31-36 Debski

Estrogeny a osteoporoza
Romuald D´bski
Wprowadzenie
Strukturalna integralnoÊç koÊci jest wynikiem równowagi
mi´dzy tworzeniem a resorpcjà koÊci. Niedobór estrogenów w okresie wygasania czynnoÊci gonad przesuwa t´
równowag´ w kierunku resorpcji, co doprowadza do przyspieszenia utraty masy kostnej. Zapobieganie nadmiernej
jej utracie jest wa˝ne, poniewa˝ utracona masa kostna
w du˝ej mierze jest ju˝ nie do odtworzenia. Ponad 50%
masy kostnej traconej w okresie pomenopauzalnym przypada na pierwsze siedem lat jej trwania.
Zale˝na od wieku utrata masy kostnej jest zjawiskiem
fizjologicznym, wyst´pujàcym ju˝ po 30 r.˝. i wynoszàcym zarówno u kobiet, jak i u m´˝czyzn od 0,3 do 0,8 %
rocznie. Jest ona wynikiem zaburzonej czynnoÊci osteoblastów prowadzàcej do zmniejszenia nasilenia procesów
koÊciotworzenia. Ponadto, w miar´ up∏ywu lat obni˝a si´
aktywnoÊç 1α-hydroksylazy 25-OH-D oraz zmniejsza si´
wra˝liwoÊç jelit na 1,25(OH)2-D. Efektem tego jest obni˝enie st´˝enia wapnia w surowicy, a w konsekwencji
wzrost wydzielania parathormonu, a nast´pnie nasilenie
procesów resorpcyjnych. Zaburzenie procesów koÊciotworzenia i równoczesne nasilenie procesów resorpcyjnych prowadzi do utraty masy kostnej. Zjawisko to obserwuje si´ zarówno u kobiet, jak i u m´˝czyzn. Jednak˝e
u kobiet po naturalnej, a tym bardziej po chirurgicznej
menopauzie wyst´puje wyraêne przyspieszenie utraty masy kostnej wynoszàce od 1,2 do 6% rocznie. Utrata masy
kostnej dotyczy wi´c zarówno elementów mineralnych,
jak i macierzy koÊci. Pierwsze dolegliwoÊci pojawiajà si´
najcz´Êciej po oko∏o 4-5 latach po ostatniej miesiàczce.
KoÊç gàbczasta jest znacznie bardziej aktywna metabolicznie od koÊci zbitej, w zwiàzku z czym jest znacznie bardziej podatna na czynniki prowadzàce do zmniejszenia
masy kostnej. Zmiany resorbcyjne sà trzy-, czterokrotnie
bardziej nasilone w obr´bie koÊci gàbczastych ni˝ zbitych.
G´stoÊç koÊci gàbczastej obni˝a si´ o 5-8% w skali roku,
u kobiet, którym usuni´to jajniki utrata ta w pierwszych
latach menopauzy mo˝e dochodziç nawet do 10%. W tym
samym okresie utrata masy koÊci zbitej wynosi od 1 do
3%. Po kilkunastu latach trwania okresu pomenopauzalnego masa koÊci gàbczastej mo˝e si´ obni˝yç o 50 %, zaÊ
koÊci zbitej o oko∏o 30%. U m´˝czyzn natomiast masa
koÊci gàbczastej obni˝a si´ o 25% dopiero w 90 roku ˝ycia. W wyniku osteoporozy pomenopauzalnej z∏amaniom
ulegajà najcz´Êciej kr´gi, ˝ebra, miednica, koÊç udowa
i promieniowa. Dowodem na to, jak wa˝ny jest to pro-
Prof. dr hab. med. Romuald D´bski jest kierownikiem Kliniki Po∏o˝nictwa i Ginekologii
CMKP w Warszawie.
ESTROGENY A OSTEOPOROZA
WYDANIE SPECJALNE/MAJ 2004
blem, niech b´dzie fakt, ˝e u co czwartej kobiety po
60 r.˝. dochodzi do osteoporotycznych z∏amaƒ trzonów
kr´gów lub szyjki koÊci udowej.
Utrata masy kostnej a menopauza
Zjawisko zwi´kszonej utraty masy kostnej po menopauzie
znane jest od wielu lat i definiowane jako osteopenia
i osteoporoza pomenopauzalna. Dlaczego jednak po wygaÊni´ciu czynnoÊci jajników dochodzi do osteoporozy? Ju˝
w latach 70. wykazano, ˝e niedobór estrogenów nasila
wp∏yw parathormonu na tkank´ kostnà. Zarówno naturalne estrogeny jak i stilbeny zmniejszajà in vivo i in vitro
wywo∏ywanà przez parathormon resorpcj´ wapnia z tkanki
kostnej.27 Z drugiej strony estrogeny podwy˝szajà st´˝enie
parathormonu i poÊrednio zwi´kszajà wch∏anianie wapnia
z przewodu pokarmowego.6 Estrogenowa terapia zast´pcza prowadzi równie˝ do podwy˝szenia st´˝enia kalcytoniny, co mo˝e byç kolejnym mechanizmem jej protekcyjnego wp∏ywu na koÊç.31
Najwi´ksze znaczenie jednak wydaje si´ odgrywaç bezpoÊredni wp∏yw estrogenów na osteoklasty. W okresie niedoboru estrogenów obserwuje si´ wzrost liczby i aktywnoÊci osteoklastów, co prowadzi do nasilonej resorpcji
beleczek kostnych. Wystàpienie tego zjawiska wià˝e si´ ze
wzrostem wydzielania interleukiny-1, interleukiny-6
i czynnika martwicy nowotworów (TNF).28 W ostatnich
latach wykazano, ˝e estrogeny i substancje okreÊlane mianem selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, wià˝àc si´ z jàdrowym receptorem w obr´bie osteoblastów, pobudzajà syntez´ transformujàcego czynnika
wzrostu-β (TGF-β). Czynnik ten nasila apoptoz´ osteoklastów – naturalny proces obumierania komórek. Niedobór estrogenów prowadzi do zmniejszenia wydzielania
TGF-β, co prowadzi do przed∏u˝enia ˝ycia i aktywnoÊci
osteoklastów. Zjawisko to potwierdza fakt, ˝e podanie
przeciwcia∏ anty-TGF-β eliminuje korzystny wp∏yw estrogenów na metabolizm kostny.18 Mo˝na zatem przyjàç, ˝e
estrogeny sà jednym z czynników wzajemnej regulacji aktywnoÊci osteoblastów i osteoklastów. Prowadzà one do
zahamowania przeobra˝ania si´ prekursorów osteoklastów,
a w konsekwencji do obni˝enia cz´stoÊci powstawania
oÊrodków przebudowy. Posiadajàc niewielki wp∏yw na
tworzenie si´ tkanki kostnej, w znacznym stopniu hamujà
jej resorpcj´, co pozwala na zahamowanie lub zatrzymanie
utraty masy kostnej, a nawet w niewielkim stopniu na jej
wzrost.34
W zwiàzku z tym, ˝e osteoporoza u kobiet nasila si´
w okresie pomenopauzalnym, podkreÊlana jest rola niedoboru estrogenów w etiopatogenezie tej choroby.
