l, a stężenie estradiolu jest mniejsze niż
30 pg/ml.
Jedną z popularnych terapii stosowanych w okresie menopauzy jest terapia hormonalna zastępcza
(HTZ). Nie należy ona jednak do najbezpieczniejszych
metod terapeutycznych. HTZ jest obszarem medyczFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy ...
nym podlegającym szybkim zmianom. Stale prowadzone są badania w celu określenia ryzyka i korzyści
z nią związanych. W ostatnich latach badania kliniczne wskazały niebezpieczeństwo i wiele działań niepożądanych związanych ze stosowaniem HTZ. Ostatnio
opublikowane wyniki dużych, randomizowanych badań HERS (Estrogen/Progestin Replacement Study), WHI
(Women's Health Initiative) oraz MWS (Million Women
Study) wykazały oprócz znanych korzyści ze stosowania HTZ, zwiększone ryzyko kamicy żółciowej, żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej, ostrych epizodów wieńcowych, udaru mózgowego, raka sutka.
Znacznie bezpieczniejszą alternatywą dla hormonów jest terapia naturalna oparta na naturalnych związkach roślinnych. Działa ona wielokierunkowo oraz
kompleksowo, wykorzystując preparaty naturalne,
dietę oraz aktywność fizyczną.
Fitoestrogeny (zwane także izoflawonoidami) to
wyjątkowa grupa niesteroidowych związków pochodzenia roślinnego o budowie i funkcji podobnej do
naturalnych estrogenów. Fitoestrogeny występują we
wszystkich częściach roślin – kwiatach, owocach, liściach, nasionach, a nawet korzeniach, gdzie pełnią
funkcje ochronne tkanek. Dużą ilość izoflawonoidów
zawierają rośliny strączkowe (takie jak soczewica, fasola, bób, groch), winogrona, liście zielonej herbaty
oraz ciesząca się narastającym zainteresowaniem soja
i jej produkty.
Soja (łac. glycine) należy do rzędu strąkowców,
rodziny motylkowatych. Jest to jednoroczna roślina
oleista, pochodząca z południowo-wschodniej Azji,
jej spożycie jest tam wielokrotnie wyższe niż w Europie. Soja posiada rozgałęzioną łodygę wysokości do 2
m, liście złożone z 3 listków, owłosione, często pomarszczone. Kwiaty ma białe lub fioletowe, zebrane
w grona.
Owoce występują w postaci strąka, zawierającego
jajowate nasiona, barwy żółtej, brunatnej, czarnej,
czasami plamiste. Nasiona soi, będące podstawowym
surowcem żywnościowym zawierają aż 70% wody,
a dopiero połowę suchej masy stanowią białka.
W procesach technologii żywności uzyskuje się
z soi oprócz białka lecytynę i olej spożywczy. W 100
g nasion soi zawiera się: 158 mg fosforu, 78 mg wapnia, 3,8 mg żelaza, witaminy – tiaminę, ryboflawinę,
kwas askorbinowy, niacynę oraz flawonoidy i fitosterole. Zawartość flawonoidów waha się od 50 do 300
mg na 100 g nasion soi. Produkty sojowe, takie jak
mleko, mąka oraz orzeszki zawierają od 1,2 do 3,8
mg/g. Soja, poddana obróbce z innymi produktami,
np. zbożowymi, może zawierać mniejsze ilości fitoestrogenów.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 4/2007
Soja jest bogatym źródłem izoflawonów (Izof),
substancji biologicznie czynnych, stanowiących podgrupę fitoestrogenów, o budowie i działaniu podobnym do estrogenów. Ogólnie biorąc artykuły żywnościowe z soi zawierają 1,2-3,3 mg izoflawonów/g suchej masy produktu; dokładna zawartość zależy od
wielu czynników, jak rodzaj produktu sojowego, sposobu obróbki technologicznej i przygotowania do
spożycia, terminu zbioru i geograficznego miejsca
upraw.
