Układ odpornościowy podczas ciąży

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA
W MEDYCYNIE
PROWADZĄCY:
Prof. Nadzieja Drela
Dr Magdalena Markowska
Prof. Krystyna Skwarło-Sońta
Dr Paweł Majewski
Rok akad. 2013/2014
Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30
Regulacja immuno-neuroendokrynowa w przebiegu
ciąży
Układ
nerwowy
Nadzieja Drela
Zakład Immunologii
[email protected]
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy
Profil hormonalny w cyklu
menstruacyjnym
Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym
Fazy cyklu jajnikowego:
-pęcherzykowa (wytwarzanie
estradiolu)
- lutealna (wytwarzanie
progesteronu)
Fazy cyklu macicznego:
-proliferacyjna pod wpływem
estradiolu
- wydzielnicza pod wpływem
progesteronu
Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym
Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym
FSH: wytwarzany przez przedni płat przysadki, hormon folikulotropowy, kontrola
wytwarzania przez GnRH, pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, stymuluje
produkcje estrogenów w komórkach pęcherzyków jajnikowych.
LH: hormon luteinizujący, wytwarzany przez komórki przedniego płata przysadki, kontrola
wytwarzania przez GnRH, stymuluje owulację (pęknięcie pęcherzyka Graafa, pęcherzyka
jajnikowego dojrzewającego), luteinizacja ciałka żółtego (wytwarzanie progesteronu).
Estrogeny: wytwarzane przez jajniki, pod wpływem FSH w rozwijającym się pęcherzyku
jajnikowym, łącznie z inhibiną kontrolują poziom FSH i LH oraz GnRH (hormon
uwalniający gonadotropiny), rozwój krypt ściany macicy umożliwiające implantację
zarodka.
Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte utrzymuje optymalne warunki środowiska
endometrium do przyjęcia zapłodnionego jaja.
Inhibina: inhibitor syntezy i wydzielania FSH, wytwarzana przez przysadkę, łożysko, ciałko
żółte.
Wpływ cyklu hormonalnego na odporność w
błonach śluzowych dróg rodnych
©2010 by Endocrine Society
Hel Z et al. Endocrine Reviews 2010;31:79-97
Profil hormonalny w czasie
ciąży
Kinetyka wytwarzania hormonów w czasie ciąży
Stężenie hormonów w surowicy matki
podczas ciąży
Stężenie hormonów w surowicy matki w okresie ciąży
Mesiano S.
Hormony w utrzymaniu ciąży
HCG (gonadotropina kosmówkowa): wytwarzana przez zarodek i
łożysko, stymuluje wytwarzanie estrogenu i progesteronu.
Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte i łożysko, hamuje
odpowiedź immunologiczną matki w okresie implantacji zarodka,
zapobiega skurczom mięśni gładkich macicy.
Estrogeny: wytwarzane przez łożysko oraz nadnercza matki i płodu,
synergizm z prolaktyną, regulują krążenie w endometrium, regulują
rozwój narządów.
Prolaktyna: wytwarzana przez przedni płat przysadki, stymulacja
rozwoju gruczołów mlekowych, reguluje uwalnianie GnRH z
podwzgórza, zmniejsza syntezę FSH hamując owulację.
HPL (ludzki laktogen łożyskowy): stymulacja rozwoju gruczołów
mlekowych.
Oksytocyna: wytwarzana przez podwzgórze i magazynowana w
przysadce, skurcze macicy, odrzucenie łożyska.
Układ odpornościowy w
przebiegu ciąży
Obnażamy mity
Mit 1: reakcja na płód to reakcja na przeszczep. Paradygmat:
transplantacja vs implantacja
Mit 2: ciążą zwiększa ryzyko zachorowalności na choroby infekcyjne,
gdyż jest związana z immunosupresją
- Komórki odpornościowe w miejscu implantacji blastocysty:
obecność w endometrium, błonie doczesnej, łożysku komórek NK
(70%), makrofagów (20-25%), DC i Treg, li T, brak li B
- gromadzenie się komórek odpornościowych wokół trofoblastu,
skutki braku komórek NK i DC
- Układ odpornościowy podczas ciąży poza miejscem implantacji
ulega modulacji, nie supresji. Odpowiedź na mikroorganizmy różni
się w zależności od rodzaju patogenu i stadium ciąży.
Immunosupresyjny progesteron.
- trofoblast i układ odpornościowy matki osiągają stan porozumienia
- Odpowiedź immunologiczna podczas ciąży jest kombinacją
odpowiedzi układowej matki i lokalnej płodowo-łożyskowej
- sygnały z łożyska modulują układ odpornościowy matki
Układ
odpornościowy
podczas ciąży:
stare i nowe
podejście
a/ Układ odpornościowy matki
jako jedyny w reakcji na tkanki
płodu i mikroorganizmy
b/ integrujące działanie
łożyska, płodu i matki
Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425
Matka-łożysko-płod: kompleksowa
odpowiedź na infekcje
 FIRS – fetal inflammatory
response syndrome, stan
zapalny płodu charakteryzujący
się dużym stężeniem IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-a.
