ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ

POSTĘPY BIOLOGII KOMÓRKI
TOM 39 2012 NR 4 (559–574)
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ
W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII
U CHORYCH NA CUKRZYCĘ
THE ROLE OF MICROANGIOPATHY IN THE PATHOMECHANISM OF
NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH DIABETES
Beata JANIK1,2, Danuta OSTALSKA-NOWICKA1,3, Małgorzata PARTYKA1,2,
Aneta KONWERSKA1,2, Wojciech WITKIEWICZ1
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny we Wrocławiu,
Ośrodek Badawczo-Rozwojowy
2
Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
3
Klinika Kardiologii i Nefrologii Dziecięcej
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
1
Streszczenie: Nefropatia cukrzycowa stanowi jedno z przewlekłych powikłań naczyniowych cukrzycy, zaliczanych do mikroangiopatii. Patogeneza mikroangiopatii cukrzycowej jest też powiązana ze
stanem zapalnym i aktywacją układu odpornościowego, wpływem aktywacji receptorów PPAR-α
(ang. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α), aktywnością reduktazy aldolazy (AR) oraz
defektami funkcjonalnymi monocytów. Początkowo dochodzi do pogrubienia błony podstawnej
włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększenia obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej. Prowadzi to do przerostu kłębuszków, zaburzeń hemodynamiki
nerek oraz zwiększonego wydalania albumin w moczu. W efekcie następują zmiany o charakterze
postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem funkcji nerek. Długotrwale utrzymujący się stan hiperglikemii we krwi wiąże się z działaniem uszkadzającym głównie w mechanizmie
trzech szlaków biochemicznych: nieenzymatycznej glikacji, ścieżki sorbitolu i aktywności kinazy
proteinowej C. W wyniku nieenzymatycznej glikacji powstają końcowe produkty zaawansowanej
glikacji, m.in., karboksymetylizyna (CML), pyralina i pentozydyna. Przy podwyższonym poziomie
wewnątrzkomórkowym glukozy dochodzi do wzrostu przemiany tego cukru do alkoholu wielowodorotlenkowego – sorbitolu, a dalsze przemiany generują stres oksydacyjny i prowadzą do powstania
związków będących inhibitorami (Na+/K+)ATPazy. Nefropatia rozwija się u około 20-30% chorych
na cukrzycę. W wyniku glikacji białek dochodzi do uszkodzenia błon podstawnych kłębuszków
nerkowych i do mikroalbuminurii. Następują zaburzenia molekularnej lub elektrycznej integralności
560
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ
kapilarnej bariery filtracyjnej, co ujawnia się jako zwiększona przepuszczalność mikronaczyniowa.
Wykrywanie i leczenie nieprawidłowej czynności nerek we wczesnym etapie w cukrzycy poprzez obniżanie ciśnienia tętniczego krwi może zredukować ryzyko patologii funkcji nerek nawet o 70%.
Słowa kluczowe: mikroangiopatia cukrzycowa, nefropatia, mikroalbuminuria, końcowe produkty
zaawansowanej glikacji, receptory końcowych produktów zaawansowanej glikacji
Summary: Diabetic nephropathy is one of a chronic vascular complications in diabetes, which is numbered along microangiopathy. The pathogenesis of diabetic microangiopathy is also connected with
inflammation and activation of immunological system, the influence of activation of PPAR-α (Peroxi�some Proliferator-Activated Receptor-α), aldose reductase (AR), and functional defects of monocytes.
At the beginning it comes to thickening of a basic glomerular membrane and to enlarging the area of
glomerular mesangium as a result of accumulation of extracellular matrix. It leads to hypertrophy of
glomerulus, hemodynamic disorders of kidneys and enlarged amounts of albumins excreted in urine.
As a result there are changes in a character of diffused or focal glomerular sclerosis with develope of
tubulo-interstitial changes with impairment of renal function. Long-running state of hyperglycemia in
blood contains with impared action mainly in mechanism of three biochemical trails: non-enzymatic
glication, a trial of sorbitol and the activity of protein kinase C. As a result of non-enzymatic glication
there are made advanced glycation endprodusts, e.g. carboxymethyllysine (CML), pyralline and pentosidine. With an intracellular state of hyperglycemia it goes to transition of glucose into polyol-sorbitol, and further changes generate oxydational stress and lead to development of substances which
are inhibitors of (Na+/K+)ATPase. Naphropathy developes in 20-30% in patients with diabetes. As
a result of protein glication it goes to damage of glomerular basic membrane and to microalbuminuria.
It leads to molecular and electrical disorders of the integrity of capillar filtration barrier, what shows
as higher microvascular penetrability. Detection and treatment improper renal functions at the early
stage of diabetes by lowering blood preassure, can reduce the risk of pathological renal function even
about 70%.
Key words: diabetic microangiopathy, nephropathy, microalbuminuria, Advanced Glycation Endprodusts (AGE-s), Receptor For Advanced Glycation Endproduct (RAGE)
MIKROANGIOPATIA NACZYNIOWA – PATOGENEZA
Mikroangiopatia to czynnościowe i morfologiczne zmiany w układzie naczyń
włosowatych oraz żyłach i tętnicach o średnicy poniżej 100 nm [41]. Przypuszcza
się, że podłożem zmian morfologicznych w patogenezie tego procesu są zaburzenia
w tworzeniu i metabolizmie błony podstawnej. W patogenezie mikroangiopatii cukrzycowej ważną rolę odgrywa także stan zapalny i aktywacja układu odpornościowego. Cytokiny prozapalne Th1, Th2 i Th17 oraz TGF-beta biorą udział zarówno
w rozwoju, jak i progresji nefropatii cukrzycowej [29, 48].
Ostatnie badania sugerują wpływ aktywacji receptorów PPAR-α (ang. Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor-α) na patomechanizm mikroangiopatii naczyniowej.
Receptor PPAR-α należy do dużej nadrodziny receptorów jądrowych, ulega ekspresji między innymi w nerkach. Jego aktywacja odgrywa decydującą rolę w regulacji
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII...
561
oksydacji kwasów tłuszczowych, metabolizmie lipidów oraz procesach zapalnych
i może regulować różne metaboliczne i wewnątrzkomórkowe ścieżki sygnałowe, które prowadzą do powikłań mikroangiopatycznych [20]. W przebiegu mikroangiopatii
dochodzi do pogrubienia błony podstawnej, zwiększenia jej przepuszczalności oraz
utraty komórek ściennych (perycytów). W efekcie następuje zwiotczenie ściany naczynia, uwypuklenie w postaci mikrotętniaków oraz rozplem komórek śródbłonkowych powodujący niedrożność i obliterację włośniczek [18].
Zmiany morfologiczne polegają na gromadzeniu się złogów mukopoli-sacharydowych substancji. Złogi te są prawdopodobnie zwyrodniałą błoną podstawną, w której
odłożyły się ciała PAS-dodatnie, z domieszką elementów krwi przepływającej przez
uszkodzone naczynia włosowate. Nieprawidłowości u chorych na cukrzycę wykazano także w układzie składników glikoproteinowych w ścianie włośniczki [41].
Zmiany czynnościowe pojawiają się już na wczesnym etapie cukrzycy, wyprzedzając zaburzenia narządowe. Prowadzą one do wzrostu przepływu krwi we włośniczkach, czego efektem jest nadciśnienie w mikrokrążeniu narządów trzewnych. Następują zmiany w przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz zaburzenia czynności
śródbłonka naczyniowego i interakcji ściany naczyń z elementami morfotycznymi
krwi. W wyniku utrzymującej się hiperglikemii następuje glikacja białek glikokaliksu, co prowadzi do stresu oksydacyjnego i utraty funkcji śródbłonka. Spadkowi ulega
wydzielanie tlenku azotu (NO), następuje wzrost endoteliny I, angiotensyny II oraz
markerów zapalenia. Mechanizmy te, poprzez selektywne molekuły, prowadzą do takich zmian jak: zakrzepica (PAI-I), niestabilność blaszki miażdżycowej i przebudowa
ściany naczynia (metaloproteinazy), proces zapalny (VICAM-1, ICAM-1, E-selektyna) czy wazokonstrykcja (ET-I). Ostatnie badania zidentyfikowały makrofagi pośredniczące w procesie zapalnym jako ważny element w rozwoju nefropatii cukrzycowej.
Stąd próby znalezienia związku pomiędzy stężeniem czynnika AIF-1 (ang. Allograft
Inflammatory Factor-1), który jest markerem aktywowanych makrofagów, a poziomem zaawansowania nefropatii cukrzycowej. Stężenie AIF-1 koreluje z albuminurią
oraz poziomem eGFR u pacjentów z cukrzycą typu 2 [14].
Podstawowa hipoteza wiążąca uszkodzenie tkanek z długotrwałym działaniem
wysokich stężeń glukozy obejmuje trzy mechanizmy biochemiczne: nieenzymatyczną glikację, ścieżkę poliolu oraz aktywność kinazy proteinowej C.
NIEENZYMATYCZNA GLIKACJA
Nieenzymatyczna glikacja białek polega na nieenzymatycznym przyłączaniu
cukrów do białek, charakteryzujących się głównie wysoką zawartością wolnych
grup aminowych. Jest to jeden ze szlaków metabolicznych, które zostają aktywowane w patomechanizmie uszkadzającego działania hiperglikemii. Szybkość prze-
562
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ
biegu reakcji glikacji zależy głównie od stężenia reagujących ze sobą substancji
oraz czasu trwania kontaktu [10]. Białka ulegają destrukcji w przebiegu glikacji, ale
także oksydacji i reakcji nitrowania [18].
Zaobserwowano, iż nieenzymatyczna glikacja białkowych składników HDL (ang.
High Density Lipoprotein) odgrywa kluczową rolę w częściowej utracie przeciwzapalnych funkcji przez spadek inhibicji cytokin uwalnianych przez makrofagi [23].
Glikacja rozpoczyna się wytworzeniem wiązania między grupą aldehydową cukrowca (glukozy, galaktozy, fruktozy) a aminową grupą białka. Na tym etapie reakcja jest odwracalna przez obniżenie stężenia glukozy. Powstaje labilna zasada Schiffa (aldoiminy). Związek ten podlega powolnemu przegrupowaniu z wytworzeniem
produktu reakcji Amadoriego. Produkt ten jest związkiem chemicznym z wolną,
chemicznie reagującą grupą karbonylową. Produkty przegrupowania Amadoriego
mogą przybierać konformację cykliczną piranozy lub furanozy. Także na tym etapie
reakcja jest odwracalna, osiągając stan równowagi po 28 dniach. Warto zaznaczyć,
iż pirydoksamina (PM), naturalna pochodna witaminy B6, odgrywa rolę inhibitora
w reakcji nieenzymatycznej glikacji białek. Grupa fenolowa PM jest kluczowym
elementem strukturalnym stabilizującym zasadę Schiffa [8].
Białka o dłuższym czasie półtrwania podlegają dalszym przekształceniom
o wspólnej nazwie reakcji Maillarda – modyfikacji ulegają głównie białka o długim
okresie półtrwania, takie jak: kolagen, krystalina soczewki oraz albumina osoczowa
[21]. Powstają w ten sposób trwałe, nieodwracalne, końcowe produkty zaawansowanej glikacji (ang. Advanced Glycation Endprodusts, AGE-s). AGE-s są zaangażowane w patogenezę licznych chorób, także cukrzycy [5]. Do związków tych zalicza
się m.in. furoylo-furonylo-imidazol (FBI), karboksymetylizynę (CML), pyralinę
i pentozydynę. O poziomie AGE-s w ustroju decyduje nie tylko szybkość ich wytwarzania, ale również tempo usuwania z ustroju. W warunkach homeostazy podlegają one rozkładowi proteolitycznemu w lizosomach komórek. Produkty degradacji
są wydzielane do krążenia i wydalane z moczem [1]. Chociaż uczestniczące w procesach glikacji związki, jak glukoza, metyloglioksal, aldehyd 3-fosfoglicerynowy
i aldehyd glikolowy, reagują z białkami nieenzymatycznie, to szybkość procesów
wytwarzania i degradacji tych związków jako prekursorów AGE-s jest regulowana
przez mechanizmy enzymatyczne [35]. Czynniki genetyczne i środowiskowe kontrolujące te mechanizmy mogą wpływać na glikację w tkankach. Zatem u różnych
osób o podobnym stopniu hiperglikemii mogą one potencjalnie wywoływać zróżnicowane powikłania [35].
AGE-s posiadają brunatne zabarwienie i charakteryzują się specyficznymi właściwościami spektrofotometrycznymi (fluorescencja o określonej długości fali oraz
zdolnością do tworzenia wiązań krzyżowych między białkami. Wysoko spolimeryzowane i usieciowane białka tracą własności biologiczne, są częściowo oporne na
degradację proteolityczną, co utrudnia ich usuwanie z komórek i tkanek. Kumulacja
takich produktów w postaci złogów powoduje usztywnienie ścian naczyń w wyniku
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII...
563
pogrubienia ściany podstawnej kapilar, a zmiany patofizjologiczne są dodatkowo
stymulowane przez stres oksydacyjny towarzyszący powstawaniu AGE-s. Dochodzi do hipertrofii macierzy zewnątrzkomórkowej. Glikacja nasila się w stanie ostrej
i chronicznej glikemii, stąd u chorych na cukrzycę znacznie wcześniej dochodzi
do akumulacji tych produktów w krążeniu oraz w różnych tkankach i narządach:
w skórze, płucach, nerkach, jelitach, dyskach rdzenia kręgowego, w sercu i naczyniach [35]. Analiza kolagenu wyizolowanego z opony twardej od pacjentów w wieku od 20-95 lat, wykazała linijny wzrost ilości AGE-s wraz z wiekiem. Ponadto,
u chorych na cukrzycę ilość AGE-s równa była poziomowi odpowiadającemu pacjentom w wieku metrykalnym dwa razy starszym od analizowanych [9]. Istnieje
wyraźna korelacja między wzrostem poziomu produktów zaawansowanej glikacji
w różnych tkankach a rozwojem późniejszych powikłań [1]. AGE-s zdeponowane
w skórze pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 są potencjalnym niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań mikroangiopatycznych, w tym nefropatii [15].
Modyfikacja białek przez AGE-s prowadzi do wytworzenia wiązań krzyżowych, co objawia się wyższą masą molekularną cząsteczek [52].
Wieloligandowe receptory produktów zaawansowanej glikacji (RAGE) są białkami powierzchniowymi należącymi do nadrodziny immunoglobulin [13, 35]. Receptory te są najlepiej poznaną i najobszerniej opisaną klasą [36]. Badania mechanizmów wychwytu AGE-s przez komórki doprowadziły do odkrycia kilku typów
receptorów powierzchniowych tych ligandów. Pomimo obecności jednego genu
kodującego RAGE, istnieje kilka wariantów w wyniku alternatywnego splicingu,
gdzie dominują trzy izoformy: receptor błonowy przenoszący sygnały (ang. full
length RAGE), dominujący negatywny RAGE (ang. Dominant-Negative RAGE,
DN-RAGE) i endogenny rozpuszczalny RAGE (ang. endogenous soluble RAGE,
es-RAGE). Receptory RAGE pełnią ważną rolę w rozwoju cukrzycy i powikłaniach
z nią związanych, mają też związek z miażdżycą, chorobami neurodegeneracyjnymi, uszkodzeniem naczyń i wstrząsem septycznym [35]. Receptory RAGE zlokalizowano na powierzchni wielu typów komórek, w tym na fagocytach, hepatocytach,
komórkach śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyń, komórkach układu nerwowego, komórkach mezangium śródkłębkowego [41]. Wyniki badań z zastosowaniem krystalografii rentgenowskiej, NMR oraz biochemii konwencjonalnej sugerują, że zdolność recoptora RAGE do wiązania różnych AGE-s wynika z obecności
ektodomeny VC1, gdzie dochodzi do elektrostatycznych interakcji pomiędzy dodatnio naładowaną powierzchnią podjednostki a negatywnie naładowanymi ligandami [49]. Do ligandów RAGE należy także grupa białek box-1, białka z rodziny
S100 czy amyloid beta [17]. Interakcja ligand-RAGE może indukować powstawanie reaktywnych form tlenu przez aktywację oksydazy NADPH, co prowadzi
do zwiększonego wytwarzania reaktywnych form tlenu i jest przyczyną wzrostu
przepuszczalności błony komórkowej dla makrocząsteczek. W efekcie pobudzenia
szlaków sygnałowych komórki następuje aktywacja czynnika transkrypcyjnego
564
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ
NF-κB, który w cytoplazmie jest związany z inhibitorem IκBα. Fosforylacja inhibitora prowadzi do dysocjacji kompleksu. Uwolniony aktywny czynnik NF-κB po
przemieszczeniu do jądra komórki aktywuje ekspresję genów cytokin (TNF-α, IL-1,
IL-6) oraz białek adhezyjnych (VCAM-1, ICAM-1), które uczestniczą w procesach
zapalnych [6].
W wynikach badań z ostatnich lat udowodniono, iż aktywacja szlaków sygnałowych z udziałem Akt, ERK1 oraz p38 indukuje migrację monocytów w odpowiedzi
na aktywację receptora VEGFR-1 (ang. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1). Monocyty chorych na cukrzycę wykazują zwiększoną podstawawą aktywację szlaków sygnałowych zależnych od receprora VEGFR-1. W efekcie, ligandy
receptora VEGFR-1, PlGF-1 (ang. Placental Growth Factor-1) oraz VEGF-A nie
są zdolne do dalszej stymulacji aktywacji ani migracji monocytów. Monocyty chorych na cukrzycę wykazują ponadto wyższą ekspresję RAGE, a także znacząco
większą produkcję O2(−) w porównianiu z monocytami zdrowych pacjentów. Stres
oksydacyjny in vitro powoduje zwiększoną fosforylację tyrozyny w monocytach
oraz indukuje przekształcenia białkowej kinazy tyrozyny, co hamuje jej aktywność
[46, 31]. Opisane defekty funkcjonalne monocytów występują mimo prawidłowej
eksprecji i zachowanej funkcji VEGFR-1. Odpowiedź chemotaktyczna monocytów
na VEGF-A lub PlGF-1 w cukrzycy jest znacznie zmniejszona, lecz w przypadku
mediatora stanu zapalnego fMLP (ang. formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine)
pozostaje zachowana [42]. Połączenie AGE-s z receptorem na błonie makrofaga
prowadzi do wzrostu syntezy i sekrecji przez tę komórkę cytokin – interleukiny 1
oraz czynnika martwicy nowotworów (kachektyny, ang. Tumour Necrosis Factor,
TNF-.) [18]. Dochodzi do pobudzenia komórek mezenchymalnych do wydzielania
kolagenazy oraz innych proteaz. Stwierdzono ponadto, że TNF-., działając autokrynnie na makrofagi, powoduje zwiększenie ekspresję receptora dla AGE-s, co
przekłada się na powstawanie warunków sprzyjających rozwojowi zmian patologicznych na poziomie tkanek [18].
Inny typ receptorów wiążących AGE-s to receptory zmiatające. Ich działanie
wykazano na powierzchni monocytów/makrofagów. Komórki te usuwały produkty
glikacji za pośrednictwem endocytozy. Taką funkcję pełnią w wątrobie receptory zmiatające umiejscowione na komórkach Kupffera oraz na śródbłonku naczyń.
Związane AGE-s, po zamknięciu w pęcherzykach endosomalnych, podlegają trawieniu w lizosomach [35].
Receptorem AGE-s jest też białko OST-48 zlokalizowane również w błonach
retikulum endoplazmatycznego szorstkiego, gdzie pełni funkcję transportową.
Wchodzi w skład kompleksu przenoszącego oligosacharydy mannozowe na białka
akceptorowe. Receptor 80K-H jest substratem kinazy białkowej C, stymuluje on
ruch pęcherzyków transportujących receptory glukozy GLUT4 do błony plazmatycznej komórek mięśni i adipocytów. W strukturze białka 80H-K znajdują się powtarzające fragmenty oraz kilka obszarów fosforylacji i glikozylacji. Istnieją do-
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII...
565
niesienia, iż 80H-K po związaniu AGE-s może uczestniczyć w przenoszeniu sygnału,
współdziałając z innym szlakiem przekaźnictwa pobudzonym przez RAGE [35].
Zdolność wiązania AGE-s mają również białka występujące w wolnej postaci, takie jak lizozym i laktoferyna. Należą one do systemu obrony immunologicznej i poza
zwalczaniem patogenów bakteryjnych mają udział w detoksykacji ustroju przez usuwanie AGE-s z krążenia [35].
Kolagen jest białkiem, które ulegając glikacji, zmienia liczbę wiązań krzyżowych
w swej strukturze [7, 18]. Następuje wzrost sztywności włókien, spadek rozpuszczalności i obniżenie podatności kolagenu na działanie enzymatyczne. Zmieniony kolagen, oprócz tworzenia wiązań krzyżowych między swymi podjednostkami, może
stanowić sieć wiążącą inne białka, w tym immunoglobuliny i lipoproteiny o małej
gęstości (LDL). U chorych na cukrzycę poziomy glikacji białek są znacząco wyższe, a białka erytrocytów ulegają bardziej intensywniej glikacji niż białka surowicy
krwi [51]. W wyniku glikacji białek dochodzi do uszkodzenia błon podstawnych
kłębuszków nerkowych i do mikroalbuminurii. Następują zaburzenia molekularnej
lub elektrycznej integralności kapilarnej bariery filtracyjnej, prowadzące do zwiększonej przepuszczalności mikronaczyniowej. Pojawiają się prace traktujące albuminurię jako odwracalny pod wpływem leczenia czynnik ryzyka [18]. Wykazano pewnego rodzaju ochronne działanie aspiryny jako skutek przeniesienia grupy acetylowej
na łańcuchy białkowe i w ten sposób częściowe zapobieganie glikacji białka. Zmienione pod wpływem aspiryny białka nie tworzą krzyżowych wiązań. Sama aspiryna
może powodować zmiany w strukturze białek i inicjować procesy destrukcyjne, ale
nie prowadzi do rozfałdowania łańcuchów polipeptydowych, z których są zbudowane
białka [35]. Leki zapobiegające powstawaniu kompleksów AGE-s prawdopodobnie
blokują grupy karbonylowe produktów reakcji Amadoriego. Zapobiega to tworzeniu
się wiązań krzyżowych z innymi białkami, przez wiązanie się z ich grupami aminowymi. Skuteczna jest również penicylamina i aminoguanidyna. Dowiedziono działanie flawonoidów przeciwko tworzeniu AGE-s w kolagenie. Wykazują one aktywność
w stężeniach mikromolarnych [45]. Prostszym środkiem zapobiegającym glikacji jest
jednak zmniejszenie spożycia węglowodanów. Tylko pierwsza reakcja glikozylacji
wymaga obecności wolnych cząsteczek glukozy. Ponieważ drugi etap glikozylacji
jest reakcją nieodwracalną, produkt reakcji Amadoriego pozostaje w organizmie aż
do usunięcia w procesie przebudowy danego białka. Zarówno glukoza jak i fruktoza posiadają wolną grupę karbonylową potrzebną do glikacji. Pewne komórki ludzkiego organizmu potrafią przekształcać glukozę we fruktozę, a to ułatwia tworzenie
się większej ilości AGE-s. Lek zapobiegający glikacji byłby lekiem zapobiegającym
wtórnym skutkom cukrzycy. Jednak prace nad procesem glikacji napotykają trudności metodyczne w określeniu ilości powstawania produktów reakcji i wiązań krzyżowych. Oznaczanie stężeń AGE-s w płynach ustrojowych i tkankach, pozwoli na przewidzenie dynamiki postępowania powikłań cukrzycy. Wyprodukowanie leku, który
przeciwdziałałby tym procesom, miałoby przełomowe znaczenie dla terapii cukrzycy.
566
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ
ŚCIEŻKA POLIOLU
W szlaku sorbitolowym (poliolowym) dochodzi do przekształcenia glukozy we
fruktozę – związkiem pośrednim jest sorbitol. Pierwszym enzymem szlaku jest reduktaza aldolazy, która z udziałem NADPH redukuje glukozę do sorbitolu. Reduktaza aldolazy wykazuje niskie powinowactwo do glukozy i przy jej mieszczących się
w granicach normy stężeniach metabolizm na tej drodze stanowi niewielki procent
całkowitej przemiany glukozy [22]. W warunkach hiperglikemii, przy podwyższonym
poziomie wewnątrzkomórkowym glukozy, dochodzi do wzrostu przemiany tego cukru do alkoholu wielowodorotlenkowego – sorbitolu. W kolejnym etapie sorbitol jest
utleniany do fruktozy w reakcji katalizowanej przez enzym dehydrogenazę sorbitolu,
przy redukcji NAD+ do NADH. Jedna z teorii donosi, iż stres osmotyczny indukowany wzrastającym stężeniem tego alkoholu, jest przyczyną osmotycznego uszkodzenia
komórek mikronaczyń. Jednak stężenie sorbitolu w komórkach jest zbyt niskie, aby
spowodować tego typu uszkodzenia. Inna teoria wiąże negatywne następstwa aktywacji szlaku sorbito-lowego z obniżoną aktywnością (Na+/K+)ATPazy [22].
Wzrost wewnątrzkomórkowego ciśnienia osmotycznego prowadzi do obrzęku
komórki oraz zmniejszenie aktywności enzymów i substancji biorących udział w usuwaniu wolnych rodników. Efektem tego szlaku jest również niedobór wewnątrzkomórkowego mioinozytolu wynikający ze stresu osmotycznego [22].
Polimorficzne markery genu reduktazy aldolazy (AR) wykazują silną zależność
z podatnością na rozwój powikłań cukrzycowych. Sugeruje to, że ścieżka poliolu odgrywa ważną rolę w patogenezie cukrzycy u chorych pacjentów. Warto zaznaczyć,
iż liczne inhibitory AR są aktualnie rozpatrywane w celu zapobiegania powikłań cukrzycowych jak kardiomiopatia, neuropatia, retinopatia czy właśnie nefropatia [37].
Wyniki analiz proteomicznych pokazały, że AR ulega wysokiej ekspresji w płytkach krwi, a inhibitor enzymu – epalrestat, redukuje agregację płytek krwi [39].
Inhibicja AR wykazała także osłabienie indukowanej hyperglikemią wzmożonej
agregacji płytek poprzez redukcję stresu oksydacyjnego [44]. Stres oksydacyjny generowany przez ścieżkę poliolu zależną od AR odgrywa prawdopodobnie główną rolę
we wzmożonej agregacji płytek w cukrzycy. Aktywacja AR w wyniku hyperglikemii w kłębuszkach nerkowych przyczynia się do rozpoczęcia i progresji nefropatii
cukrzycowej poprzez stres oksydacyjny.
AKTYWNOŚĆ KINAZY PROTEINOWEJ C
Kolejnym mechanizmem uczestniczącym w spowodowanym hiperglikemią
uszkodzeniu tkanek jest aktywacja kinazy białkowej C (ang. Protein Kinase C,
PKC). Zwiększenie stężenia tego enzymu powoduje nasiloną ekspresję czynników
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII...
567
wzrostu, białek błony podstawnej, inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (ang. Plasminogen Activator Inhibitor Type 1, PAI-1), fibronektyny i endoteliny oraz aktywację jądrowego czynnika transkrypcyjnego (ang. Nuclear Factor Kappa B, NF.B).
W efekcie dochodzi do pogrubienia błon podstawnych naczyń i zmiany w ich
przepuszczalności, nasilenia procesów krzepnięcia, zaburzeń w funkcjono-waniu
komórek śródbłonka, miocytów naczyniowych oraz mezangium. Aktywacja NF.B
nasila transkrypcję genów zaangażowanych w rozwój reakcji zapalnej i przewlekłe
zmiany w naczyniach u chorych na cukrzycę.
Izoformą PKC jest PKC-βII, jest to enzym który ulega nadmiernej ekspresji
w warunkach hyperglikemii i jest powiązany z patomechanizmem powikłań cukrzycowych. Selektywne inhibitory PKC-βII stanowią potencjalny sposób zapobiegania ich powstawaniu [40].
NEFROPATIA CUKRZYCOWA
Jednym z powikłań mikroangiopatycznych w cukrzycy jest nefropatia. Nefropatię cukrzycową definiuje się jako stałe, utrzymujące się wydalanie albumin
z moczem przekraczające 300 mg/dobę u chorych z rozpoznaną cukrzycą typu 1
lub typu 2, przy braku innych chorób nerek. Cukrzyca jest wiodącą przyczyną niewydolności nerek w Stanach Zjednoczonych, obejmując 44% nowych przypadków
w 2008 r. W roku tym 202,290 osób w końcowym stadium choroby nerek z powodu
cukrzycy żyło dzięki przewlekłym dializom lub dzięki przeszczepowi nerki.
Nefropatia rozwija się u około 20-30% chorych na cukrzycę [3]. Charaktery
-stycznym typem uszkodzenia jest stwardnienie kłębuszków nerkowych w wyniku pogrubienia błony podstawnej (ang. Glomerular Basement Membrane , GMB)
oraz rozrośnięcia się mezangium i macierzy pozakomórkowej [12]. Z upływem
czasu dochodzi do rozprzestrzenienia gromadzącej się macierzy mezangium, ktora w biopsji nerki uwidacznia się pod postacią kwasochłonnego, dodatnio wybarwiającego się pod wpływem nadjodowego kwasu Schiffa stwardnienia kłębuszków
nerkowych. Obraz ten zawiera często dodatkowo nałożone, duże obszary nagromadzenia macierzy w formie guzkowej (guzkowe stwardnienie kłębuszków nerkowych, klasyczna forma zmian patologicznych na obwodzie kłębuszków typu
Kimmelsteil-Wilson). Ponadto może dojść do zeszkliwienia tętniczek doprowadzających i odprowadzających, spadku objętości torebki Bowmana oraz do zamknięcia samych kłębuszków. Prowadzi to do białkomoczu i postępującej niewydolności
nerek. Na patomechanizm tego procesu składa się wiele czynników. Do pobudzenia
wzrostu produkcji macierzy prowadzi nadciśnienie kłębuszkowe oraz bezpośrednie uszkadzające działanie hiperglikemii na komórki mezangialne. Zaznacza się
udział czynników pobudzających wzrost takich jak: hormon wzrostu, insulinopo-
568
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ
dobny czynnik wzrostu, angiotensyna II oraz cytokin transformujących [47]. Warto
zaznaczyć rolę hiperlipidemii oraz akumulacji sorbitolu w komórkach, niedoboru
mioinozytolu wtórnie do aktywacji drogi reduktazy aldolazy alkoholi wielowodorotlenowych. Istnieją doniesienia, że znaczny udział w rozwoju nefropatii cukrzycowej mają czynniki hemodynamiczne: wskaźnik filtracji kłębuszkowej zwiększa się
o 20-30% na przełomie miesięcy od wystąpienia hiperglikemii, głównie ze względu
na wzrost objętości płynów zewnątrzkomórkowych prowadzący do rozszerzenia
tętniczek doprowadzających oraz do zwiększonego ciśnienia ultrafiltracyjnego. Istnieją doniesienia, iż hiperinsulinemia stymuluje resorpcję sodu w nerkach, wzmaga
aktywność współczulnego układu nerwowego oraz układu renina-angiotensyna-aldosteron. Powstające w efekcie niekorzystne warunki hemodynamiczne umniejszają korzyściom płynącym z obniżenia poziomu glukozy [34].
Wpływ na indukcję kłębuszkowej hiperfiltracji wydaje się mieć przedsionkowy
peptyd natriuretyczny. W mechanizmie sprzężonego z sodem zwiększenia wchłaniania zwrotnego glukozy w kanalikach proksymalnych nerki, następuje wzrost
stężenia sodu w organizmie oraz wzrost zawartości płynu zewnątrz-komórkowego.
W ramach odpowiedzi kompensacyjnej dochodzi do uwalniania z kardiomiocytów
przedsionkowego peptydu natriuretycznego, co prowadzi do wzbudzenia natriurezy
poprzez rozszerzenie tętniczek doprowadzających, skutkiem czego następuje wzrost
ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Odpowiedź
ta kompensuje zmiany przez krótki czas, a trwałe nadciśnienie kłębuszkowe prowadzi do pogrubienia błony podstawnej, wzrostu produkcji macierzy mezangium,
stwardnienia kłębuszków nerkowych i przerwania funkcjonalnej ciągłości bariery
filtracyjnej. Pierwszym symptomem uszkodzenia kłębuszkowej bariery filtracyjnej
jest mikroalbuminuria [24]. Do rozwoju mikroalbuminurii (nieprawidłowe wydalanie albuminy w granicach 30-300 mg/24 godziny, znajdujące się poniżej dolnej granicy wrażliwości metody standardowych testów paskowych) dochodzi po
około 5 latach występowania nadciśnienia kłębuszkowego i hiperfiltracji. Główną
przyczyną wydaje się być zmniejszone stężenie anionowego siarczanu heparanu
– proteoglikanu w błonie podstawnej kłębuszków. Udowodniono, iż albuminuria
jest dynamicznym procesem, w przebiegu którego prawdopodobieństwo remisji do
normalnego poziomu wydalanych albumin jest wyższe niż progresji do makroalbuminurii [11]. Ponadto, niezależnie od następującej progresji lub remisji mikroalbuminurii, w przybliżeniu 1/3 pacjentów z nowym epizodem mikroalbuminurii
rozpocznie proces wczesnego obniżania poziomu GFR wiele lat przed początkiem
procesu makroalbuminurii [33].
Z utrzymującą się mikroalbuminurią i ciężką nefropatią związana jest różnorodność form dysmutaz ponadtlenkowych SOD1 [2]. SOD1 jest enzymem antyoksydacyjnym obecnym w cytozolu, jądrze komórkowym, peroksysomach i wewnątrz macierzy mitochondrialnej. Jego podstawowa funkcja polega na obniżaniu
wewnątrzkomórkowego stężenia anionu nadtlenkowego, reaktywnych cząstek
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII...
569
tlenu. Wyniki badań na modelach zwierzęcych dowodzą natomiast, iż stres oksydacyjny jest zaangażowany w patogenezę nefropatii cukrzycowej [2]. Utrzymujące się stężenie białka w moczu powyżej 50 mg/dobę zapowiada wystąpienie makroproteinurii. Jest to etap, po którym następuje stałe pogarszanie się czynności
nerek, średnio o ok. 1 ml/min w miesiącu. Stałe pogarszanie się funkcji nerek, charakteryzujące się zmniejszeniem wskaźnika filtracji kłębkowej (GFR), prowadzi
do klinicznej schyłkowej niewydolności nerek (ang. End Stage Of Renal Disease,
ESRD) [12]. Pacjenci z cukrzycą typu 1 pozostają w grupie wysokiego ryzyka rozwoju końcowego stadium niewydolności nerek [38]. Nasilenie choroby nerek jest
przyspieszone w przypadku występowania nadciśnienia tętniczego. Białkomocz
osiągający nasilenie charakteryzujące zespół nerczycowy następuje w ciągu 5-10
lat od rozwinięcia się jawnej klinicznie nefropatii. U 75% pacjentów z ujawnioną
nefropatią cukrzycową w przeciągu 20 lat rozwinie się ESRD [12]. Zazwyczaj do
postawienia rozpoznania nie jest konieczna biopsja nerki. Nerki są prawidłowej
wielkości lub są powiększone, często pacjenci reprezentują objawy proliferacyjnej
retinopatii cukrzycowej, osad moczu jest ubogi. Wśród pacjentów, u których rozwinęła się nefropatia cukrzycowa, retinopatię stwierdza się odpowiednio u 90%
osób z cukrzycą insulinozależną i u 60% z cukrzycą insulinoniezależną. Ponadto,
typowo układ naczyniowy nerek wykazuje cechy miażdżycy, co stanowi konsekwencję hiperlipidemii oraz stwardnienia tętnic nerkowych w następstwie nadciśnienia tętniczego.
Wykrywanie i leczenie nieprawidłowej czynności nerek we wczesnym etapie
w cukrzycy poprzez obniżanie ciśnienia tętniczego krwi może zredukować ryzyko
patologii funkcji nerek nawet o 70%. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEIs), które prowadzą do obniżenia ciśnienia śródkłębuszkowego, powodują znaczne spowolnienie progresji nefropatii cukrzycowej, także w przypadku
pacjentów z normotensją. Terapia ACEIs oraz blokerami receptora angiotensyny
(ARBs) jest bardziej efektywna w redukcji zaburzeń nerkowych niż leczenie innymi lekami obniżającymi ciśnienie krwi. Co więcej, ACEIs oraz ARBs redukują proteinurię, która jest czynnikiem ryzyka rozwoju choroby nerek, o około 35%. Warto
zaznaczyć, że predyspozycja do rozwoju powikłań naczyniowych w cukrzycy zależy od polimorfizmu genów enzymu konwertujacego angiotensynę [20, 26, 27].
CUKRZYCOWA CHOROBA NEREK
Cukrzycowa choroba nerek to obraz patologii nerek w przebiegu hiperglikemii, charakteryzujący się współistnieniem zmian naczyniowych oraz prozapalnych,
rozlanego guzkowego i rzadko wysiękowego stwardnienia kłębuszków nerkowych,
miażdżycy naczyń i martwicy brodawek nerkowych. Cukrzycowa choroba nerek
ujawnia się klinicznie u około 30-35% chorych na cukrzycę typu 1 oraz 2 na pod-
570
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ
łożu wielogenowej predyspozycji oraz nieodpowiedniej kontroli metabolicznej
cukrzycy [30]. Jednak częstość występowania poważnych powikłań u pacjentów
z cukrzycą typu 1, zwłaszcza poddanych intensywnej terapii, jest znacznie niższa
niż podawana w raportach z poprzednich lat [28]. W populacji cukrzyca typu 2 występuje co najmniej 9-krotnie częściej niż cukrzyca typu 1, a ponadto ujawnienie
kliniczne cukrzycy typu 2 jest poprzedzone wieloletnim subklinicznym rozwojem
choroby, przebiegającej pod postacią otyłości, zespołu insulinooporności czy zespołu metabolicznego. Zmiany zachodzą także w nerce przeszczepionej, co stanowi
duży problem terapeutyczny pomimo postępów w leczeniu immuno-supresyjnym
zapobiegającym odrzutowi [32].
Wieloletnie współdziałanie tych czynników ryzyka powoduje, że u około 2030% chorych już w chwili rozpoznania cukrzycy typu 2 stwierdza się wskaźniki
uszkodzenia nerek i spełnione kryteria rozpoznania cukrzycowej choroby nerek nawet w stadium 3 (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego [ang. estimated
Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2). Uzasadnione są więc coroczne badania przesiewowe w kierunku cukrzycowej choroby nerek u wszystkich
chorych na cukrzycę typu 2 od chwili rozpoznania cukrzycy [30].
MAKROANGIOPATIA
U pacjentów z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 2 często – już w momencie rozpoznania – występują powikłania o charakterze makroangiopatii, szczególnie
choroba niedokrwienna serca (ang. Coronary Artery Disease, CAD). Okazuje się, że
chorzy już w okresie przedcukrzycowym wykazują cechy zespołu metabolicznego,
który opisuje kombinację czynników ryzyka CAD. Coraz więcej faktów świadczy
o uznaniu tego stanu za okres poprzedzający wystąpienie pełnoobjawowej cukrzycy.
Rozwój i przebieg CAD u chorych na cukrzycę typu 2 jest zupełnie inny w porównaniu z pacjentami z CAD bez cukrzycy. Zmiany miażdżycowe w cukrzycy są bardziej
rozległe i charakteryzują się szybszą progresją. Towarzysząca hiperglikemii nieenzymatyczna glikacja białek przyśpiesza aterogenezę. Jak wcześniej wspomniano, końcowe produkty glikacji kumulują się w ścianach naczyń, zwiększają ich sztywność
i przyleganie komórek odpowiedzi immunologiczno-zapalnej, co stymuluje wydzielanie czynników wzrostowych oraz proliferację miocytów. Wynikiem uszkodzenia
śródbłonka i zwiększenia sztywności ścian naczyń jest zaburzenie regulacji napięcia
ściany naczynia, przyczyniające się do rozwoju CAD oraz nadciśnienia tętniczego.
Cukrzyca zwiększa 2-3 krotnie ryzyko choroby sercowo-naczyniowej [4], a pomiar
sztywności naczyń może służyć do nieinwazyjnego wczesnego wykrywania zagrożenia chorobą niedokrwienną serca i miażdżycą u chorych na cukrzycę typu 2 [18].
Z cukrzycą wiąże się ponadto niedokrwienie w odcinku udowo-podkolanowym.
Poszukuje się przyczyn odmienności przebiegu miażdżycowego niedokrwienia koń-
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII...
571
czyn u chorych na cukrzycę, co jest uzasadnione, gdyż chorzy ci zgłaszają dolegliwości związane głównie z niską percepcją bólu w przebiegu neuropatii cukrzycowej
[50]. Z wyników badań wynika, iż markerem uogólnionej mikro- oraz makroangiopatii mogą być niewielkie zmiany na siatkówce, będące ogniskiem niedotlenienia i niedokrwienia [25].
PODZIĘKOWANIA
Publikacja jest częścią projektu „Wrovasc – Zintegrowane Centrum Sercowo-Naczyniowe”, współfinansowanego z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego,
w ramach projektu Innowacyjna Gospodarka, 2007-2013. „Inwestujemy w twoją
przyszłość.”
LITERATURA
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
Ahmed N, Thornalley P. Advanced glycation endproducts: what is their relevance to diabetic complications? Diabetes Obes Metab 2007; 9: 233-245.
Al-Katebl H, Boright AP, Mirea L et Al. Multiple Superoxide Dismutase 1/Splicing Factor Serine
Alanine 15 Variants Are Associated With the Development and Progression of Diabetic Nephropathy.
Diabetes 2008; 57: 218-228.
Andziak P, Bandurska-Stankiewicz E, Bojakowski K, Durlik M, Ficek R. Nefrodiabetologia. Via
Medica, Gdańsk 2011; 1: 3-4.
Avogaro A, Kreutzenberg SVD, Fadini G. Endothelial dysfunction: causes and consequences in patients with diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2008; 82: S94-S101.
Bala K, Gomes J, Gohil NK. Interaction of glycated human serum albumin with endothelial cells
in a hemodynamic environment: structural and functional correlates. MOL BIOSYS 2011; 7(11):
3036-41.
Bierhaus A, Schiekofer S, Schwaninger M, Andrassy M, Humpert P, Chen J, Hong M et al. Diabetes-associated sustained activation of the transcription factor nuclear factor-kappaB. Diabetes 2001;
50: 2792-2808.
Brummer G, Littlechild S, Mccall S et al. The Role of Nonenzymatic Glycation and Carbonyls in
Collagen Cross-Linking for the Treatment of Keratoconus. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52(9):
6363-6369.
Caldes C, Vilanova B, Adrover M et al. Phenol group in pyridoxamine acts as a stabilizing element
for its carbinolamines and Schiff bases. Chem Biodivers 2011; 8(7): 1318-32.
Cerami A. The unexpected pathway to the creation of the HbA1c test and the discovery of AGE’.J Intern
Med 2012; 271: 219-226.
Cho SJ, Roman G, Yeboah F, Konishi Y. The road to advanced glycation end products: a mechanistic
perspective. Curr Med Chem 2007; 14: 1653-71.
De Boer IH, Rue TC, Cleary PA Et Al. Longterm renal outcomes of patients with type 1 diabetes
mellitus and microalbuminuria: an analysis of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Arch Intern Med 2011; 171: 412-420.
Evans TC, Capell P. Diabetic nephropathy. Clin Diabetes 2000; 18,1.
Fritz G. RAGE: a single receptor fits multiple ligands. Trends Biochem Sci 2011; 36: 625-632.
572
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ
[14] Fukui M, Tanaka M, Asano M. Serum allograft inflammatory factor-1 is a novel marker for diabetic
nephropathy. Diabetes Res Clin Pract 2012; 97: 145-150.
[15] Gerrits EG, Lutgers HL, Kleefstra N. Skin autofluorescence: a tool to identify type 2 diabetic patients at risk for developing microvascular complications. Diabetes Care 2008; 31: 517-521.
[16] Goh SY, Cooper ME. Clinical review: The role of advanced glycation end products in progression and
complications of diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1143-1152.
[17] Hegab Z, Gibbons S, Neyses L. Role of advanced glycation end products in cardiovascular disease.
World J Cardiol 2012; 4(4): 90-102.
[18] Jabłońska-Trypuć A. Molekularny mechanizm nieenzymatycznej glikacji białek i jej rola w cukrzycy.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 4: 253-258.
[19] Jayapalan JJ, Muniandy S, Chan SP. Null association between ACE gene I/D polymorphism and diabetic nephropathy among multiethnic Malaysian subjects. Indian J Hum Genet 2010; 16: 78-86.
[20] Kouroumichakis I, Papanas N, Zarogoulidis P. Fibrates: Therapeutic potential for diabetic nephropathy? European Journal of Internal Medicine 2012; 23(4): 309-316.
[21] Kumar P, Kumar M, Reddy G. Effect of glycation on α-crystallin structure and chaperone-like function.
Biochem J 2007; 408: 251-258.
[22] Lin Y, Rajala M, Berger J, et al. Hyperglycemia-induced production of acute phase reactants in
adipose tissue. J Biol Chem 2001; 276: 42077-83.
