Zakażenie w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B

Transkrypt

Zakażenie w przewlekłym wirusowym
zapaleniu wątroby typu B
Leczenie zakażenia w przewlekłym wirusowym zapaleniu
wątroby typu B: Dlaczego, kiedy i w jaki sposób?
Jean-Michel Pawlotsky, lekarz med., doktor n. med.
Universite Paris XII
Creteil, Francja
Komentarz do przypadku: Opcje leczenia u pacjenta z
dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg
Michael Manns, lekarz med. i Katja Deterding, lekarz med.
Medizinische Hochschule Hannover
Hannover, Niemcy
Komentarz do przypadku: Długoterminowe leczenie
antywirusowe w przypadku choroby HBeAg
Cihan Yurdaydin, lekarz med.
Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dali
Ankara, Turcja
Pomoc finansowa jest w postaci niezależnego grantu firmy Bristol-Myers Squibb (BMS) przenaczonego na cele szkolenia medycznego.
Opinie przedstawione w pracy są indywidualnymi poglądami autorów nie zawsze zgodnymi z opiniami firmy BMS z uwagi na fakt, że firma BMS
nie miała udziału w pracach ani wpływu na zawarte w nich treści.
Zakażenie w przewlekłym
wirusowym zapaleniu wątroby typu B
Wykładowcy i spis treści
Leczenie zakażenia w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B:
Dlaczego, kiedy i w jaki sposób?
Jean-Michel Pawlotsky, lekarz med., doktor n.med. (Dyrektor Kursu)
Profesor medycyny
Hôpital Henri Mondor, Université Paris XII
Créteil, Francja
Komentarz do przypadku: Opcje leczenia u pacjenta z dodatnim
wynikiem oznaczenia HbeAg
Michael Manns, lekarz med.
Profesor medycyny
Hannover, Niemcy
2
10
Katja Deterding, lekarz med.
Hannover, Niemcy
Komentarz do przypadku: Długoterminowe leczenie antywirusowe
w przypadku choroby HBeAg(-)
Cihan Yurdaydin, lekarz med.
Profesor Gastroenterologii
Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dali
Ankara, Turcja
14
Cele szkoleniowe
Po zakończeniu niniejszego kursu uczestnicy powinni być w stanie:
opisać epidemiologię i naturalną historię zakażenia w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B (CHB)
w Europie,
ocenić skuteczność dostępnych leków w leczeniu zakażeń CHB HBeAg(+) i HBeAg(-),
ocenić wpływ oporności na wynik kliniczny i omówić strategie postępowania w związku z opornością na stosowany
lek.
Pomoc finansowa jest w postaci niezależnego grantu firmy Bristol-Myers Squibb (BMS) przenaczonego na cele szkolenia
medycznego. Opinie przedstawione w pracy są indywidualnymi poglądami autorów nie zawsze zgodnymi z opiniami
firmy BMS z uwagi na fakt, że firma BMS nie miała udziału w pracach ani wpływu na zawarte w nich treści.
Leczenie zakażenia w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B:
Dlaczego, kiedy i w jaki sposób?
Dr Jean-Michel Pawlotsky, lekarz med., doktor n. med.
Epidemiologia zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B i obciążenie przewlekłym typem tej choroby
Szacuje się, że przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) dotyczy ponad 350 milionów osób na całym świecie.1 Przewlekłe
wirusowe zapalenie wątroby typu B (CHB) jest uważane za jedną z dziesięciu najważniejszych przyczyn zgonów na świecie spowodowanych
przez choroby zakaźne.2 W Europie, która jest obszarem niskiej lub umiarkowanej zachorowalności, szacuje się, że żyje do 3,5 miliona
nosicieli HBV.3 Zachorowalność jest różna w różnych krajach i podgrupach w każdym kraju. Zachorowalność na przewlekłe zakażenia w
Europie Wschodniej, Rosji i krajach śródziemnomorskich jest umiarkowana (1–8%), natomiast w Europie Zachodniej i w Północnej częstość
występowania HBV jest niewielka (<1%).4
W Europie Północnej i Zachodniej większość osób dorosłych zostaje zakażona drogą płciową lub podczas wstrzykiwania narkotyków za pomocą
zakażonej igły. Na obszarach umiarkowanej zachorowalności znaczenie mają również zakażenia w okresie okołoporodowym lub w wyniku
kontaktów z zakażonymi członkami rodziny. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) częstość zakażeń w przeważającej części Europy
Zachodniej na HBV waha się od 0–10 na 100 000
osób i do 10–50 na 100 000 osób w krajach Europy
Seksualnie aktywni mĊĪczyĨni, kobiety, mâodzieĪ i doroĞli z kilkoma
Wschodniej.5 Jednak migracja ludności z obszarów
partnerami seksualnymi
o większej częstości zachorowań wpływa na zmianę
Rodzina i seksualni partnerzy osoby z dodatnim wynikiem HBsAg
profilu zakażeń HBV w Europie, tworząc obszary o
Okazjonalni i regularni narkomani stosujący narkotyki doĪylne
większej zachorowalności na przewlekłe zakażenia
Osoby z obszarów endemii w zakresie zakaĪeĚ HBV, w tym
w krajach o generalnie niskiej częstości zachorowań
adoptowane dzieci z takich obszarów i pierwsze pokolenie
na HBV. Na przykład niedawne badanie wykazało,
imigrantów
że częstość dodatniego wyniku oznaczenia antygenu
Kobiety w ciąĪy
powierzchniowego wzw B (HBsAg) we Francji wzrosła
od 0,2–0,4% na początku lat dziewięćdziesiątych do
Pracownicy sâuĪby zdrowia
0,65% w latach 2003–2004.6 Największy odsetek
Pacjenci poddawani zabiegowi hemodializy
nosicielstwa obserwowano u osób urodzonych w
Osoby otrzymujące koncentraty czynników krzepniĊcia krwi
Afryce podsaharyjskiej lub na Bliskim Wschodzie
(odpowiednio 5,25% i 2.45%).
Pensjonariusze zakâadów karnych
Osoby z nieprawidâowymi wynikami testów wątrobowych o
nieznanych przyczynach
Osoby zakaĪone wzw C lub ludzkim wirusem upoĞledzenia
odpornoĞci (HIV)
Tabela 1. Osoby, które należy poddawać badaniom przesiewowym w zakresie
zakażeń HBV.7
W Tabeli 1 przedstawiono grupy osób, które należy
poddawać badaniom przesiewowym na obecność
HBsAg i przeciwciał skierowanych przeciwko
antygenowi rdzeniowemu wzw B (anty HBc).7 Osoby
z dodatnim wynikiem oznaczenia HBsAg należy
poddawać ocenie w zakresie obecności aktywnych
replikacji (namnażania się) i choroby wątroby.
Naturalna historia choroby i czynniki wpływające na jej przebieg
Przewlekłym nosicielstwem HBV określona jest obecność antygenu HBsAg w surowicy krwi wykryta podczas przynajmniej dwóch badań
wykonanych w sześciomiesięcznym odstępie.4 Ryzyko przewlekłego zakażenia wiąże się z wiekiem, w którym nastąpiło zakażenie. Przewlekłe
zakażenie pojawi się u dziewięćdziesięciu procent dzieci zakażonych w okresie okołoporodowym, w porównaniu do 30% u dzieci zakażonych
we wczesnym dzieciństwie (1–5 lat) i 1–5% u osób zakażonych w dorosłym życiu.8,9
Przewlekłe zakażenie wzw B może powodować poważne objawy, m.in. marskość wątroby, schyłkową niewydolność wątroby i pierwotnego raka
wątroby. Kumulacyjny pięcioletni odsetek progresji marskości wątroby u pacjentów HBeAg(+) wynosi od 8% do 20%.10 Ryzyko pierwotnego
raka wątroby jest duże u pacjentów z marskością wątroby (4–6% rocznie).11–13 Wraz z postępem choroby gwałtowanie rosną koszty opieki,
które różnią się w zależności od kraju. Niedawno przeprowadzone badanie wykazało, że średni roczny koszt opieki we Francji w 2001 r. wzrósł
z 1093,00 EUR w przypadku przewlekłego wzw B do 8842,00 EUR w przypadku pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby.14
Przewlekłe zakażenie HBV ewoluuje przez kilka kolejnych etapów choroby (Rys. 1).15 Jednak pacjenci nie zawsze przechodzą kolejne stadia
w porządku liniowym.
Faza immunotolerancji, która następuje bezpośrednio
po ostrym epizodzie, charakteryzuje się aktywnym
namnażaniem wirusa i słabą odpowiedzią immunologiczną
gospodarza, prowadząc do powstania dużych stężeń
HBV DNA w surowicy, zwykle towarzyszących obecności
antygenu wzw B e (HBeAg), minimalnej aktywności
histologicznej i braku objawów. Ten etap może trwać
wiele lat, szczególnie u osób zakażonych w okresie
okołoporodowym lub we wczesnym dzieciństwie.15,16
Faza immunotolerancji
Faza immunoeliminacji
Nieczynne wzw B
HBeAg(+)
HBeAg(+) lub (-)
HBeAg(-)
StĊľenie w
surowicy HBV DNA
>105 kopii/ml
StĊľenie w
surowicy HBV DNA
>105 kopii/ml
StĊľenie w
surowicy HBV DNA
<105 kopii/ml
PrawidĄowe AIAT
StaĄe lub przejĞciowo
podwyľszone AIAT
PrawidĄowe AIAT
Podczas fazy immunoeliminacji pojawia się czynne
Osoby zakaľone mogą przejĞü z jednego
zapalenie wątroby w wyniku odpowiedzi immunologicznej
etapu do drugiego w kaľdej chwili
gospodarza na obecność HBV. Stężenia HBV DNA maleją
i czasami ulegają wahaniom, podczas gdy stężenia
aminotransferazy alaninowej (AIAT) są podwyższone,
sygnalizując niszczenie hepatocytów przez układ Rys. 1. Etapy przewlekłego zakażenia wirusowym zapaleniem wątroby typu B.
immunologiczny. Cykl niszczenia i naprawy wątroby
powoduje chorobę objawową i postępujące uszkodzenie wątroby, tj, CHB.16 U niektórych pacjentów z CHB wykrywalna jest obecność HBeAg.
U tych pacjentów może następować samoistna utrata HBeAg i serokonwersja do anty HBe w tempie około 1–10% rocznie,10,17 oraz przejście
do bezobjawowego stanu nosicielstwa.
Jednak ogromna większość pacjentów z CHB na terenie Europy to pacjenci HBeAg(-) i anty-HBe(+). Rośnie udział pacjentów z chorobą
HBeAg(-) w Europie.4,18 Choroba HBeAg(-) występuje na skutek mutacji w regionie przedrdzeniowym (kodon stop (kodon terminalny) w pozycji
1896) i podstawowego rdzeniowego regionu promotora (nukleotydowe podstawienia w pozycjach 1762 i 1764), które zatrzymują lub osłabiają
produkcję HBeAg.19 W trakcie lub po utracie HBeAg lub serokonwersji do przeciwciał anty HBe nacisk układu immunologicznego na wirusa typu
dzikiego prawdopodobnie prowadzi do selekcji wariantów HBeAg(-) jako dominujących wariantów wirusa.
Po serokonwersji HBeAg pacjenci mogą przejść do etapu braku replikacji, „nieaktywnego” stanu nosicielstwa HBV. Nieczynna choroba
charakteryzuje się obecnością HBsAg w surowicy, małym lub niewykrywalnym stężeniem HBV DNA, prawidłową czynnością AIAT i brakiem
HBeAg.4 Jednak takim pacjentom zagraża uczynnienie choroby, np. jeśli będą leczeni lekami immunosupresyjnymi, i powinni oni być poddawani
regularnej obserwacji. Nieaktywni nosiciele z marskością wątroby również powinni być objęci ścisłą obserwacją, ponieważ zagraża im pojawienie
się pierwotnego raka wątroby, niezależnie od poziomu replikacji HBV. U mniejszej części nieaktywnych nosicieli HBV nastąpi samoistna
serokonwersja HBsAg. Jednak występuje to u mniej niż 1% pacjentów rocznie.20
Kogo należy leczyć?
Jak zasugerowano w niedawnej publikacji „Postępowanie w niewydolności wątroby – Stanowisko American Association for the Study of Liver
Diseases” przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest dokładne rozważenie wieku pacjenta, nasilenia choroby wątroby, prawdopodobieństwa
odpowiedzi i potencjalnych działań niepożądanych.21 W celu oceny ryzyka konieczne jest objęcie pacjentów zakażonych HBV stałą
obserwacją. Leczenie jest wskazane, jeśli duże jest ryzyko choroby lub śmiertelności w najbliższej i przewidywalnej przyszłości (5–20 lat) i
prawdopodobieństwo osiągnięcia utrzymującej się supresji wirusa po określonym schemacie leczenia lub podczas leczenia. Przeciwnie,
leczenie nie jest wskazane, jeśli ryzyko choroby i śmiertelności w wyniku choroby wątroby w ciągu kolejnych 20 lat i prawdopodobieństwo
osiągnięcia trwałej supresji wirusa jest małe.21
Pacjenci HBeAg(+) z CHB powinni być leczeni w momencie, gdy stężenia AIAT dwukrotnie przekraczają górną granicę normy (2 x ULN)
lub biopsja wątroby wykazuje umiarkowane lub ciężkie zapalenie wątroby, a stężenie HBV DNA w surowicy przekracza 20 000 jednostek
międzynarodowych (j.m.) na mililitr. Leczenie należy opóźnić o 3–6 miesięcy u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby w celu określenia,
czy nie następuje samoistna serokonwersja HBeAg, natomiast pacjentów z żółtaczką i podwyższonym stężeniem AIAT należy leczyć
niezwłocznie.4,21
Należy rozważyć leczenie pacjentów HBeAg(-) z CHB, ze stężeniem HBV DNA w surowicy przekraczającym 20 000 j.m./ml i podwyższonym
stężeniem AIAT >2 x ULN. Biopsję wątroby można rozważać przy niższym stężeniu HBV DNA (2000–20 000 j.m./ml) oraz granicznych,
prawidłowych lub minimalnie podwyższonych stężeniach AIAT. W tej grupie pacjentów leczenie może być rozpoczęte, jeśli biopsja wykazała
istnienie umiarkowanego/ciężkiego stanu zapalnego i znacznego zwłóknienia.4,21
Pacjentów, u których nie nastąpiła odpowiedź na wcześniejsze leczenie interferonem (INF) alfa lub analogami nukleozydowymi/nukleotydowymi
należy ponownie leczyć. Należy rozważyć leczenie doraźne za pomocą alternatywnych schematów leczenia u wszystkich pacjentów z
przełomem wirusowym.21
Ponadto należy brać pod uwagę leczenie u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby ze stężeniem AIAT w surowicy >2 x ULN oraz
z prawidłowym i minimalnie podwyższonym stężeniem AIAT, jeśli stężenia HBV DNA w surowicy są duże (>2000 j.m./ml). U pacjentów z
niewyrównaną marskością wątroby leczenie należy rozpocząć niezwłocznie. 21
Opcje leczenia
Obecnie w Europie zarejestrowanych jest pięć leków wskazanych do leczenia przewlekłego zakażenia HBV. Można je podzielić na alfa IFN
(standardowy interferon alfa, pegylowana postać interferonu alfa) i analogi nukleozydowe/nukleotydowe (lamiwudyna, adefowir, entekawir).
Ponadto szereg leków jest w fazie opracowania, m.in. telbiwudyna, która jest obecnie oceniana przez Europejską Agencję ds. Produktów
Leczniczych (EMEA) i powinna zostać wkrótce zatwierdzona. Tenofowir oraz połączenie tenofowiru i emtricitabiny w jednej tabletce są
zatwierdzone do stosowania w zakażeniu HIV i obecnie podlegają ocenie III fazy w leczeniu zakażeń HBV.
Interferon alfa
Standardowy
Pegylowana postaÉ
Pegylowana postaÉ
Interferon alfa-2a lub -2b był pierwszym
IFN alfa
IFN alfa2a
IFN alfa2a
lekiem dostępnym do leczenia przewlekłego
180 µg raz w tygodniu
180 µg raz w
tygodniu +
zakażenia HBV. Leczenie standardowym
lamiwudyna 100 mg
IFN alfa wymaga wstrzyknięć podskórnych.
12–24 tygodni
48 tygodni
48 tygodni
Lek jest podawany przez 16–24 tygodnie
PrzewlekĄe HBeAg(+) wzw B
u pacjentów HBeAg(+) z CHB i przez 48
tygodni u pacjentów HBeAg(-). Metaanaliza
Utrata HBV DNA* w surowicy
37%
25%
69%
wyników badań IFN u pacjentów HBeAg(+)
†
Utrata HBeAg
27% / 28%†
33%
30% / 34%
z CHB (łącznie n=837 pacjentów) wykazała,
Serokonwersja HBeAg
Nd.
27% / 32%†
24% / 27%†
że u 37% pacjentów nastąpiło zahamowanie
Utrata HBsAg
7,8%
3%
3%
replikacji HBV DNA poniżej 105 kopii/ml,
Normalizacja AIAT
Nd.
39%
46%
u 33% nastąpiła utrata HBeAg, a 8%
†
†
Poprawa
wyników
histologicznych
Nd.
38%
41%
wykazywało utratę HBsAg. Wszystkie odsetki
Czas trwania odpowiedzi
80–90%
Nd.
Nd.
były statystycznie wyższe niż odsetki w
grupie placebo.22 Długookresowe badanie
PrzewlekĄe HBeAg(-) wzw B
kontrolne (mediana 4,7 lat) wykazało, że u
60–70%
63%
87%
88% respondentów uzyskano trwałą supresję
Normalizacja AIAT
60–70%
38%
49%
antywirusową (HBV DNA <105 kopii/ml).23 Nie
Poprawa wyników histologicznych
Nd.
48%‡
38%‡
jest oczywiste, czy u pacjentów HBeAg(-) z
~20%
~20%
10-20%
CHB następuje odpowiedź na krótkotrwałe
leczenie IFN alfa. Podczas gdy u 28–69%
*Niższy próg wykrywalności testu: 20 000–200 000 j.m./ml w badaniach standardowego IFN, około 50 j.m./ml dla badań
pacjentów osiągnięto HBV DNA <105 kopii/ml pegylowanej postaci IFN; † Odpowiedź po 48 tygodniach i 72 tygodniach; ‡ Biopsja wątroby w 72 tygodniu.
i normalizację stężenia AIAT na koniec Tabela 2. Wyniki badań standardowej i pegylowanej postaci IFN alfa u pacjentów HBeAg(+)
leczenia, trudno jest określić odpowiedź po
HBeAg(-) z CHB (przystosowano na podstawie przypisu 21). Nd.: nie dostępne.
leczeniu.24–27 Jedno badanie podaje, że 72
miesiące po zakończeniu leczenia 27% pacjentów miało niskie stężenie HBV DNA i prawidłowe stężenie AIAT.28 Niektórzy z tych pacjentów
mogą uzyskać serokonwersję HBsAg, jednak nie zdarza się to często.
Pegylowana postać IFN alfa-2a oferuje możliwość podawania leku podskórnie raz w tygodniu w dawce 180 µg przez 48 tygodni, zarówno
u pacjentów HBeAg(+), jak i HBeAg(-). Ocen skuteczności leczenia dokonywano za pomocą bardziej czułych metod diagnostycznych
oznaczania HBV DNA niż metody stosowane podczas zasadniczych badań klinicznych konwencjonalnej postaci interferonu. U pacjentów
HBeAg(+) 48-tygodniowe leczenie spowodowało supresję HBV DNA do <400 kopii/ml u 25%, normalizację AIAT u 46% i serokonwersję
HBeAg u 24% pacjentów badanej kohorty.29 Jednak 24 tygodnie po przerwaniu leczenia jedynie u 14% pacjentów stężenie HBV DNA wynosiło
<400 kopii/ml. Wraz z wydłużaniem czasu kontroli, odsetek serokonwersji HBeAg wzrastał, wynosząc 42% w 48 tygodni po zakończeniu
leczenia.30 U pacjentów HBeAg(-) 48-tygodniowe leczenie pegylowaną postacią IFN alfa-2a spowodowało obniżenie stężenia HBV DNA
<400 kopii/ml u 73%, a u pięciu pacjentów uzyskano serokonwersję i pojawienie się przeciwciał anty-HBs.31 Jednak 12 miesięcy
po zakończeniu leczenia jedynie u 17% pacjentów stężenie HBV DNA było niewykrywalne.32
Tabela 2 stanowi zestawienie wyników badań IFN w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV.
Analogi nukleozydowe/nukleotydowe
Analogi nukleozydowe/nukleotydowe podawane są doustnie. Pacjent przyjmuje je raz dziennie, a dawka jest inna dla każdego leku: lamiwudyna
100 mg; adefowir 10 mg; entekawir 0,5 mg u pacjentów dotąd nie stosujących nukleozydów, 1,0 mg u pacjentów z opornością na lamiwudynę;
telbiwudyna 600 mg. Wszystkie analogi nukleozydowe/nukleotydowe powodują hamowanie replikacji wirusa, normalizację stężenia AIAT,
poprawę wyników oznaczeń histologicznych i pozytywną odpowiedź kliniczną u dużej części pacjentów.
Kliniczne wykorzystanie analogów nukleozydowych/nukleotydowych zależy od ich odpowiednich rzeczywistych właściwości antywirusowych
i profilu oporności (w tym oporności krzyżowej). Średni log10 obniżenia obciążenia wirusem po rocznym leczeniu u pacjentów HBeAg(+) jest
największy średnio w przypadku stosowania entekawiru (–6,9 log10 kopii/ml), w porównaniu do telbiwudyny (–6,5 log10 kopii/ml), lamiwudyny (od
–4,0 do –5,5 log10 kopii/ml) i adefowiru (–3,5 log10 kopii/ml).32–34 U pacjentów HBeAg(-) 48-tygodniowe leczenie powoduje supresję HBV DNA do
stężenia poniżej 400 kopii/ml u 51%, 61% i 91% pacjentów otrzymujących odpowiednio adefowir, lamiwudynę i entekawir.34–36 Dane zaczerpnięto
z nie-porównawczych badań klinicznych. Obecnie dostępne stają się dane długoterminowe, które wykazują wzrost odsetka odpowiedzi w
przypadku długotrwałego leczenia. Tenofowir jest wyłącznie zatwierdzony do leczenia zakażeń HIV, ale prowadzone są badania kliniczne III fazy
stosowania tego leku w zakażeniu HBV. Tenofowir wywiera silniejsze działanie niż adefowir u pacjentów zakażonych HBV.
Tabela 3 stanowi zestawienie wyników badań analogów nukleozydowych/nukleotydowych w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV.
Lamiwudyna
100 mg raz
dziennie
48–52 tygodni
Adefowir
10 mg raz
dziennie
48 tygodni
Entekawir
0,5 mg raz
dziennie
48 tygodni
Telbiwudyna
600 mg raz
dziennie
52 tygodnie
40–44%
21%
67%
60%
Utrata HBeAg
17–32%
24%
22%
26%
Serokonwersja HBeAg
16–21%
12%
21%
22%
PrzewlekĄe HBeAg(+) wzw B
Utrata HBsAg
<1%
0%
2%
0%
Normalizacja AIAT
41–75%
48%
68%
77%
49–56%
53%
72%
65%
50–80%†
~90%
69%†
~80%
60–73%
51%
90%
88%
Normalizacja AIAT
60–79%
72%
78%
74%
PrzewlekĄe HBeAg(-) wzw B
Częstość występowania oporności na
lamiwudynę pozostaje problemem klinicznym
i występuje u 14–32% pacjentów po roku
leczenia, u 38% po dwóch latach leczenia i u
53–76% po trzech latach leczenia.37 Główne
mutacje związane z opornością na lamiwudynę
znajdują się w sekwencji katalitycznej YMDD
odwrotnej transkryptazy HBV. Obejmują
M204V (sekwencja YVDD), M204I (YIDD) i
rzadko M204S (YSDD).38 Często jednocześnie
wybierane są dodatkowe podstawienia, takie
jak L180M i V173L. Oporność na lamiwudynę
zmniejsza podatność na entekawir i powoduje
całkowitą oporność na telbiwudynę, jeśli jest
jako podstawienie M204I (YIDD).
Oporność
na
telbiwudynę
występuje
odpowiednio u 22% i 9% wcześniej nie
60–66%
64%
70%
67%
leczonych pacjentów HBeAg(+) i (-) po roku
podawania leku, z wszystkimi wariantami
<10%
~5%
Nd.
Nd.
oporności z podstawieniem M204I (YIDD).34
*Niższy próg wykrywalności testu: 20 000–200 000 j.m./ml w badaniach standardowego IFN, około 50 j.m./ml dla Pełna oporność na entekawir wynika z
badań pegylowanej postaci IFN; † Brak lub krótki okres trwania leczenia konsolidującego.
trójetapowego procesu akumulacji selekcjiTabela 3. Wyniki badań analogów nukleozydowych/nukleotydowych u pacjentów HBeAg(+) mutacji, obejmującego sekwencję podstawień
i HBeAg(-) z CHB (przystosowano na podstawie przypisu 21). Nd.: nie dostępne. oporności lamiwudyny w pozycji 204 (M204V i
M204I), podstawienie rtL180M, które poprawia
możliwości replikacji wariantów oporności na lamiwudynę i jedno lub więcej podstawień specyficznych dla entekawiru (T184S/A/I/L, S202G/C i
M250I/V), które przywraca pełną replikację w obecności entekawiru.39 Kumulacyjne prawdopodobieństwo wirusowego przełomu spowodowanego
pojawieniem się oporności na entekawir wynosi 0,8% u pacjentów leczonych po raz pierwszy, a u pacjentów z opornością na lamiwudynę jest
rzędu 39.5% po czterech latach podawania.40
Oporność HBV na dipiwoksyl adefowiru jest złożona. Wykazano, że długoterminowe podawanie powoduje selekcję wariantu N236T lub A181V.
Pojawianie się oporności na adefowir następuje wolno, ale po pięciu latach monoterapii selekcja wariantów opornych na adefowir wyniosła 29%
przypadków.41 Mutacje powodujące oporność na adefowir nie wykazują znacznej oporności krzyżowej na lamiwudynę, telbiwudynę lub entekawir,
oprócz być może podstawienia A181T, które może wykazywać zmniejszoną podatność na lamiwudynę. Tenofowir jest wyłącznie zatwierdzony
do leczenia zakażeń HIV, ale prowadzone są badania kliniczne III fazy stosowania tego leku w zakażeniu HBV. Dotąd dla tenofowiru nie
zidentyfikowano wyraźnie mutacji oporności, która wykazuje oporność krzyżową in vitro z lamiwudyną, telbiwudyną lub entekawirem.
Etapy końcowe leczenia
Określenie etapów końcowych leczenia ma istotne znaczenie w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV, ponieważ zlikwidowanie zakażenia
nie jest możliwe za pomocą obecnie dostępnych leków. Można wykorzystać wirusowe, biochemiczne, serologiczne i kliniczne etapy końcowe
(Rys. 2). Serokonwersja do anty-HBs jest idealnym etapem końcowym, jednak jest rzadko uzyskiwana.4 U pacjentów HBeAg(+) z CHB celem
jest serokonwersja do przeciwciał anty-HBe przy niższych lub niewykrywalnych stężeniach HBV DNA i normalizacji stężenia AIAT. Cel ten można
osiągnąć za pomocą krótkoterminowego leczenia u niektórych pacjentów HBeAg(+). U pacjentów z HBeAg(-) oraz u pacjentów HBeAg(+) z
CHB, u których nie zdołano osiągnąć serokonwersji HBeAg po krótkim leczeniu, celem jest trwała supresja wirusa, która zapewni zmniejszenie
stanu martwiczo-zapalnego wątroby i zapobiegnie wystąpieniu powikłań choroby wątroby.
Jak leczyć?
Obecnie brak jest jednolitego konsensusu odnośnie wskazań do leczenia
HBV. Zgodnie z obowiązującym schematem leczenia, krótkotrwałe leczenie
pegylowaną postacią IFN alfa jest wskazane u pacjentów HBeAg(+) z
dużym prawdopodobieństwem serokonwersji HBeAg (takich jak pacjenci z
małym obciążeniem wirusowym i wysokimi stężeniami aminotransferazy w
surowicy). Jednak ostatnio zasugerowano, że podobne odsetki serokonwersji
HBeAg można uzyskać w ciągu dwóch lub trzech lat leczenia doustnym
analogiem nukleozydowym/nukleotydowym (prawdopodobnie w tych samych
podgrupach pacjentów) przy lepszym profilu działań niepożądanych.32,42
U pacjentów HBeAg(-), pacjentów HBeAg(+) z małym prawdopodobieństwem
serokonwersji HBeAg oraz u pacjentów, u których nie udało się uzyskać
serokonwersji podczas leczenia IFN alfa należy stosować inhibitory
nukleozydowe/nukleotydowe. W większości przypadków będą one
stosowane przez całe życie, ponieważ leki te wywierają jedynie działanie
wirusostatyczne, co oznacza, że replikacja wirusa rozpoczyna się wkrótce
po ich odstawieniu i ponownie następuje progresja choroby wątroby.
Utrata lub
serokonwersja
HBsAg
Klirens
HBsAg
Prawidáowe
AIAT
Niewykrywalne
w surowicy
HBV DNA
Etapy
koĔcowe
leczenia
Klirens
cccDNA
Zmniejszenie
indeksu aktywnoĞci
histopatologicznej
(HAI) i zwáóknienia
Rys. 2. Etapy końcowe leczenia przewlekłego zakażenia
wirusowym zapaleniem wątroby typu B.
U pacjentów dotychczas nieleczonych: biorąc pod uwagę, że analogi będą musiały być podawane przez wiele lat oraz
prawdopodobieństwo wczesnego wystąpienia oporności na lamiwudynę, adefowir i telbiwudynę, prawdopodobnie leki te należy
stosować w leczeniu skojarzonym w celu uniknięcia oporności krzyżowej, tj. lamiwudyna plus adefowir lub telbiwudyna plus adefowir.
Jednak biorąc pod uwagę korzystny profil oporności i nowe dane dotyczące dłuższego okresu kontroli, entekawir można stosować
w monoterapii u pacjentów bez zwłóknienia lub z umiarkowanym zwłóknieniem. U pacjentów z najcięższymi zakażeniami należy
zachować ostrożność i stosować leczenie skojarzone lamiwudyną, telbiwudyną lub entekawirem z adefowirem. U pacjentów z
suboptymalną odpowiedzią na adefowir można zastosować tenofowir. Tenofowir prawdopodobnie zastąpi adefowir w takim leczeniu
skojarzonym z chwilą jego zatwierdzenia.
U pacjentów z opornością na lamiwudynę badania donoszą o skuteczności leczenia skojarzonego obejmującego lamiwudynę i
adefowir / tenofowir lub przestawienie pacjenta na entekawir. Przyszłe badania mogą potwierdzić inne strategie, np. entekawir plus
adefowir lub, po zatwierdzeniu, tenofowir.43,44
Jak monitorować leczenie?
W przypadku leczenia opartego na IFN niepowodzenie leczenia określa się jako brak uzyskania serokonwersji HBeAg w trakcie leczenia lub
po jego zakończeniu. Można przewidywać takie niepowodzenie, jeśli obniżenie HBV DNA po sześciu miesiącach leczenia jest umiarkowane
lub niewielkie. Brak odpowiedzi na leczenie analogami nukleozydowymi/nukleotydowymi, określany również jako niepowodzenie pierwszego
leczenia, jest niepowodzeniem w uzyskaniu zmniejszenia stężenia HBV DNA o ponad 1 log10 podczas pierwszych trzech miesięcy leczenia.