W wielu badaniach wykazano, ˝e przewlek∏e podawanie
31
estrogenów zmniejsza utrat´ masy kostnej.4,8,12,14,24 Rozpocz´cie terapii we wczesnym okresie pomenopauzalnym
i kontynuacja leczenia przez okres d∏u˝szy ni˝ pi´ç lat
zmniejsza ryzyko z∏amania koÊci promieniowej i szyjki
koÊci udowej o oko∏o 50%. Ryzyko z∏amania kompresyjnego kr´gów zmniejsza si´ o oko∏o 90% w porównaniu
z kobietami nieotrzymujàcymi estrogenów. Rozpocz´cie
terapii w okresie póêniejszym, u pacjentek z rozwini´tà
osteoporozà, prowadzi równie˝ do zatrzymania utraty
masy kostnej, a wed∏ug niektórych badaczy nawet do niewielkiego wzrostu g´stoÊci w obr´bie kr´gów i szyjki
koÊci udowej. Stosujàc suplementacj´ wapnia i ró˝ne
dobowe dawki 17β-estradiolu Ettinger i wsp. wykazali zale˝noÊç utraty lub zwi´kszenia masy kostnej od dawki
estrogenu.8 Na IV Mi´dzynarodowej Konferencji Osteoporozy w Hongkongu w 1993 roku uznano, ˝e pe∏nà
ochron´ stanowi dzienna dawka 1 do 2 mg estradiolu lub
0,625 mg estrogenów skoniugowanych. Równie˝ skuteczne mo˝e byç podawanie mniejszych dawek, np. 0,5 mg
estradiolu doustnie.9 Podobne wyniki uzyskaç mo˝na stosujàc 50 µg estradiolu przezskórnie.14 W ostatnich latach,
w zwiàzku z coraz lepiej udokumentowanymi negatywnymi skutkami przewlek∏ego podawania zbyt wysokich
dawek hormonów, znacznie wi´cej uwagi poÊwi´ca si´ terapii niskodawkowej. Stosowanie estrogenów w ni˝szych
dawkach – estradiolu 0,5-1 mg na dob´, 0,3 mg skoniugowanych estrogenów czy 25-50 mikrogramów estradiolu
przezskórnie równie˝ prowadzi do poprawy g´stoÊci masy
kostnej. Wydaje si´, ˝e wi´ksze znaczenie ni˝ dawka ma
czas stosowania substytucji hormonalnej. W profilaktyce
osteoporozy majà zastosowanie wy∏àcznie preparaty dzia∏ajàce ogólnoustrojowo, natomiast stosowanie w tym celu
leków dopochwowych, o dzia∏aniu lokalnym, jest nieskuteczne. Jednym z niewielu pozytywnych elementów wynikajàcych z badania WHI by∏o wykazanie, ˝e stosowanie
z∏o˝onej dwusk∏adnikowej hormonalnej terapii zast´pczej
(0,625 mg skoniugowanych estrogenów +5 mg octanu
medroksyprogesteronu) zmniejsza znamiennie statystycznie ryzyko z∏amaƒ, w tym z∏amaƒ osteoporotycznych, ju˝
w pierwszym roku stosowania substytucji. Badanie WHI,
które podwa˝y∏o naszà wiar´ w bezpieczeƒstwo terapii
hormonalnej, paradoksalnie jest pierwszym du˝ym, randomizowanym badaniem z podwójnie Êlepà próbà, wskazujàcym jednoznacznie, ˝e terapia hormonalna nie tylko
poprawia g´stoÊç mineralnà koÊci, nie tylko wp∏ywa na
parametry obrotu kostnego, ale przede wszystkim zmniejsza wyraênie ryzyko z∏amaƒ.33
Hormonalna terapia zast´pcza, uzupe∏niona suplementacjà wapniowà i witaminà D oraz zaleceniem zwi´kszenia
aktywnoÊci fizycznej to doskona∏y sposób zapobiegania
i jeden ze sposobów leczenia osteoporozy pomenopauzalnej. Estrogeny jako pierwsze zosta∏y zaakceptowane przez
FDA do terapii osteoporozy, po kilku latach do grupy leków skutecznie hamujàcych utrat´ masy kostnej zaliczono
kalcytonin´, a dopiero póêniej bisfosfoniany. Obok korzystnego wp∏ywu na metabolizm kostny uzupe∏nianie
niedoboru estrogenów prowadzi do ustàpienia objawów
wypadowych, eliminuje objawy wynikajàce z atrofii narzàdu rodnego, zmniejsza cz´stoÊç wyst´powania choroby
Alzheimera, a rozpocz´te w odpowiednim momencie
zmniejsza ryzyko wystàpienia choroby wieƒcowej.