 Stan zapalny w łożysku –
działanie dwukierunkowe,
aktywuje układ odpornościowy
matki i płodu.
 Łożysko to narząd
odpornościowy, a nie bariera
oddzielająca płód od matki.
Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425
Modulacja odpowiedzi przeciwinfekcyjnej w
przebiegu ciąży
Krishnan L. et al. J. Reprod. Immunol. 2013, 97:62
Model badania przedterminowego porodu
wywołanego infekcją/stanem zapalnym
Elovitz M. Trends Endocrinol. Met. 2004
Mit 3: W ciąży następuje przewaga typu przeciwzapalnego (Th2 shift)
- ciąża to proces całościowy nie podlegający zmianom, czy to proces,
w którym można wyróżnić wyraźnie zaznaczone etapy?
„Odpornościowe” fazy ciąży
Przewaga stanu zapalnego w ciąży skutkuje większą odpornością
na infekcje wirusowe
Aktywny udział trofoblastu w odpowiedzi na infekcje wirusowe
(TLR3)
Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80
Interakcje trofoblastu w tworzeniu środowiska
immunologcznego w miejscu implantacji
Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80
Zmiana struktury endometrium: przygotowanie
do implantacji blastocysty
Progesteron i estrogen
Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. 2006
Hormony i cytokiny w implantacji blastocysty
Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met.
TLR – Toll-Like Receptors
Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587
Interakcje trofoblastu z komórkami odporności
wrodzonej (rola TLR)
Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2008
Rola trofoblastu i TLR w odporności
przeciwwirusowej
Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587
Rola komórek odpornościowych w sukcesie
prokreacyjnym
Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51
Słabe właściwości antygenowe płynu
nasiennego skutkują słaba ekspresją
MHCII na Ma i DC, niskim poziomem ich
aktywacji i zmniejszeniem syntezy
progesteronu przez ciałko żółte.
Rola komórek odpornościowych w sukcesie
prokreacyjnym
Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51
Układ odpornościowy: centrum
przetwarzania informacji
Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51
Hormony produkowane przez łożysko
Mesiano S.
Płodowe hormony podwzgórza i przysadki
Mesiano S.
Płód – przeszczep
semiallogeniczny
Rozwój tolerancji podczas
ciąży
Płód/matka – obszar kontaktu
Komórki NK, makrofagi i limfocyty T: najbardziej
liczne w miejscu interakcji trofoblastu z łożyskiem
Łożysko w indukcji tolerancji
Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462
HLA-G: antygen niekonwencjonalny
-IFN-g
Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462
+IFN-g
Rola HLA w interakcji płód-matka
Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482
Rola CRH i FasL
w implantacji i
tolerancji na
płód
Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482
Komórki NK w tolerancji na antygeny
płodowe
Indukcja supresji
Nakashima A., Am. J. Reprod. Immunol. 2012
Komórki NK w tolerancji na antygeny
płodowe
Nakashima A., Am. J. Reprod. Immunol. 2012
Powstanie tolerogennych limfocytów T
Scherjon S. et al. Placenta 2011, 32: S291
Rola białek kostymulatorowych w
przeżywalności płodu
Jin L.P. Am. J.Reprod. Immunol. 2011
Rola białek kostymulatorowych w
przeżywalności płodu
Petroff M.G., Am. J. Reprod. Immunol.2010
Rola limfocytów T CD8+ w czasie ciąży
Lissauer, 2012, PhD thesis
Rola cytokin w rozwoju tolerancji na płód
Brak lub
dysfunkcja
Związek z rozwojem płodu
LIF
Zaburzenia implantacji blastocysty
GM-CSF
Zaburzona funkcja łożyska
IL-6
Zmniejszona skuteczność implantacji blastocysty
IL-10
Normalna implantacja, zaburzony rozwój łożyska i płodu
IL-15
Zmniejszona liczba eozynofili w macicy, zaburzona funkcja
łożyska
TGF-b1
Wewnątrzmacicza lub wczesno-postnatalna śmierć płodu
IL-11
Zaburzony rozwój łożyska
Czynniki prozapalne vs przeciwzapalne w
czasie ciąży
Thaxton J.E., Am. J. Reprod. Immunol. 2010
Szczególna rola IL-10
Thaxton J.E., Am. J. Reprod. Immunol. 2010
LimfocytyTh1
podczas ciąży (a)
Wilczyński J. 2005
LimfocytyTh1 podczas ciąży (b)
Wilczyński J. 2005
Choroby autoimmunizacyjne
Udział limfocytów Th1 i Th2
Skutki choroby matki dla płodu
Limfocyty T rozpoznają antygeny
prezentowane przez własne komórki
Tc
KPA
KPA
MHC I
MHC II
Ag
Ag
TCR
TCR
Th
Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna
Antygen A
Ab
Antygen
A+B
Odpowiedź
wtórna
anty-A
Odpowiedź
pierwotna
anty-B
Odpowiedź
pierwotna anty-A
dni
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”2003
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych
Narządowo-specyficzne
Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC
autoAb
Choroba Addisona
komórki nadnerczy
autoAb
Choroba Gravesa
receptory dla TSH
autoAb
Thyroiditis Hashimoto
komórki i białka tarczycy autoAb, Th1
Cukrzyca insulino-zależna
komórki b trzustki
autoAb, Tc
Myasthenia gravis
receptory dla acetylocholiny autoAb
Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki
Ag.Ab
Systemowe
Sclerosis multiplex
RA
SLE
Skleroderma
mózg, osłona mielinowa
autoAb, Th1, Tc
tkanka łączna, IgG
autoAb, Ag.Ab
DNA, białka jądrowe, płytki
krwi, erytrocyty
autoAb, Ag.Ab
serce, płuca, nerki, ukł.pok.