[23] Liu D, Ji Z, Zhang D et al. Nonenzymatic glycation of high-density lipoprotein impairs its anti-in�
flammatory effects in innate immunity. Diabetes Metab Res Rev 2012; 28(2): 186-95.
[24] Messent JW, Elliot TG, Hill RD et al. Prognostic significance of microalbuminuria in inculin-dependent diabetes mellitus: A twenty-three follow-up study. Kidney Int 1992; 41: 836-839.
[25] Michelson G, Engelhorn T et al. Retinal microangiopathy in arterial hypertension as an early marker
of a cerebral macroangiopathy. Dtsch Med Wochenschr 2011; 136(46): 2355-8.
[26] Möllsten A, Kockum I, Svensson M et al. The effect of polymorphisms in the renin-angiotensinaldosterone system on diabetic nephropathy risk. J Diabetes Complications 2008; 22: 377-383.
[27] Naresh Vv, Reddy Al, Sivaramakrishna G Et Al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism
in type II diabetics with nephropathy. Indian J Nephrol 2009; 19: 145-148.
[28] Nathan DM., Zinman B, Cleary PA. Cleary Modern-Day Clinical Course of Type 1 Diabetes Mellitus
After 30 Years’ Duration. Arch Intern Med 2009; 169(14): 1307-1316.
[29] Navarro-Gonza J, Mora-Fernandez C. The Role of Inflammatory Cytokines in Diabetic Nephropathy.
J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433-442.
[30] Oko A, Mostowska M. Cukrzycowa choroba nerek w stadium 3 i 4 przewlekłej choroby nerek. Forum
Nefrologiczne 2008; 2: 87-90.
[31] Östman A, Frijhoff J, Sandin Å. VEGF resistance as a molecular basis to explain the angiogenesis
paradox in diabetes mellitus. Biochem Soc Trans 2009; 37: 1167-1170.
[32] Pavan M, Ranganath R, Chaudhari AP. Early Recurrence of Diabetic Nodular Sclerosis in a Kidney
Transplant Recipient. Iran J Kidney Dis 2012; 6(3): 219-21.
[33] Perkins Ba, Ficociello Lh, Roshan B Et al. In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced chronic kidney disease may not require progression to
proteinuria. Kidney Int 2010; 77: 57-64.
[34] Perlstein TS, Gerhard-Herman M, Hollenberg NK et al. Insulin induces renal vasodilation, in�
creases plasma renin activity, and sensitizes the renal vasculature to angiotensin receptor blockade in
healthy subjects. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(3): 944-951.
[35] Pietkiewicz J, Sewern E, Bartyś A, Gamian A. Receptory końcowych produktów zaawansowanej glikacji – znaczenie fizjologiczne i kliniczne. Postepy Hig Med Dosw 2008; 62: 511-523.
[36] Ramasamy R, Yan S, Schmidt A. Receptor for AGE (RAGE): signaling mechanisms in the pathogenesis
of diabetes and its complications. Ann N Y Acad Sci 2011; 1243: 88-102.
[37] Ramirez MA, Borja NL. Epalrestat: analdosereduc- tase inhibitor for the treatment of diabetic neuropathy. Pharmacotherapy 2008; 28: 646-655.
ROLA MIKROANGIOPATII NACZYNIOWEJ W PATOMECHANIZMIE NEFROPATII...
573
[38] Rosolowsky ET, Skupien J, Smiles AM et al. Risk for ESRD in type 1 diabetes remains high despite
renoprotection. J Am Soc 2011; Nephrol 22: 545-553.
[39] Schulz C, Leuschen NV, Frohlich T et al. Identification of novel downstream targets of platelet
glycoproteinVI activation by differential proteome analysis: implications for thrombus formation.
Blood 2010; 115: 4102-4110.
[40] Sobhia ME, Grewal BK, Bhat J et al. Protein kinase C βII in diabetic complications: survey of struc�
tural, biological and computational studies. Expert Opin Ther Targets 2012; 16(3): 325-44.
[41] Szmit S, Opolski G. Mikroangiopatia cukrzycowa – współczesne spojrzenie na patogenezę i znaczenie
w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1: 27-34.
[42] Tang WH, Martin KA, Hwa J. Aldose reductase, oxidative stress, and diabetic mellitus. Front Pharmacol 2012; 3: 87.
[43] Tang W, Stitham J, Gleim J et al. Glucose and collagen regulate human platelet activity through
aldose reductase induction of thromboxane. J Clin Invest 2011; 121: 4462-4476.
[44] Tchaikovski V, Olieslangers S et al. Diabetes mellitus activates signal transduction pathways resulting in vascular endothelial growth factor resistance of human monocytes. Circulation 2009; 120(2):
150-9.
[45] Urios P, Grigorova-Borsos AM, Sternberg M. Flavonoids inhibit the formation of the cross-linking
AGE pentosidine in collagen incubated with glucose, according to their structure. Eur J Nutr 2007;
46: 139-46.
[46] Waltenberger J. VEGF resistance as a molecular basis to explain the angiogenesis paradox in diabetes
mellitus. Biochem Soc Trans 2009; 37: 1167-1170.
[47] Wolf G, Zyiadeh FN. Cellular and Molecular Mechanisms of Proteinuria in Diabetic Nephropathy.
Nephr Phisiol 2007; 106: 26-31.
[48] Wu CC, Sytwu HK, Lin YF. Cytokines in diabetic nephropathy. Adv Clin Chem 2012; 56: 55-74.
[49] Xue J, Rai V, Singer SD et al. Advanced glycation end product recognition by the receptor for AGEs.
Structure 2011; 19: 722-732.
[50] Zdrojowy K, Knapik-Kordecka M, Jakobsche-Policht U. Ocena wybranych cytokin prozapalnych
w przewlekłym niedokrwieniu kończyn w przebiegu makroangiopatii cukrzycowej i miażdżycy zarostowej. Pol Merk Lek 2009; 162: 458-462.
[51] Zhang Q, Monroe Me, Schepmoes Aa. Comprehensive Identification of Glycated Peptides and Their
Glycation Motifs in Plasma and Erythrocytes of Control and Diabetic Subjects. J Proteome Res 2011;
10: 3076-3088.
Redaktor prowadzący – Jan Żeromski
Otrzymano: 26.03.2012
Przyjęto: 01.10.2012
Beata Janik
ul. ul. Zachodnia 57a/3, 42-700 Lubliniec
tel.: 512 393 864
e-mail: [email protected]
574
B. JANIK, D. OSTALSKA-NOWICKA, M. PARTYKA, A. KONWERSKA, W. WITKIEWICZ