32
Sposoby stosowania htz
Wskazaniem do rozpocz´cia hormonalnej terapii zast´pczej jest przedwczesna menopauza (<45 r.˝.), podwy˝szone ryzyko wystàpienia osteoporozy, choroby wieƒcowej
(obcià˝enie rodzinne, inne czynniki ryzyka, a nie objawy
choroby), ale najcz´Êciej znaczne nasilenie objawów wypadowych. Bioràc pod uwag´ fakt, ˝e rasa kaukaska jest grupà ryzyka rozwoju osteoporozy, mo˝na by przyjàç, ˝e uzasadnienie medyczne do stosowania suplementacji
pomenopauzalnej powinno byç w naszej populacji doÊç
powszechne.
Przeciwwskazaniami do stosowania estrogenów sà: cià˝a, krwawienia z dróg rodnych o niewyjaÊnionej etiologii,
nowotwory hormonozale˝ne (rak sutka, rak trzonu macicy), niewydolnoÊç wàtroby i zapalenie zakrzepowe naczyƒ
˝ylnych (ostra zakrzepica ˝y∏ g∏´bokich). Ca∏a grupa tzw.
przeciwwskazaƒ wzgl´dnych, takich jak cukrzyca, nadciÊnienie t´tnicze, palenie papierosów, oty∏oÊç, choroby p´cherzyka i dróg ˝ó∏ciowych, dysplazja sutka czy te˝ ˝ylaki
sà wskazaniami do stosowania preparatów przezskórnych
i cz´stszej kontroli pacjentek.
Ideà hormonalnej terapii zast´pczej jest uzupe∏nienie
niedoboru estrogenów. Najbli˝sze fizjologii jest doustne
lub przezskórne podawanie preparatów estradiolu, równie˝ powszechne i skuteczne jest stosowanie estrogenów
skoniugowanych. Preparaty estriolu podawane dopochwowo, lub te˝, w standardowych dawkach, doustnie, nie majà wi´kszego wp∏ywu na metabolizm kostny.
Estrogenoterapia jest zazwyczaj uzupe∏niana preparatami o aktywnoÊci progestagennej. Podstawowym argumentem przemawiajàcym za dodatkiem progestagenu do
estrogenu w htz jest zmniejszenie ryzyka wystàpienia
przerostu i raka b∏ony Êluzowej trzonu macicy. Dodatkowym argumentem za stosowaniem progestagenów jest to,
˝e pochodne 17-nortestosteronu posiadajàce aktywnoÊç
androgennà, majà równie˝ korzystny wp∏yw na gospodark´ kostnà. Progestageny te zmniejszajà jednak cz´Êciowo
korzystny wp∏yw estrogenów na uk∏ad krà˝enia oraz
w Êwietle danych z badania WHI oraz Million Women
Study zwi´kszajà prawdopodobieƒstwo wystàpienia raka
piersi. Zatem, je˝eli kobieta z jakiÊ wzgl´dów przeby∏a kiedyÊ operacj´ usuni´cia macicy, to najkorzystniejsze jest podawanie jej samych estrogenów w sposób ciàg∏y w dawce
1-2 mg doustnie lub 50 µg przezskórnie. Dawk´ modyfikuje si´ na podstawie objawów subiektywnych (ustàpienie
objawów wypadowych, bolesnoÊç piersi, wzd´cia brzucha), niekiedy na podstawie wyników badaƒ hormonalnych lub wyników badania densytometrycznego koÊci.
Jeszcze kilka lat temu uwa˝ano, ˝e w przypadkach ci´˝kiej
osteoporozy, wyst´powania w przesz∏oÊci endometriozy,
hipertriglicerydemii oraz u kobiet po wyleczeniu raka b∏ony Êluzowej trzonu macicy pomimo braku macicy powinno si´ podawaç równie˝ progestageny w schemacie ciàg∏ym. W chwili obecnej jedynym uzasadnieniem do
podawania progestagenów jest profilaktyka raka trzonu
macicy, czyli terapia estrogenowo-progestagenna powinna
byç stosowana wy∏àcznie u kobiet z zachowanà macicà.
W okresie oko∏omenopauzalnym lub we wczesnej
menopauzie najpopularniejszym schematem leczniczym
jest tzw. terapia cykliczna, czyli stosowanie estrogenów
przez 21 dni, uzupe∏niane progestagenem przez ostatnie
ESTROGENY A OSTEOPOROZA
WYDANIE SPECJALNE/MAJ 2004
10-12 dni terapii. Po trzech tygodniach podawania leków
nast´puje tygodniowa przerwa, w casie której wyst´puje
krwawienie z odstawienia, przypominajàce krwawienie
miesiàczkowe. Nieco inny schemat polega na podawaniu
estrogenów w sposób ciàg∏y i uzupe∏nianie ich comiesi´cznymi, 10-14-dniowymi wstawkami progestagennymi. Coraz wi´cej zwolenników ma ciàg∏a terapia estrogenowa
z krwawieniami z odstawienia wywo∏ywanymi co dwa, trzy
miesiàce. Ten schemat jest lepiej akceptowany przez te pacjentki, dla których miesiàczkowanie w 6 czy 7 dekadzie
˝ycia jest doÊç k∏opotliwe. Jeszcze wygodniejszà formà terapii jest ciàg∏à suplementacja estrogenowo-progestagenna.
Podawany w sposób ciàg∏y progestagen hamuje syntez´ receptora estrogenowego w komórkach endometrium, co
prowadzi do tego, ˝e mimo podawania estrogenów w b∏onie Êluzowej trzonu macicy dochodzi do wystàpienia
zmian atroficznych. Ten schemat terapii charakteryzuje si´
równie˝ najwy˝szym wskaênikiem kontynuacji; pacjentki,
u których nie wyst´pujà ˝adne krwawienia najrzadziej rezygnujà z leczenia. Schemat ten równie˝, je˝eli progestagenem jest pochodna 17-nortestosteronu, jest najskuteczniejszym sposobem zapobiegania utracie masy kostnej, zatem
jest on szczególnie zalecany u kobiet z osteoporozà.