autoAb
Klasyfikacja chorób autoimmunizacyjnych w
zależności od typu odpowiedzi
TH1 dominant conditions:
TH2 dominant conditions:
Type I diabetes
Multiple sclerosis
Hashimoto’s Thyroiditis
Grave’s Disease
Crohn’s Disease
Psoriasis
Sjoren’s Syndrome
Celiac Disease
Lichen Planus
Rheumatoid Arthritis
Chronic viral infections
Lupus
Allergic Dermatitis
Scleroderma
Atopic Eczema
Sinusitis
Inflammatory Bowel Disease
Asthma
Allergies
Cancer
Ulcerative Colitis
Multiple chemical sensitivity
Występowanie chorób
autoimmunizacyjnych w zależności od płci
choroba
kobiety: mężczyźni
RA
2:1
SLE
9:1
Choroba Graves’a
5:1
Choroba Hashimoto
40:1
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a)
Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących
Przeciwciała antyTSHR
przysadka
TSH
Mechanizm
kontroli
syntezy
hormonów
tarczycy
Receptor dla TSH
Stymylacja
syntezy
hormonów
Stymylacja
syntezy
hormonów
Komórka tarczycy
Produkcja hormonów
tarczycy kontrolowana
Nadprodukcja hormonów
tarczycy
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b)
Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory
nerw
nerw
acetylocholina
Przeciwciała
anty-AChR
Komórka mięśniowa
Aktywacja mięśnia
Zahamowanie aktywacji mięśnia
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003
Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej
potomstwu (choroba Gravesa)
Produkcja przeciwciał
anty-TSHR
Przekazanie przeciwciał
przez łożysko
Rozwój choroby u
potomstwa
Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej
potomstwu
Rola hormonów w utrzymaniu równowagi Th1/Th2:
związek z chorobami autoimmunizacyjnymi w
przebiegu ciąży
Przewaga
odpowiedzi
komórkowej
Wzajemne hamowanie aktywności
Przewaga
odpowiedzi
humoralnej
SLE – toczeń układowy (typ odpowiedzi Th2)
Poziom estrogenów
Nasilenie/nawrót choroby w czasie ciąży
Cytokiny produkowane przez limfocyty Th2 wywołują
nasiloną produkcję przeciwciał przez limfocyty B
Dodatkowe podanie estrogenów przyspiesza uszkodzenia
narządów (głównie nerek), natomiast usunięcie jajników
zmniejsza objawy chorobowe.
Podobnie do estrogenów działa prolaktyna.
Interakcje układu
neuroendokrynowego i
odpornościowego w casie
ciąży
Interakcje neuroendokrynoimmuno w czasie
ciąży
Fujiwara H., Reprod. Med. Biol. 2006
Interakcje neuroendokrynoimmuno w czasie
ciąży
Fujiwara H., Reprod. Med. Biol. 2006
Regulacyjna rola osi HPA
Nepomnaschy P.A. et al., Ann. N.Y.Acad.Sci 2007
Stres w początkowej fazie ciąży
Parker V.J., J. Reprod. Immunology, 2009
Stres prenatalny w rozwoju i aktywności
układu odpornościowego
Merlot E., Brain, Behavior, Imm, 2008
Odporność
noworodków
Czynniki wpływające na odporność noworodka
Niedojrzały układ
odpornościowy
noworodków
Środowisko,
infekcje, szczepienia
łożysko
Układ
odpornościowy
matki
Charakterystyka poziomu odporności
noworodka przeciw chorobie zakaźnej
Zróżnicowana odpowiedź noworodków na
podaną szczepionkę
Cytokiny w interakcji CNS-układ odpornościowy
Bilbo S.D., Frontiers Neuroendocrinol. 2012
Rola infekcji na aktywację układu odpornościowego,
HPA i zachowanie zwierząt w życiu dorosłym
Bilbo S.D., Frontiers Neuroendocrinol. 2012
Dziękuję za uwagę
Układ
nerwowy
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy