Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Zapalenie płuc indukowane Mycoplasma pneumoniae
powikłane zespołem Stevensa i Johnsona o ciężkim,
nietypowym przebiegu
Magdalena Walicka 1, Magdalena Majsterek 2, Adriana Rakowska 2, Monika Słowińska 2, Justyna Sicińska 2,
Beata Góralska 2, Marta Ptasińska 1, Lidia Rudnicka 2,3, Ewa Marcinowska­‑ Suchowierska 1
1
linika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny
K
im. prof. Witolda Orłowskiego, Warszawa
2
Klinika Dermato­logii, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji, Warszawa
3
Polska Akademia Nauk, Warszawa
Streszczenie: Przedstawiamy przypadek zespołu Stevensa i Johnsona o ciężkim przebiegu klinicznym
z masywnym zajęciem błon śluzowych układu oddechowego, jamy ustnej, narządów płciowych oraz spojówek
u pacjenta z zapaleniem płuc. Prawdopodobnym czynnikiem etio­logicznym była infekcja Mycoplasma
pneumoniae; innym potencjalnym czynnikiem indukującym mogła być klarytromycyna.
Słowa kluczowe: Mycoplasma pneumoniae, śluzówki, zapalenie płuc, zespół Stevensa i Johnsona
WPROWADZENIE
Zespół Stevensa i Johnsona (Stevens­‑Johnson syndrome – SJS)
jest ostrą reakcją skórno­‑śluzówkową związaną z nadwrażli‑
wością na leki lub wywołaną przez czynnik infekcyjny. SJS na‑
leży do tej samej grupy chorób, co erythema multiforme, mar‑
twica toksyczna rozpływna naskórka (toxic epidermal necroly‑
sis – TEN) oraz zespół nakładania SJS/TEN, choć wzajemne
relacje między wymienionymi jedno­stkami pozostają przed­
miotem kontrowersji. Częstość występowania SJS wynosi 1–7
przypadków na milion osób rocznie [1], a śmiertelność oko‑
ło 5% [2].
Dla SJS charakterystyczne są rumieniowe lub rumie­niowo­
‑pęcherzowe zmiany skórne, często o układzie „tarczy strzelni‑
czej” lub „atypowej tarczy strzelniczej”, które mają charakter
rozsiany, ale z reguły zajmują ≥10% powierzchni skóry. Wy‑
stępują również zmiany pęcherzowe, nadżerkowe i krwotoczne
błon śluzowych (spojówki, układ oddechowy, układ pokarmo‑
wy, układ moczowo­‑płciowy) oraz objawy ogólne (gorączka, złe
samo­poczucie). Zmiany dotyczące błon śluzowych dróg odde‑
chowych lub przewodu pokarmowego obserwuje się w 10–30%
przypadków SJS [3]. U chorych mogą również występować
zmiany narządowe manifestujące się zwiększeniem aktywności
aminotransferaz, enzymów trzustkowych lub cechami kłębusz‑
kowego zapalenia nerek [1].
U dorosłych choroba jest najczęściej wynikiem reakcji po‑
lekowej, u dzieci wywołuje ją zazwyczaj czynnik infekcyj‑
ny. W piśmiennictwie opisano ponad 100 leków wywołują‑
cych SJS. Są to głównie sulfonamidy, leki przeciw­drgawkowe,
anty­biotyki (cefalosporyny, makro­lidy, chloramfenikol, do‑
ksycyklina, cyprofloksacyna), niesteroidowe leki przeciw­
zapalne, sól sodowa hydrokortyzonu i allopurynol [2]. Bra‑
ne pod uwagę czynniki infekcyjne to: wirus opryszczki zwy‑
kłej, adeno­wirusy, entero­wirusy, wirus zapalenia wątropy typu
B, Enterobacter, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumo‑
niae, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallium, Yersinia entero‑
colitica, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis; według nie‑
których auto­rów najczęściej występuje Mycoplasma pneumoniae.