Nawet bardzo póêne rozpocz´cie leczenia, w kilkanaÊcie
lat po menopauzie, ma korzystny wp∏yw na metabolizm
kostny. Zjawiska korzystnego wp∏ywu bardzo póêno rozpocz´tej hormonalnej terapii zast´pczej nie mo˝na wykazaç
w odniesieniu do profilaktyki chorób uk∏adu sercowo-naczyniowego. W Êwietle wyników badania HERS i nieco
póêniejszego badania WHI, póêne rozpoczynanie substytucji hormonalnej, po kilku latach niedoborów hormonalnych, jest niedopuszczalne, ze wzgl´du na podwy˝szone
ryzyko wystàpienia w pierwszych miesiàcach substytucji
zmian naczyniowych i wzrost prawdopodobieƒstwa chorób
serca, udarów i choroby zakrzepowo-zatorowej.15,33
Stosowanie estrogenów w hormonalnej terapii zast´pczej ma niewàtpliwie korzystny wp∏yw na uk∏ad sercowo-naczyniowy, metabolizm kostny, ustàpienie objawów wypadowych, ryzyko rozwoju raka jelita grubego czy te˝
choroby Alzheimera. Estrogeny podawane w sposób nieprawid∏owy mogà jednak prowadziç do rozwoju raka
trzonu macicy, d∏ugotrwa∏e ich stosowanie zwi´ksza ryzyko wystàpienia raka piersi (wystàpienia, ale nie zgonu
z powodu tej choroby nowotworowej), zbyt póêne rozpocz´cie terapii prowadzi do wzrostu cz´stoÊci incydentów
sercowo-naczyniowych. W zwiàzku z tym poszukuje si´
preparatów, które przy zachowanych korzyÊciach substytucji hormonalnej pozbawione by∏yby tych powa˝nych
negatywów.
Definicje estrogenu
Bardzo trudno jest zdefiniowaç, co to jest estrogen. Klasyczna definicja mówi, ˝e sà to substancje, którymi mo˝na
wywo∏aç ruj´. Definicja oparta na strukturze chemicznej
nie jest zgodna z tà definicjà czynnoÊciowà, poniewa˝ ruj´
wywo∏aç mo˝na stilbenami, które w ogóle nie posiadajà
struktury steroidowej. Nie wdajàc si´ w rozwa˝ania teoretyczne, mo˝na przyjàç, ˝e estrogen to zwiàzek, który wià˝e
si´ z receptorem estrogenowym (ER) i wyzwala tkankowo
swoistà reakcj´, odpowiedê na pobudzenie tego˝ receptora.
Problem komplikuje fakt, ˝e znamy ju˝ na pewno dwa
ESTROGENY A OSTEOPOROZA
WYDANIE SPECJALNE/MAJ 2004
ró˝ne receptory estrogenowe – α i β. Kolejnym utrudnieniem tego zazwyczaj prostego uk∏adu: aktywator – receptor
– odpowiedê, jest fakt, ˝e powiàzanie estrogenów z receptorem nie jest równoznaczne z wystàpieniem efektu biologicznego. Estrogen, po przejÊciu przez b∏on´ komórkowà,
wià˝e si´ zazwyczaj z wolnym receptorem krà˝àcym w cytoplazmie. Receptor estrogenowy jest czynnikiem transkrypcyjnym, aktywowanym przez ligand, którym mo˝e byç
estradiol (E2), jego metabolity lub zwiàzki z grupy SERM.
Receptor estrogenowy posiada szeÊç domen o zachodzàcych na siebie funkcjach, oznaczonych literami od A do F.
Miejsce aktywacji dwóch dzia∏aƒ transkrypcyjnych znajduje si´ w domenie A/B oraz E. Zwiàzanie ligandu z ER powoduje przekszta∏cenie przestrzenne aktywowanego kompleksu oraz uwolnienie bia∏ek szoku termicznego (HSP).
Nast´pnie dwie czàsteczki receptora ze zwiàzanym ligandem tworzà dimer i wià˝à si´ ze specyficznymi komórkowo bia∏kami ∏àczàcymi. Kompleks powsta∏y z powiàzania
receptora, estrogenu i bia∏ek wià˝àcych – element odpowiedzi estrogenu (ERE) przedostaje si´ do jàdra komórkowego i poprzez specyficzny fragment receptora (DNA binding) wià˝e si´ z nicià DNA. Uwa˝a si´, ˝e komórkowo
specyficzne bia∏ka wià˝àce i czynniki transkrypcyjne, takie
jak np. bia∏ko AP-1, wp∏ywajà na si∏´ i rodzaj aktywowanej
funkcji. Po∏àczenie ERE z DNA uruchamia proces transkrypcji DNA – wytworzenie pre-mRNA, a w efekcie koƒcowym syntez´ bia∏ek specyficznych dla pobudzenia estrogenowego. Zwiàzanie z receptorem cytoplazmatycznym
nie jest równoznaczne z syntezà bia∏ek. Kompleks receptora z agonistà w jednej tkance wywo∏aç mo˝e reakcj´ typowà, w innej nie da ˝adnej reakcji biologicznej, a w innej
jeszcze, nie wià˝àc si´ z DNA, mo˝e zablokowaç mo˝liwoÊç wywo∏ania odpowiedzi na inne substancje o aktywnoÊci estrogennej. Zatem ten sam zwiàzek mo˝e byç
w jednej tkance agonistà, zaÊ w innej antagonistà.22,35
Obserwacje dotyczàce odmiennego wp∏ywu ró˝nych
substancji na receptory estrogenowe w ró˝nych tkankach
datujà si´ od czasu, gdy wykazano, ˝e u pacjentek stosujàcych, jak si´ pierwotnie spodziewano, czysty antyestrogen
– tamoksyfen, znamiennie cz´Êciej dochodzi do wyst´powania przerostu b∏ony Êluzowej macicy, i jak wykazano
nieco póêniej, do rozwoju raka endometrium.19,23 Zacz´to
si´ bli˝ej przyglàdaç tej pozornej sprzecznoÊci i okaza∏o
si´, ˝e tamoksyfen dzia∏a jak antagonista w obr´bie gruczo∏u piersiowego – jest to lek powszechnie stosowany
w leczeniu wst´pnym w nieoperacyjnym raku gruczo∏u
piersiowego, w leczeniu uzupe∏niajàcym po operacji,
w celu zmniejszenia ryzyka powstania raka w drugim gruczole piersiowym, a ostatnio nawet w profilaktyce rozwoju
raka w grupie kobiet z podwy˝szonym ryzykiem choroby
nowotworowej. Preparaty o tego typu aktywnoÊci nazwano selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego
(Selective Estrogen Receptor Modulator – SERM).
Selektywne modulatory receptora estrogenowego
Do grupy preparatów SERM zalicza si´ ró˝ne substancje
chemiczne, które wià˝àc si´ z receptorem estrogenowym
aktywujà go, ale których dzia∏anie na tkanki docelowe mo˝e
byç odmienne ni˝ estradiolu i zale˝y od rodzaju tkanki
i stanu hormonalnego kobiety. W obecnoÊci ERE, tamoksyfen dzia∏a jako antagonista estrogenu, je˝eli jednak z ERE
33
zwiàzane jest bia∏ko AP-1 staje si´ on w wielu tkankach,
z wyjàtkiem tkanek sutka, agonistà estrogenu. Jest to wynikiem interakcji ER z AP-1 i wykorzystania trakskrypcyjnego
wp∏ywu AP-1 na DNA. Interakcja AP-1 z ERα daje zupe∏nie inny efekt ni˝ aktywacja ERβ. Odpowiedê komórkowa
SERM zale˝y od rodzaju receptora estrogenowego (odmienna odpowiedê poprzez AP-1 w receptorach α i β),
obecnoÊci dodatkowych bia∏ek wià˝àcych DNA (np. AP-1)
oraz obecnoÊci ró˝nych koaktywatorów i korepresorów.
Tamoksyfen
Tamoksyfen dzia∏ajàcy jako antagonista receptora estrogenowego w gruczole sutkowym i mózgu pe∏ni jednak rol´
aktywatora w macicy i koÊciach oraz ma podobny do estrogenów wp∏yw na gospodark´ lipidowà. Niekorzystny jest
jego wp∏yw na endometrium. Jak wykazano w badaniach
oceniajàcych skutecznoÊç tamoksyfenu w terapii raka sutka,
jego d∏ugotrwa∏e stosowanie wià˝e si´ z ponad 2,5-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju inwazyjnego raka trzonu
macicy. Roczne ryzyko rozwoju raka endometrium u 1000
kobiet otrzymujàcych tamoksyfen wynosi 2,3. Wzrost ten
jest wyraêniejszy w grupie kobiet po 50 roku ˝ycia. Nie
zmienia to jednak faktu, ˝e wzrost ryzyka rozwoju raka endometrium jest wielokrotnie mniejszy ni˝ spadek ryzyka
wznowy raka sutka.13
Wp∏yw tamoksyfenu na koÊci jest podobny do
dzia∏ania estrogenów. W badaniach poÊmiertnych koÊci
kobiet leczonych z powodu raka sutka tamoksyfenem
lub placebo wykazano wyraêny wp∏yw leku na g∏´bokoÊç
jamek resorpcyjnych w koÊci.32 W badaniach prze˝yciowych wykazano równie˝ wyraêne obni˝enie st´˝eƒ markerów biochemicznych obrotu kostnego – deoksypirydoliny, pirydoliny, osteokalcyny i kostnej frakcji fosfatazy
alkalicznej pod wp∏ywem ju˝ kilkutygodniowej terapii
tamoksyfenem.21
Ocena wp∏ywu tamoksyfenu na g´stoÊç koÊci jest t
ematem wielu doniesieƒ naukowych. Poszczególne doniesienia ró˝nià si´ nieco mi´dzy sobà wartoÊciami liczbowymi, ale mo˝na przyjàç, ˝e u kobiet po menopauzie,
otrzymujàcych tamoksyfen, BMD w kr´gos∏upie l´dêwiowym wzrasta rocznie od 0,61 do 1,17%, zaÊ w szyjce koÊci
udowej o oko∏o 1,71%. Zaznaczyç równie˝ nale˝y, ˝e
w okresie tym u kobiet otrzymujàcych placebo dochodzi
do obni˝enia g´stoÊci koÊci, wynoszàcego na przyk∏ad
w obr´bie kr´gos∏upa l´dêwiowego od 0,35 do 1% rocznie.16,25 Zupe∏nie inaczej jednak zachowuje si´ g´stoÊç
koÊci u kobiet otrzymujàcych tamoksyfen przed menopauzà. W okresie tym, kiedy jeszcze endogenne estrogeny
kontrolujà metabolizm kostny, terapia tamoksyfenem wià˝e si´ z obni˝eniem BMD w kr´gach kr´gos∏upa o 1,44%
rocznie.29
Doniesieƒ o wp∏ywie tamoksyfenu na ryzyko z∏amaƒ
jest bardzo niewiele. Prowadzàc badania The Breast
Cancer Prevention Trial (BCPT) oceniono równolegle,
niezale˝nie od g∏ównego celu, cz´stoÊç z∏amaƒ w grupie
6707 kobiet otrzymujàcych placebo i 6681 otrzymujàcych
20 mg tamoksyfenu dziennie.13 W okresie 5-letniej obserwacji w obu grupach stwierdzono podobnà liczb´ objawowych z∏amaƒ – 483 i 472. Wykazano jednak doÊç wyraêne
zmniejszenie liczby z∏amaƒ osteoporotycznych – 137
w grupie kontrolnej i 111 w grupie badanej.
34
Raloksyfen
Innym preparatem zaliczanym do drugiej generacji SERM
jest raloksyfen. Z lekiem tym wiàzane sà du˝e nadzieje,
gdy˝ w odró˝nieniu od tamoksyfenu nie wykazuje on stymulujàcego wp∏ywu na b∏on´ Êluzowà trzonu macicy.
Podstawowym wskazaniem do stosowania raloksyfenu
jest profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Standardowa dawka to 60 mg dziennie. Wp∏yw
raloksyfenu na koÊç jest podobny do dzia∏ania estrogenów.
W badaniach histologicznych bioptatów koÊci u pacjentek
leczonych raloksyfenem lub skoniugowanymi estrogenami
wykazano podobne, nieco tylko wyraêniejsze w grupie estrogenowej, zahamowanie aktywnoÊci osteoklastycznej.17
Inaczej ni˝ po terapii niektórymi innymi, niehormonalnymi Êrodkami stosowanymi w profilaktyce osteoporozy, budowa histologiczna koÊci po terapii raloksyfenem w dawce
60 mg/24 h lub dwukrotnie wy˝szej jest zupe∏nie prawid∏owa. Porównujàc zmiany st´˝eƒ biochemicznych markerów obrotu kostnego pod wp∏ywem estrogenów
i raloksyfenu, nie wykazano równie˝ jakichÊ zasadniczych
ró˝nic mi´dzy porównywanymi preparatami. Wykazano
natomiast znaczne zmniejszenie st´˝enia kostnej frakcji
fosfatazy alkalicznej, osteokalcyny i wydalania C-telopeptydu u pacjentek otrzymujàcych raloksyfen i suplementacj´ wapniowà w porównaniu z kobietami otrzymujàcymi
wy∏àcznie preparaty wapniowe.5,7
Wp∏yw raloksyfenu stosowanego w profilaktyce osteoporozy na g´stoÊç koÊci oceniano w trzech du˝ych, randomizowanych badaniach klinicznych, obejmujàcych ∏àcznie ponad 1700 kobiet po menopauzie. W ciàgu dwu lat
obserwacji grupy kontrolnej otrzymujàcej wy∏àcznie suplementacj´ wapniowà stwierdzono obni˝enie BMD o oko∏o
1% zarówno w obr´bie kr´gos∏upa, jak i koÊci stawu biodrowego. U pacjentek z grupy badanej, którym oprócz
wapnia podawano 60 mg raloksyfenu dziennie, po dwu latach obserwacji stwierdzono przyrost BMD w obr´bie kr´gos∏upa o 1,8-2,4%, zaÊ w obr´bie biodra o 1,3-2,4%.5 Podobnie, w badaniach Multiple Outcomes of Raloxifene
Evaluation (MORE) wykazano, ˝e w wyniku leczenia
raloksyfenem, wapniem i witaminà D pacjentek z rozpoznanà osteoporozà pomenopauzalnà uzyskano wy˝szy
przyrost masy kostnej ni˝ w grupie kontrolnej, otrzymujàcej tylko suplementacj´ wapniowà i witaminowà.10
Podstawowe znaczenie w ocenie skutecznoÊci danego
preparatu w profilaktyce, jak równie˝ leczeniu osteoporozy
majà badania nad redukcjà ryzyka z∏amaƒ osteoporotycznych. Dopiero w 1998 roku ukaza∏o si´ pierwsze doniesienie po dwu latach prowadzenia badania MORE.10 W sierpniu 1999 roku ten sam zespó∏ badaczy przedstawi∏ wyniki
trzyletniej, zaÊ w 2000 roku czteroletniej obserwacji.11 Materia∏ badawczy stanowià trzy grupy, ka˝da po ponad 2000
kobiet otrzymujàcych placebo lub raloksyfen w dawkach
po 60 mg/24 h lub po 120 mg/24 h. Âredni wiek kobiet
wynosi∏ 66,5 lat. Po trzech latach obserwacji wykazano, ˝e
podawa-nie kobietom z rozpoznanà densytometrycznie
osteoporo-zà lub ze z∏amaniami osteoporotycznymi w wywiadzie raloksyfenu w dawce 60 mg/24 h zmniejsza ryzyko
wystàpienia nowych z∏amaƒ w obr´bie kr´gos∏upa do RR
= 0,7 (0,5-0,8), zaÊ podawanie w dawce 120 mg/24 h do
wskaênika RR = 0,6 (0,4-0,7). W badaniu tym nie wykazano
jednak zmniejszenia ryzyka z∏amaƒ szyjki koÊci udowej.
ESTROGENY A OSTEOPOROZA
WYDANIE SPECJALNE/MAJ 2004
Bardzo wa˝nà obserwacjà jest to, ˝e stosowanie
raloksyfenu zmniejsza ryzyko rozwoju raka sutka. Preparat
ten pierwotnie by∏ syntetyzowany z myÊlà o tym, ˝e zastàpi w terapii raka sutka cz´sto nie najlepiej tolerowany
tamoksyfen.20 W badaniach na modelu zwierz´cym wykazano wyraêne zmniejszenie ryzyka rozwoju raka sutka
u zwierzàt eksponowanych na karcinogeny.1 Wykazano
równie˝, ˝e raloksyfen hamuje wzrost estrogenozale˝nych
linii komórkowych raka sutka zarówno w warunkach podstawowych, jak i po podaniu estrogenów.30 Po trzech latach prowadzenia programu MORE wykazano, ˝e w grupie otrzymujàcej raloksyfen ryzyko rozpoznania raka sutka
wynosi 0,35 (CI-0,21-0,58) w porównaniu z grupà otrzymujàcà placebo.3 Bardzo podobne dane uzyskano, analizujàc czteroletnie obserwacje badania MORE. Istniejà równie˝ doniesienia, ˝e raloksyfen zmniejsza ryzyko rozwoju
raków estrogenozale˝nych, w nieco mniejszym stopniu
progesteronozale˝nych, i nie ma znaczenia dla rozwoju
nowotworów nieposiadajàcych receptorów estrogenowych
ani progesteronowych.
Tibolon
Do grupy preparatów o specyficznej stymulacji receptorów estrogenowych zaliczyç równie˝ mo˝na tibolon. Jego
wp∏yw na tkank´ kostnà jest zbli˝ony do wp∏ywu preparatów z grupy SERM, aktywnoÊç jego porównywana jest
równie˝ do ciàg∏ej z∏o˝onej terapii hormonalnej. Zwiàzek
ten uznawany jest za agonist´ receptorów estrogenowych,
progesteronowych, posiada wyraêne dzia∏anie antygonadotropowe i s∏abe androgenne. Jest to lek stosowany od lat,
o ugruntowanej pozycji na rynku. Znosi objawy wypadowe, korzystnie wp∏ywa na g´stoÊç mineralnà koÊci, stabilizuje b∏on´ Êluzowà trzonu macicy, przez wiele lat by∏
uwa˝any za preparat niewp∏ywajàcy na ryzyko powstania
raka piersi. W Êwietle wyników badania Million Women
Study trzeba jednak uznaç, ˝e tibolon, mo˝e w mniejszym
stopniu ni˝ najbardziej odpowiadajàca mu z∏o˝ona estrogenowo-progestagenna hormonalna terapia zast´pcza,
zwi´ksza jednak równie˝ ryzyko rozwoju raka piersi.
Podsumowanie
Wybór schematu leczenia, sposobu podawania preparatów
oraz wybór estrogenu i progestagenu zale˝y od wskazaƒ
do terapii, schorzeƒ towarzyszàcych, a cz´sto równie˝ od
preferencji pacjentki. Obecnie w Polsce dost´pnych jest
wiele preparatów. Jakie jest miejsce leczenia estrogenami
u pacjentek z grupy ryzyka osteoporozy, z rozpoznanà
osteopenià, a jakie w przypadku zdiagnozowanej osteoporozy? Mimo ˝e w badaniach WHI wykazano, ˝e stosowanie estrogenów w sposób jednoznaczny zmniejsza ryzyko
wszystkich z∏amaƒ, w tym z∏amaƒ osteoporotycznych, to
trzeba przyjàç, ˝e nie sà to leki najskuteczniejsze, gdy˝
dzia∏ajà tylko dopóki sà przyjmowane. Po zaprzestaniu
stosowania ogólnie dzia∏ajàcych estrogenów obserwuje si´
okres przyspieszonej utraty masy kostnej. Hormonalna
terapia zast´pcza jest leczeniem zmniejszajàcym objawy
wypadowe, poprawiajàcym komfort ˝ycia tym kobietom,
które majà dolegliwoÊci wynikajàce z niedoborów hormonalnych. Jest to leczenie, które powinno byç oferowane
pacjentkom wchodzàcym w okres menopauzy lub które
przesta∏y miesiàczkowaç kilka, kilkanaÊcie miesi´cy temu.
Je˝eli kobieta nie ma dolegliwoÊci wynikajàcych z niedoborów hormonalnych, je˝eli nie ma innych medycznych
uzasadnieƒ dla wdro˝enia estrogenoterapii, to kobietom
z obni˝onà g´stoÊcià masy kostnej powinno si´ zaproponowaç terapi´ specyficznà dla leczenia koÊci. Tak samo
kobiety z ci´˝kà postacià osteoporozy powinny byç leczone nie tylko lekami antyresorpcyjnymi, ale i wp∏ywajàcymi na odbudow´ tkanki kostnej. Leczenie bisfosfonianami nie wyklucza estrogenoterapii, coraz powszechniej
mówi si´, ˝e preparaty te mogà si´ wzajemnie uzupe∏niaç
i w wybranych przypadkach mo˝e byç celowe ich ∏àczenie. Kobietom z dolegliwoÊciami menopauzalnymi, leczonym hormonalnà terapià zast´pczà, po kilku latach terapii
nale˝y zaproponowaç zrobienie przerwy, w celu oceny
czy w dalszym ciàgu uzasadnione jest podawanie hormonów. Brak dolegliwoÊci stanowi uzasadnienie do zaprzestania terapii substytucyjnej. Kobietom z grupy ryzyka
z∏amaƒ osteoporotycznych, dobrze reagujàcym na estrogenoterapi´, mo˝na zaproponowaç leczenie preparatami
z grupy SERM – nie spowodujà ju˝ dolegliwoÊci wypadowych, a majà korzystny wp∏yw na koÊç, lipidy, przepon´
moczowo-p∏ciowà, a przede wszystkim zmniejszajà ryzyko rozwoju raka piersi.
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Romuald D´bski, Klinika Po∏o˝nictwa
i Ginekologii CMKP, ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
PiÊmiennictwo
1. Anzano MA, Peer CW, Smith JM, et al. Chemoprevention of mammary carcinogenesis in the rat: Combined use of raloxifene and 9-cis-retinoic acid. J Natl
Cancer Inst 1996;88:123
2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and
hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without
breast cancer. Lancet 1997;350: 1047
3. Cummings SR, Eckert SE, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on
risk of breast cancer in postmenopausal women. JAMA 1999;281:2189
4. De Cherney A. Physiologic and pharmacologic effects of estrogen and progestins on bone. J Reprod Med 1993;38(suppl.12):1007
5. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene on bone
mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in
postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641
6. Douarte B, et al. Effects of estradiol and progesterone on parathyroid hormone secretion from human parathyroid tissue. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:584
7. Draper MW, Flowers DE, Huster WJ, et al. A controlled trial of raloxifene
(LY139481) HCl: Impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy
postmenopausal women. J Bone Miner Res 1996;11:835
ESTROGENY A OSTEOPOROZA
WYDANIE SPECJALNE/MAJ 2004
8. Ettinger B, et al. Postmenopausal bone loss is prevented by treatment with
low dosage estrogen with calcium. Ann Intern Med 1987;106:40
9. Ettinger B. Use of low-dose 17-beta estradiol for the prevention of osteoporosis. Clin Ther 1993;15:950
10. Ettinger B, Black D, Cummings S, et al. Raloxifene reduces the risk of incident vertebral fractures: 24-month interim analyses. Osteoporosis Int
1998;8(Suppl 3):11
11. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture
risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. JAMA
1999;282:637
12. Filer WD, et al. Transdermal estrogen and prevention of osteoporosis. Am
Fam Physician 1994;49:1639
13. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention
of breast cancer. Report of the national Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P – 1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371