W roślinach Izof występują pierwotnie w postaci
nieaktywnych glikozydów. Po spożyciu pod wpływem
>-glikozydazy z flory jelitowej ulegają biotransformacji
do aktywnych aglikonów: daidzeiny, genisteiny i glicyteiny. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po
7 godzinach od spożycia. Poziom Izof pochodzenia
dietetycznego wykazuje duże różnice, wynikające z indywidualnego metabolizmu, który zależy głównie od
flory żołądkowo-jelitowej; dużą rolę odgrywa tu stosowanie antybiotyków, choroby jelit, płeć, jak i oddziaływanie takich czynników, jak tłuszcz pokarmowy, błonnik, białko, alkohol, a także różnych składników odżywczych.
Produkty przemiany fitoestrogenów wchodzą do
krążenia ogólnego i wydalane są z moczem. Część
wydzielona do żółci ulega recyrkulacji drogą krążenia
jelitowo-wątrobowego lub jest wydalona z kałem.
Mechanizmy oddziaływania Izof obecnych w białku sojowym na tkanki docelowe nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Podobieństwo struktury chemicznej
Izof do naturalnych estrogenów pozwala na wiązanie
z receptorami estrogenowymi (ER) i powodować estrgenową odpowiedź tkankową. Izof mają większe (7krotne) powinowactwo do ER> niż ER=, w porównaniu z 17>-estradiolem.
Oprócz wpływu na tkanki docelowe drogą receptorową (genomową), Izof mogą wywierać działanie
bezpośrednie (pozagenomowe) na kanały jonowe
z uruchomieniem wtórnego mesengera. Nadal nie
jest jasne, czy zdrowotny wpływ białka sojowego jest
spowodowany składem aminokwasowym, niebiałkowym składnikiem, jakim są Izof, czy też kombinacją
tych czynników. Wśród mechanizmów działań biologicznych produktów sojowych i/lub Izof należy wymienić:
– działanie przeciwproliferacyjne;
– hamowanie kinazy tyrozynowej, DNA-topoizomerazy II;
– hamowanie angiogenezy;
– hamowanie autofosforylacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR);
– modulacja produkcji i biologicznej dostępno-
Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy ...
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
ści endogennych estrogenów i androgenów, co
prowadzi do zmiany ekspozycji tkanek na ich
wpływ;
hamowanie aktywności dehydrogenazy 17>hydroksysteroidowej typ 1 i 2, aromatazy, sulfotransferazy i 5=-reduktazy;
stymulacja produkcji SHBG;
zmiana profilu lipidowego (obniżenie LDL-C,
TG);
działanie antyoksydacyjne;
hamowanie aktywacji i agregacji płytek krwi oraz
regulacja wychwytu serotoniny płytowej;
bezpośrednie działanie na reaktywność naczyń;
hamowanie migracji i proliferacji mięśni gładkich naczyń;
zmniejszenie ekspresji molekuł adhezyjnych –
ICAM-1 i VCAM-1;
promowanie mechanizmów stymulujących kościotworzenie;
stymulacja produkcji IGF-1;
obniżenie aktywności markerów biochemicznych obrotu kostnego – deoksypirydoliny, pirydoliny, osteokalcyny, kostnej frakcji fosfatazy
alkalicznej.
Głównym celem stosowania preparatów sojowych
przez kobiety w okresie peri- i postmenopauzalnym
jest redukcja zaburzeń neurowegetatywnych. Wpływ
preparatów sojowych na częstość występowania oraz
nasilenie objawów wazomotorycznych (uderzenia gorąca i pocenie się) w porównaniu z grupą kontrolną
placebo i/lub lekiem aktywnym. Uzyskane wyniki nie
były jednoznaczne, ze względu na różne kryteria włączania do badań (wiek wyjściowy kobiet, definicja
menopauzy naturalnej, łączna analiza z menopauzą
chirurgiczną, częstość występowania uderzeń gorąca);
liczbę obserwowanych przypadków; stosowanie różnych preparatów – dieta sojowa, izolowane białko
z soi, standaryzowany wyciąg z soi różniących się między sobą zawartością Izof (34-134 mg/d), genisteina
czy okres trwania badania (od 3 do 12 miesięcy). Niemniej w wielu badaniach wykazano istotną statystycznie redukcję częstości występowania uderzeń gorąca
podczas stosowania preparatów sojowych (~26-61%
vs.10-36%).
Liczne wyniki badań dotyczące grupy fitoestrogenów wykazują pozytywne efekty w walce z dolegliwości naczynioruchowymi, niektóre jednak zaprzeczają
ich pozytywnemu działaniu.
W badaniach Vorberga wykazano skuteczność fitoestrogenów w zespole zaburzeń menopauzalnych,
związanych ze sferą emocjonalną; gdzie malał stopień
"
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 4/2007
niezadowolenia, depresji i zmęczenia, a wzrastała chęć
do podjęcia aktywności i poprawiał się nastrój (na
podstawie skali POMS – Profil of Mood States). Fitoestrogeny eliminowały również bezsenność, nadmierną wrażliwość i kłopoty z koncentracją.
Nie ma w piśmiennictwie jednoznacznych wyników badań wskazujących na wpływ fitoestrogenów na
endometrium u kobiet. Również niejednoznaczne
opinie dotyczą ich wpływu na nowotwory jajnika czy
przewodu pokarmowego. Większość analiz sugeruje
jednak korzystny wpływ roślinnych estrogenów w profilaktyce tych nowotworów.
Postępujący deficyt estrogenów u kobiet po menopauzie prowadzi do występowania zmian zanikowych w pochwie. Obserwuje się stopniowe zmniejszenie grubości błony śluzowej, utratę wilgotności
pochwy w wyniku zmniejszenia produkcji śluzu przez
gruczoły błony śluzowej, wzrost pH i towarzyszący
zanik fizjologicznej flory bakteryjnej. Zmiany te objawiają się uczuciem suchości, podrażnieniem, pieczeniem. W badaniu Chiechi i wsp. 187 kobiet w wieku
pomenopauzalnym randomizowano do trzech grup:
dieta wzbogacona produktami z soi (20-30 mg/d Izof),
hormonalna terapia zastępcza (HTZ) i kontrolna. W 6miesięcznym badaniu wykazano statystycznie istotny
wzrost wartości odsetkowych proporcji między komórkami przypodstawnymi, pośrednimi i powierzchownymi nabłonka pochwy w grupie soi i HTZ, przy
braku zmian w grupie kontrolnej
Deficyt endogennych estrogenów i towarzyszące
mu zmiany morfologiczne, metaboliczne i funkcjonalne mogą być przynajmniej częściowo odpowiedzialne za wzrost częstości występowania chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie choroby niedokrwiennej serca (ChNS) i incydentów mózgowo-naczyniowych u kobiet po menopauzie.
Najczęstszą przyczyną ChNS jest miażdżyca naczyń, a obserwowane po menopauzie zmiany mogą
zapoczątkować ten proces. ChNS jest aktualnie najczęstszą przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych,
zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Zapadalność na
nią jest wyraźniej zależna od wieku u kobiet niż u mężczyzn. W przypadku 12% Amerykanek w wieku 4564 lat występują kliniczne objawy ChNS i wzrasta do
ponad 30% kobiet starszych powyżej 65-go roku życia. Niższe wskaźniki zachorowalności i umieralności
na ChNS u kobiet japońskich w porównaniu z amerykańskimi (~8-krotnie niższe w grupie kobiet w wieku 40-69 lat) pozwalają na postawienie hipotezy
o działaniu ochronnym tradycyjnej diety bogatosojowej na układ sercowo-naczyniowy. Dane z badań obserwacyjnych, potwierdzone wynikami badań podsta-
Nr 4/2007
Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy ...
wowych, sugerują istotną rolę substytucji sojowej
w prewencji pierwotnej i wtórnej ChNS.
Ponadto wzbogacanie diety produktami sojowymi,
dodawanie do pokarmów izolowanego białka sojowego lub przyjmowanie wyciągów z soi, zawierających
izoflawony (Izof) może wyrównać lub zmniejszyć zaburzenia metaboliczne w zakresie lipidów. Opublikowana w 1995 roku przez Anderson, Johnstone i Cook-Newell metaanaliza obejmująca 38 badań kontrolowanych wykazała, że przyjmowanie 25-50 g białka
sojowego powoduje znamienne obniżenie stężenia TC
o 9,3%, LDL-C o 12,9% i TG o 10,5% z tendencją do
zwiększania HDL-C. Stopień redukcji był zależny od
wyjściowego poziomu TC.
Dane dotyczące wpływu spożycia fitoestrogenów
na tkankę kostną są bardzo skąpe. Obserwacje Azjatek spożywających dużo estrogenów roślinnych w diecie wskazują, że fitoestrogeny mogą powodować wzrost
gęstości tkanki kostnej i zmniejszać częstość złamań
osteoporotycznych. Wykazano również większą gęstość
mineralną oraz wytrzymałość mechaniczną kości u kobiet w krajach basenu Morza Śródziemnego, których
dieta zawiera dużo fitoestrogenów. W badaniach wśród
kobiet po menopauzie, które spożywały 60 mg białka
sojowego dziennie wykazano po 6 miesiącach diety
remineralizację i wzrost gęstości mineralnej kośćca,
a podobne wyniki otrzymano u kobiet, które stosowały w diecie pieczywo wzbogacone ziarnem sojowym.
Kolejnym kluczowym aspektem naturalnej terapii
menopauzalnej jest dieta oraz aktywność fizyczna.
Prawidłowy sposób odżywiania się zakłada ograniczenie spożywania cukru, kofeiny, soli, alkoholu oraz
wysoko przetworzonej żywności. Szczególną uwagę
przywiązuje się do odpowiedniego treningu fizycznego, który ma udokumentowany pozytywny wpływ na
łagodzenie nieprzyjemnych objawów okołomenopauzalnych, takich jak niestabilność emocjonalna, wzrost
wagi, utrata tkanki kostnej i mięśniowej.
Piśmiennictwo:
1. Adlercreutz H, Hockerstedt K, Bannwart C, et al.
Effect of dietary components, including lignans and
phytoestrogens, on enterohepatic circulation and
liver metabolism of estrogens and on sex hormone
binding globulin (SHBG). J Steroid Biochem 1987;
27: 1135-44.
2. Albertazzi P, Purdie DW. The nature and utility of
the phytoestrogens: a review of the evidence. Maturitas 2002; 42: 173-85.
3. Anderson JW, Johnstone RM, Cook-Newell ME.
Meta-analysis of the effects of soy protein intake on
serum lipids. N Engl J Med 1995; 333: 276-82.
4. Anthony MS, Clarkson TB, Williams JK. Effects
of soy isoflavones on atherosclerosis: potential mechanisms. Am J Clin Nutr 1998; 68 (suppl):
1390S-3S.
5. Arjmandi BH, Smith BJ. Soy isoflavones' osteoprotective role in postmenopausal women: mechanism
of action. J Nutr Biochem 2002; 13: 130-7.
6. Beaglehole R. International trends in coronary heart disease mortality, morbidity, and risk factors.
Epidemiol Rev 1999; 12: 1-5.
7. Chiechi LM, Putignano G, Guerra V, et al. The effect of a soy rich diet on the vaginal epithelium in
postmenopause: a randomized double blind trial.
Maturitas 2003; 45: 241-6.
8. Clarkson TB. Soy, soy phytoestrogens and cardiovascular disease. J Nutr 2002; 132: 566S-9S.
9. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. For the
HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart
and Estrogen/progestin Replacement Study Followup (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57.
10. Grynkiewicz G, Gadzikowska M. Fitoestrogeny jako
selektywne modulatory aktywności receptorów estrogennych. Postępy Fitoterapii 2003; 10: 28-35.
11. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. For the Heart and
Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus
progestin for secundary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;
280: 605-13.
12. Kanadys WM. Hormonalna terapia zastępcza – terapia ciągłych kontrowersji. Prz Menopauz 2004; 3
(2): 30-8.
13. Karakoc B, Erenus M. Compliance considerations
with hormone replacement therapy. Menopause
1998; 5: 102-6.
14. Kuiper GG, Carlson B, Grandien K, et al. Comparison ot the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and
b. Endocrinology 1997; 138: 863-70.
15. Lamer-Zarawska E.: Zioła i preparaty ziołowe w dolegliwościach okresu menopauzy. Wiad. Ziel. Nr
5/97.
16. Markiewiez L, Garey J, Adlercreutz H, Guripide E.
In vitro bioassays on nonsteroidal phytoestrogens.
J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: 399-405.
17. Migliaccio S, Anderson JJB. Isoflavones and skeleFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
#
Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy ...
tal health: are these molecules ready fo clinical application? Osteoporos Int 2003; 14: 361-8.
18. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27.
19. Mishra SI, Vivian Dickerson V, Najm W. Phytoestrogens and Breast Cancer Prevention: What Is
the Evidence? Am J Obstet Gynecol 2003; 188:
S66-S70.
20. Murkies AL, Wilcox G, Davis SR. Phytoestrogens.
J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 297-303.
21. Ożarowski A.: Hormonalna terapia zastępcza a preparaty roślinne. Wiad. Ziel. Nr 5, 1997.
22. Raport WHO: Research on the menopause in
1990's. WHO, Genewa 1996.
23. Rekomendacja PTG w sprawie stosowania hormonalnej terapii zastępczej po badaniach WHI i Million Women Study. Ginekologia po Dyplomie 2003;
6 (28):
24. Somekawa Y, et al. Relationships among urinary
phytoestrogens, menopausal syndroms, lipid parameters and bone mineral density in postmenopausal Japanese women. June 2002, The 10th Worls
Congress on the Menopause.
25. Strauss L, Santti R, Saarinen N, et al. Dietary phytoestrogens and their role in hormonally dependent
disease. Toxicol Lett 1998; 102-103: 349-54.
26. The Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women's Health Initiative randomized controlled trial.
JAMA 2004; 291: 1701-12.
27. Tikkanen MUJ, Adlercreutz H. Dietary soy-derived
isoflavone phytoestrogens. Could they have a role
in coronary heart disease prevention? Biochem Pharmacol 2000; 60: 1-5.
28. Tomaszewski J. Fitoestrogeny. W: Jakowicki JA. Klimakterium, hormonalna terapia zastępcza. Poradnik Terapeutyczny, Bifolium, Lublin, 2001.
29. Vorberg G. Therapie klimakterischer Beschwerden.
Erfolgreiche hormonfreier Therapie mit Remifemin.
1984, ZFA, 60, 626-9.
30. Wang HJ, Murphy PA. Isoflavone composition of
American and Japanese soybeans in Iowa: effects of
variety, crop year, and location. J Agric Food Chem
1994; 42: 1674-7.
31. Watanabe S, Yamaguchi M, Sobue T, et al. Pharmacokinetics of soybean isoflavonoids in plasma,
urine and feces of men after ingestion of 60 g baked soybean powder (kinako). J Nutr 1998; 128:
1710-5.
32. Wenger NK, Speroff L, Packard B. Cardiovascular
$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 4/2007
health and disease in women. N Engl J Med 1993;
329: 247-56.
33. Writing Group for the Women's Health Initiative
Investigators. Risks and benefits of estrogen plus
progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative
randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 32133.
34. Wroblewski Lissin L, Cooke JP. Phytoestrogens and
cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2000; 35:
1403-10.
35. Zgórka G.: Fitoterapeutyki a dolegliwości kobiet
w okresie pokwitania, dojrzałości i przekwitania.
Czasopismo Aptekarskie vol. VI, nr 3, 1999.