W przebiegu tego zakażenia dochodzi zazwyczaj do rozwoju
pełnoobjawowej postaci SJS, może jednak wystąpić również
„atypowy SJS”, dla którego charakterystyczny jest całkowity
lub niemal całkowity brak zmian skórnych przy silnie wyrażo‑
nych zmianach w obrębie błon śluzowych [3‑5].
Przedstawiamy przypadek zespołu SJS o nietypowym cięż‑
kim przebiegu u pacjenta z potwierdzoną infekcją Mycoplasma
pneumoniae.
OPIS PRZYPADKU
U 28­‑letniego mężczyzny z wywiadami atopii (sezonowy
alergiczny nieżyt nosa i epizod napadu duszności w dzieciń‑
stwie), bez innych obciążeń, pojawiły się dolegliwości: ból gło‑
wy i ból gardła około 12 dni przed hospitalizacją. Po 2 dniach
dołączyły się: gorączka >38°C oraz kaszel. Pomimo prowa‑
Adres do korespondencji:
lek. Magdalena Walicka, Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych Cen‑
trum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Samodzielny Publiczny Szpital Kli‑
niczny im. prof. Witolda Orłowskiego, ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa,
tel.: 0‑22-628‑69‑50, fax: 0‑22-622‑79‑81, e­‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 02.04.2008. Przyjęta do druku: 22.05.2008
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (7-8): 449-453
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Zapalenie płuc indukowane Mycoplasma pneumoniae powikłane zespołem Stevensa i Johnsona…
1
OPISY PRZYPADKÓW
Ryc. A. Maksy­malne otwarcie ust w pierwszych dniach choroby. Masywne spełzanie nabłonka w obrębie błon śluzowych jamy ustnej
i spełzanie naskórka warg. B. Resztkowe zmiany śluzówkowe po 2 tygodniach leczenia
dzonej ambulatoryjnie 7­‑dniowej terapii amoksycyliną z kwa‑
sem klawulanowym (625 mg/8 h) dolegliwości nie ustąpiły.
Wdrożono leczenie klarytromycyną (500 mg/12 h). Do utrzy‑
mujących się objawów infekcji dołączyły się zmiany nadżerko‑
we w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i nasilił się ból gar‑
dła. W RTG klatki piersiowej stwierdzono zagęszczenia miąż‑
szowe w okolicy przywnękowej dolnego płata lewego płuca
oraz obwodowe w dolnych polach obu płuc. W badaniach
laboratoryjnych stwierdzono zwiększone stężenie białka Creaktywnego (C‑reactive protein – CRP) (247,9 mg/l) przy pra‑
widłowej liczbie leukocytów (6,6 tys./μl).
W momencie przyjęcia do Kliniki Medycyny Rodzinnej
i Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształce‑
nia Podyplomowego w Warszawie stan pacjenta był średni,
osłuchowo nad polami płucnymi stwierdzono furczenia oraz
trzeszczenia, bardziej nasilone po stronie prawej. Zwracały
uwagę wylewy podspojówkowe, cechy ropnego zapalenia spo‑
jówek, a także zmiany pęcherzykowe oraz krwotoczne stru‑
py na wargach i śluzówkach jamy ustnej. Nie stwierdzono to‑
warzyszących zmian skórnych. Badania laboratoryjne wyka‑
zały: prawidłową liczbę leukocytów – 9 tys./μl (w rozmazie:
odmłodzenie szeregu granulocytarnego, limfopenia względ‑
na), zwiększone stężenie CRP – 243 mg/l, przyspieszone OB
– 94 mm/h, zwiększoną aktywność aminotransferaz (transfe‑
raza alaninowa [alanine transferase – ALT] 190 IU/l, transfe‑
raza asparaginianowa [asparagine transferase – AST] 97 IU/l),
γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP; 686 IU/l) i dehydroge‑
nazy mleczanowej (1189 IU/l), w badaniu ogólnym moczu
stwierdzono leukocyturię (10–15 w polu widzenia) i erytro‑
cyturię (6–10 w polu widzenia, świeże i częściowo wyługowa‑
ne). USG jamy brzusznej nie wykazało żadnych nieprawidło‑
wości. Kontynuowano leczenie klarytromycyną (500 mg/12 h
p.o.), do której dołączono ceftriakson (2 g/d i.v.), flukonazol
(100 mg/d p.o.), acyklowir (4000 mg/d w dawkach podzielo‑
nych p.o.), a także miejscowo krople i maść z anty­biotykiem
do worka spojówkowego.
W kolejnych 3 dobach hospitalizacji stan pacjenta się po‑
garszał. Pojawiły się cechy skurczu drzewa oskrzelowego oraz
2
masywne zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych, wy‑
magające stosowania leków bronchodylatacyjnych (2,5 mg
salbutamolu w nebulizacji). Nasiliły się zmiany nadżerkowe
i krwotoczne na spojówkach i błonach śluzowych jamy ustnej,
na błonach śluzowych narządów płciowych pojawiły się zmia‑
ny rumieniowo­‑pęcherzowe. Masywne zmiany w obrębie błon
śluzowych jamy ustnej i gardła uniemożliwiały odżywianie
drogą doustną. W badaniach laboratoryjnych obserwowano
zwiększanie się stężenia CRP (301 mg/l). Wykonano kontro‑
lne RTG klatki piersiowej (po 5 dobach od poprzedniego ba‑
dania), w którym ponownie stwierdzono zagęszczenia miąż‑
szowe. Wynik posiewu plwociny był ujemny.
Na podstawie obrazu klinicznego rozpoznano zespół Ste‑
vensa i Johnsona. Odstawiono stosowane dotychczas anty­
biotyki ze względu na ich możliwy związek z nasilającymi się
objawami SJS; pacjenta przeniesiono do Kliniki Dermato­logii
Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Spraw We‑
wnętrznych i Administracji w Warszawie. W czasie przyjęcia
do Kliniki Dermato­logii utrzymywał się kaszel z odksztusza‑
niem bardzo dużej ilości plwociny zawierającej rozległe frag‑
menty odwarstwionego nabłonka. Obserwowano masyw‑
ne zmiany błon śluzowych jamy ustnej (rycina) i gardła oraz
dyskretne zmiany rumieniowe w obrębie wałów paznokcio‑
wych palców stóp. W badaniach laboratoryjnych stwierdzo‑
no utrzymujące się wysokie para­metry stanu zapalnego (OB –
96 mm/h, i CRP – 257,8 mg/l, fibrynogen – 745 mg/dl), hi‑
pertransaminazemię (AST – 187 IU/l, ALT – 195 IU/l) oraz
zwiększoną aktywność GGTP (588 IU/l). Wyniki posiewów
plwociny i moczu były ujemne. Trzykrotnie wykonane bada‑
nie immunoenzymatyczne wskazywało na aktywne zakaże‑
nie M. pneumoniae. W ramach leczenia zastosowano cyproflok‑
sacynę (400 mg/12 h we wlewach dożylnych) i cyklosporynę
A (3,3 mg/kg mc./d w dawkach podzielonych co 12 h we wle‑
wach dożylnych), płyny podawane dożylnie (10% roztwór glu‑
kozy, 0,9% roztwór NaCl, PWE) oraz nebulizacje z fenoteto‑
lu i bromku ipratropium. W związku z podwyższonym ciśnie‑
niem tętniczym podawano doraźnie werapamil (2,5 mg i.v.).
Błony śluzowe jamy ustnej były w sposób aseptyczny oczysz‑
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
OPISY PRZYPADKÓW
czane, zewnętrznie stosowano Trascodent, 2% detreomycynę
i nystatynę. Wykonywano masaż zachyłków spojówek oraz
stosowano miejscowo 1% detreomycynę w maści ocznej, dek‑
spantenol + kwas poliakrylowy, Natrii hyaluranas, hydroksy‑
propyloguar. Na zmiany w obrębie żołędzi stosowano Trasco‑
dent, 2% detreomycynę i klotrimazol w kremie.
Po 4 dniach leczenia uzyskano poprawę umożliwiającą włą‑
czenie diety płynnej. Podawanie pokarmów rozpoczęto od die‑
ty płynnej (Nutridrink®), a następnie – w miarę poprawy sta‑
nu błon śluzowych jamy ustnej – dietę wzbogacano w pro‑
dukty miksowane, zbilansowane pod względem kalorycznym
i zawartości białka do normalnej diety. Po kolejnych kilkuna‑
stu dniach doszło do niemal całkowitego ustąpienia zmian ślu‑
zówkowych, ustąpienia kaszlu i normalizacji para­metrów sta‑
nu zapalnego oraz aktywności enzymów wątrobowych. Po‑
dawany parenteralnie preparat cyklosporyny A zastąpio‑
no preparatem podawanym doustnie w dawce początkowej
6,6 mg/kg mc./d. Ze względu na utrzymującą się hiperfibryno‑
genemię i zwiększone stężenie D­‑dimerów zastosowano enok‑
saparynę (60 mg/d s.c.). W kontrolnym badaniu RTG klatki
piersiowej stwierdzono zagęszczenia w dolnym polu lewego
płuca, mogące odpowiadać zmianom zejściowym po przeby‑
tym zapaleniu płuc. Zmodyfikowano anty­biotyko­terapię, włą‑
czając doksycyklinę; stopniowo redukowano dawkę cyklospo‑
ryny A do 2,2 mg/kg mc./d. Monitorowano stężenie cyklospo‑
ryny w surowicy.
Poza przejściowo podwyższonym ciśnieniem tętniczym
w pierwszych dniach leczenia cyklosporyną, które uległo nor‑
malizacji po zastosowaniu werapamilu, i nieznacznie zwięk‑
szonym stężeniem kreatyniny (do 1,41 mg/dl), nie obserwo‑
wano działań niepożądanych stosowanej terapii.
Po 20 dniach leczenia pacjenta w dobrym stanie ogólnym,
bez aktywnych zmian zapalnych, z niemal zakończoną reepi‑
telializacją uprzednio chorobowo zmienionych błon śluzowych,
wypisano do domu. Zalecono stosowanie podtrzymującej daw‑
ki cyklosporyny A (200 mg/d), doksycykliny (200 mg/d), flu‑
konazolu (100 mg/d), enoksaparyny (60 mg/d podskórnie),
a także ambroksol (0,06 g/d) i fenoterol (4 × 0,2 mg). W okre‑
sie leczenia ambulatoryjnego dawki leków stopniowo zmniej‑
szano; leczenie zakończono po 8 tygodniach od wystąpie‑
nia pierwszych objawów choroby. Podczas dalszej – trwającej
8 miesięcy – opieki ambulatoryjnej nie stwierdzono istotnych
powikłań późnych.
OMÓWIENIE
M. pneumoniae jest przyczyną średnio 15–20% wszystkich
przypadków poza­szpitalnego zapalenia płuc w całej popula‑
cji i ponad 50% przypadków zapalenia płuc w środowiskach
zamkniętych (szkoły, inter­naty, akademiki) [6]. Infekcja dróg
oddechowych wywołana przez M. pneumoniae objawia się za‑
zwyczaj bólem gardła, chrypką, gorączką, dreszczami, kasz‑
lem, bólem głowy, bólem ucha, katarem, bólem mięśni i ogól‑
nym osłabieniem [7]. M. pneumoniae upośledza ruch rzęsek na‑
błonka dróg oddechowych (do zatrzymania włącznie) i powo‑
duje martwicę komórek błony śluzowej. Złuszczenie nabłonka
oraz wysiękowa, oskrzelowa i okołooskrzelowa reakcja za‑
palna może się szerzyć na pęcherzyki płucne. Mikroskopo‑
wo wywołuje śród­miąższowe zapalenie płuc, zapalenie oskrze‑
li i oskrzelików [8]. U 25% pacjentów z zakażeniem M. pneu‑
moniae w różnym czasie od pojawienia się cech infekcji dróg
oddechowych mogą wystąpić powikłania poza­płucne [7],
związane z bezpośrednią inwazją narządu przez drobnoustrój
lub reakcją auto­immuno­logiczną, taką jak zapalenie mózgu
i opon mózgowo­‑rdzeniowych, zapalenie rdzenia kręgowe‑
go, zapalenie wielo­nerwowe, porażenia nerwów czaszkowych,
śpiączka, splątanie i ostre psychozy wtórne do zapalenia mó‑
zgu, zapalenie stawów, zapalenie mięśnia sercowego i osier‑
dzia, niedokrwistość hemo­lityczna, zespół rozsianego wykrze‑
piania wewnątrz­naczyniowego, ostre kłębuszkowe zapalenie
nerek, niewydolność nerek, nefropatia IgA, nudności, wymio‑
ty i biegunka, cholestatyczne zapalenie wątroby oraz zapale‑
nie trzustki [6‑8].
Do powikłań dermato­logicznych dochodzi u 25% pacjen‑
tów z zakażeniem mykoplazmtycznym [7]. Obejmują one:
niespecyficzne wysypki przyzakaźne, rumień guzowaty, po‑
krzywkę, pokrzywkę naczyniową, leukoklastyczne zapalenie
naczyń, plamicę Schönleina i Henocha, klasyczny SJS, tok‑
syczną rozpływną martwicę naskórka, a także zapalenie błon
śluzowych (mucositis). Za najbardziej prawdo­podobny me‑
chanizm rozwoju zmian śluzówkowych uznaje się patogenne
działanie wyindukowanych w przebiegu choroby swoistych
przeciw­ciał przeciw­ko specyficznym anty­genom błon ślu‑
zowych [5]. Wydaje się, że rokowanie w zapaleniu błon ślu‑
zowych związanym z infekcją mykoplazmatyczną jest dobre.
W ogólnie dostępnej literaturze opisano dotychczas 15 przy‑
padków tej choroby; żaden nie zakończył się zgonem.
W omawianym przypadku rozpoznanie zakażenia M. pneu‑
moniae ustalono na podstawie przesłanek pośrednich, w tym
wyników badań immunoenzymatycznych. W diagnostyce
różnicowej należy uwzględnić również inne niż infekcja myko‑
plazmatyczna czynniki etio­logiczne SJS, w tym leki, np. kla‑
rytromycynę. Za czynnikiem infekcyjnym przemawia jednak
nietypowy, opisywany wcześniej przez innych auto­rów [4,5]
przebieg choroby, z masywnymi zmianami w obrębie błon
śluzowych jamy ustnej i minimalnymi zmianami skórnymi.
W leczeniu typowego SJS (głównie w przypadkach o etio­
logii polekowej) oprócz leczenia objawowego stosowano pre‑
paraty glikokortykosteroidowe i immunoglobuliny dożylne
(intravenous immunoglobulin – IVIG), oddzielnie lub w terapii
skojarzonej [1]. W zapaleniu błon śluzowych związanym z in‑
fekcją mykoplazmatyczną terapia ograniczona była do lecze‑
nia objawowego i podawania anty­biotyków. W 1 przypadku
zastosowano z dobrym efektem IVIG.
Decyzję o zastosowaniu cyklosporyny A podjęto, kierując
się dobrymi doświadczeniami ze stosowaniem tego leku w ze‑
spole Lyella (choroba o bardzo zbliżonym lub tożsamym me‑
chanizmie patogenetycznym) oraz u pacjentów z SJS z do‑
minującym zajęciem skóry. Mechanizmem odpowiedzialnym
za masywne obumieranie keratynocytów w TEN jest apop‑
Zapalenie płuc indukowane Mycoplasma pneumoniae powikłane zespołem Stevensa i Johnsona…
3
OPISY PRZYPADKÓW
toza. W proces apoptozy zaangażowany jest szlak czynnika
martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α oraz
układ CD95 (Fas). Apoptoza keratynocytów w TEN induko‑
wana jest przez inter­akcje komórkowego receptora powierzch‑
niowego FasR (CD95R) z ligandem FasL (CD95L). U pa‑
cjentów z TEN obserwuje się zwiększoną ekspresję zarówno
FasR, jak i FasL na keratynocytach. Wydaje się, że potencjal‑
ny mechanizm korzystnego działania cyklosporyny A w TEN
związany jest z hamującym wpływem tego leku na aktyw‑
ność limfocytów T. Opisano także zmniejszenie wydzielania
TNF-α pod wpływem cyklosporyny A, zarówno in vitro, jak
i in vivo, hamujący wpływ na zależną od leków ekspresję FasR
oraz zmniejszenie ilości mRNA dla FasL, a także hamujący
wpływ na apoptozę indukowaną lekami. Dotychczas opisa‑
no zastosowanie cyklosporyny A łącznie u około 20 pacjentów
z zespołem Lyella oraz SJS. W większości przypadków obser‑
wowano szybkie zatrzymanie rozwoju zmian aktywnych i re‑
epitelializację, a przeżycie wynosiło 95% [9].
W omawianym przez nas przypadku stężenie cyklospory‑
ny A w surowicy wynosiło 0,435–0,692 μg/ml. W dotychczas
publikowanych doniesieniach na temat stosowania cyklospo‑
ryny A w zespole Lyella auto­rzy nie odnoszą się do zagadnie‑
nia monitorowania stężenia leku w surowicy. Prawdopodobnie
wynika to z bardzo krótkiego – w porównaniu z transplanto­
logią – okresu leczenia i mniejszych dawek stosowanych
w dermato­logii.
Omawiany przypadek jest pierwszym przypadkiem niety‑
powego SJS z masywnym zajęciem wyłącznie błon śluzowych,
w którym w leczeniu zastosowano cyklosporynę A. Uzyskano
zahamowanie progresji choroby i pełną reepitelializację przy
minimalnych działaniach niepożądanych.
PIŚMIENNICTWO
1. Letko E, Papaliodis DN, Papaliodis GN, et al. Stevens­‑Johnson syndrome and toxic
epidermal necrolysis: a review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol.
2005; 94: 419­‑436.
2. Dziedziczko A, Przybyszewski M, Kuźmiński A. Zespoły Stevens­‑Johnsona i Lyella
– występowanie, patogeneza, obraz kliniczny i zasady postępowania. Alergia,
Astma, Immuno­logia. 2005; 10: 6­‑10.
3. Ravin KA, Rappaport LD, Zuckerbraun NS, et al. Mycoplasma pneumoniae and
atypical Stevens­‑Johnson syndrome: a case series. Pediatrics. 2007; 119:
1002­‑1005.
4. Latsch K, Girschick HJ, Abele­‑Horn M. Stevens­‑Johnson syndrome without skin
lesions. J Med Microbiol. 2007; 56: 1696­‑1699.
5. Schalock PC, Dinulos JG. Mycoplasma pneumoniae­‑induced Stevens­‑Johnson syn‑
drome without skin lesions: fact or fiction? J Am Acad Dermatol. 2005; 52:
312­‑315.
6. Brajer B, Batura­‑Gabryel H. Czy mykoplazmowe zapalenie płuc może być prob‑
lemem diagnostycznym i leczniczym? Przewodnik Lekarza. 2007; 7: 70­‑73.
7. Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and Its Role as a Human Patogen.
Clin Microbiol Rev. 2004; 17: 697­‑728.
8. Abramowicz M, Kruszewski J. Mikoplazmozy. Alergia. 2003; 1: 31­‑34.
9. Majsterek M, Czuwara J, Koleśnik M, et al. Toksyczna epidermoliza naskórkowa
(Zespół Lyella). Dermato­logia. 2008ł 1: 30­‑42.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)