14. Galus K. Choroby metaboliczne koÊci. Med Tour Press International. Wydawnictwo Medyczne. Warszawa 1995.
15. Grady D, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone
therapy: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II)
35
JAMA 288:1064
16. Grey AB, Stapleton JP, Evans MC, et al. The effect of the antiestrogen tamoxifen on bone mineral density in normal late postmenopausal women. Am
J Med 1995;99:636
17. Heaney RP, Draper MW. Raloxifene and estrogen: Comparative bone-remodeling kinetics. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3425
18. Huges DE, et al. Estrogen promotes apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-b. Nature Med 1996;2:3132
19. Ismail SM. Pathology of endometrium treated with tamoxifen. J Clin Pathol
1994;47(9):827
20. Jordan VC. Designer estrogens. Sci Am 1998;Oct:60
21. Kenny AM, Prestwood KM, Pilbeam CC, Raisz LG. The short term effects of tamoxifen on bone turnover in older women. J Clin Endocrinol Metab
1995;80:3287
22. Kumar V, Green S, Jin JR, Chambon R. Functional domains of the human
estrogen receptor. Cell 1987;51:941
23. Lahti E, et al. Maturation of vaginal and endometrial epithelium in postmenopausal breast cancer patients receiving long-term tamoxifen. Gynecol Oncol
1994;55:410
24. Lindsay R. Hormone replacement therapy for prevention and treatment of
osteoporosis. Am J Med 1993;95(suppl. 5A):37
25. Love RR, Barden HS, Mazess RB, Epstein S, Chappell RI. Effect of tamoxifen on lumbar spine bone mineral density in postmenopausal women after 5
years. Arch Inter Med 1994;154: 2585
26. Million Women Study Collaborators. Breast Cancer and hormone -replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419.
27. Oromo H i wsp. Increased sensivity of bone to parathyroid hormone on ovariectomized rats. Endocrinology, 1972;90:760.
28. Pacifici R. i wsp. The effect of surgical menopause and estrogen replacememt on cytokine release from human blood monocytes. Proc. Natl. Acad. Sci.,
1991;88:5134.
29. Powles T. J., Hickish T., Kanis J. A., Tidy A., Ashley S.: Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J. Clin. Oncol. 1996;14:78.
30. Short L., Glasebrook A. L., Adrian M. D., i wsp.: Distinct effects of selective estrogen receptor modulators on estrogen-dependent and estrogen-independent human breast cancer cell proliferation. J. Bone Miner. Res. 1996;11(Suppl.
1):482
31. Stevenson J.C. i wsp.: Calcitonin and the calcium-regulating hormones in
postmenopausal women: effect of estrogens. Lancet, 1981, 693.
32. Wright C. D. P., Garrahan N. J., Stanton M. i wsp.: Effect of long-term tamoxifen therapy on cancellous bone remodeling and structure in women with
breast cancer. J Bone Miner Res 1994;9:153.
33. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results
from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:
312.
34. Wronski T.J. i wsp.: Estrogens treatment prevents osteoporosis and depresses
bone turnover in ovarectomized rats. Endocrinology, 1988, 123: 681.
35. Yang N.N., Venugopalan M., Hardikar S.: Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17b-estardiol and raloxifene. Science
1996;273:1222.
Dokoƒczenie piÊmiennictwa ze str. 30
PiÊmiennictwo
14. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effect of alendronate on
bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids:
a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum
2001;44(1):202-211.
15. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging (Milano) 2000;12:1-12.
16. Watts NB, Josse RG, Hamdy RC, et al. Risedronate prevents new vertebral
fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88(2):542-549.
17. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the
risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group.
N Engl Med 2001;344(5):333-340.
18. Brown JP, Kendler DL, McClung MR, et al. The efficacy and tolerability
of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;33(71):103-111.
19. Chestnut ChH 3rd, Silverman S, Adriano K, et al. A randomized trial of
nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteopo
36
rosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000;109:267-276.
20. Talalaj M. Preparaty fluoru w leczeniu osteoporozy. W „Osteoporoza – diagnostyka, profilaktyka i leczenie” pod red. E. Marcinowska-Suchowierska. CMKP, 1998.
21. Neer RM, Arnoud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone
(1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with
osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344(19):1434-1441.
22. Kurland ES, Cosman F, McMahon DJ, et al. Parathyroid hormone as
a therapy for idiopathic osteoporosis in men: effects on bone mineral density and
bone markers. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(9):3069-76.
23. Badurski J. Ranelat strontu stymuluje tworzenie i hamuje resorpcj´ koÊci,
zmniejsza ryzyko z∏amaƒ kr´gowych i pozakr´gowych (w tym koÊci udowej) u kobiet po menopauzie. Post´py Osteoartrologii 2003;14:3.
24. Meunier J, Roux C, Seeman E, et al. Strontium ranelate reduces the risk of
vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int
2002;13(6):520.
25. Reginster JY, Sawicki A, Devoegelaer JP, et al. Strontium ranelate reduces
the risk of hip fracture in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis
Int 2002;13(3):514.
ESTROGENY A OSTEOPOROZA
WYDANIE SPECJALNE/MAJ 2004