U niektórych pacjentów może wystąpić suboptymalna odpowiedź charakteryzująca się spadkiem o ponad 1 log10, lecz mniej niż 2–3 log10 w
trzecim miesiącu leczenia.36 Niepowodzenie drugiej terapii antywirusowej określa się jako wzrost z odbicia stężenia HBV DNA w surowicy o
ponad 1 log10 ponad nadir u pacjentów, u których początkowo nastąpiła odpowiedź. Pojawienie się oporności na lek antywirusowy stanowi
podstawową przyczynę niepowodzenia drugiej terapii.45
W praktyce klinicznej oceny stężeń HBV DNA, AIAT i HBeAg / anty-HBe należy wykonać na początku leczenia, a następnie co trzy miesiące.
Jeśli podejrzewa się u pacjenta niepowodzenie pierwszej lub drugiej terapii bez podwyższenia stężenia AIAT, należy to potwierdzić za pomocą
drugiego pomiaru stężenia HBV DNA. W przypadku niepowodzenia pierwszej lub drugiej terapii należy ocenić przestrzeganie poleceń lekarskich
przez pacjenta, w razie konieczności za pomocą dawkowania leku. U pacjentów przestrzegających poleceń lekarskich coraz częściej stosuje
się testy oporności w celu jej wykazania i umożliwienia podjęcia świadomej decyzji o dalszym leczeniu. W najbliższej przyszłości należy jednak
wydać jednolite wytyczne odnośnie podejmowania decyzji dotyczących leczenia pacjenta zgodnie z jego profilem oporności.
Wpływ pomyślnego leczenia
Dostępne obecnie schematy leczenia nie mogą wyeliminować HBV w związku z trwałym kowalentnie zamkniętym okrągłym DNA (cccDNA)
prowirusa obecnym w jądrach hepatocytów. Niemniej jednak kilka badań wykazało korzystny wpływ leczenia na wynik kliniczny.48–48 Niederau
i wsp. wykazał, że utracie HBeAg podczas konwencjonalnego leczenia IFN alfa towarzyszy znamiennie dłuższy ogólny czas przeżycia i
przeżycie bez powikłań.46 Badanie prowadzone przez Liaw i wsp. badające wpływ leczenia lamiwudyną u pacjentów z marskością wątroby
lub zaawansowanym zwłóknieniem doniosło, że lamiwudyna wiąże się z mniejszą częstością progresji choroby niż placebo. Jednak selekcja
mutacji opornych na lamiwudynę osłabiła korzyści wynikające z leczenia lamiwudyną.47
Przeprowadzone niedawno pięcioletnie badanie adefowiru u pacjentów HBeAg(-) wykazało poprawę w zakresie zwłóknienia wątroby:48
U 71% pacjentów wykazano ponad jednopunktowe zmniejszenie oceny zwłóknienia w skali Ishaka po pięciu latach kontynuacji leczenia.
Donoszono również o poprawie oceny histologicznej w związku z leczeniem entekawirem. U pacjentów nie leczonych wcześniej nukleozydami,
48-tygodniowe leczenie entekawirem wiązało się z poprawą histologiczną (określoną jako ponad dwupunktowa poprawa w skali martwiczozapalnej Knodella i brak pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella) odpowiednio u 72% i 70% pacjentów HBeAg(+) i HBeAg(-).35
Natomiast 48-tygodniowe leczenie pegylowaną postacią IFN alfa-2a spowodowało histologiczną poprawę odpowiednio u 38% i 15% pacjentów
HBeAg(+) i HBeAg(-).29,31
Wnioski
Zważywszy że 3,5 miliona osób w Europie jest przewlekle zakażonych, przewlekłe zakażenie HBV jest poważnym problemem zdrowotnym
społeczeństwa. Wraz z rosnącą liczbą przypadków HBeAg(-) i wywierającą duży wpływ migracją ludności, profil choroby ulega zmianie.
Skuteczne zidentyfikowanie osób przewlekle zakażonych i podjęcie optymalnego leczenia ma ogromne znaczenie w zmniejszeniu ryzyka
progresji choroby. Ewoluujące dane dotyczące naturalnej historii CHB oraz wpływ leczenia wraz z dostępnymi coraz lepszymi lekami spowoduje
zmianę modeli leczenia.
Piśmiennictwo
1.
Maynard JE. Hepatitis B: Global importance and need for control. Vaccine 1990; 8(Suppl.): S18–20.
2.
Hoofnagle JH. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323: 337–9.
3.
Custer B, Sullivan SD, Hazlet TK, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus. J Clin Gastroenterol 2004; 38(10 Suppl.): S158–68.
4.
de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL Jury. EASL International Consensus Conference on hepatitis B. Consensus statement (long version).
J Hepatol 2003; 39(Suppl. 1): S3–25.
5.
World Health Organisation. Hepatitis B incidence Euroregion 1990–2004. Available at: http://data.euro.who.int/CISID/DOC/HepB/HepB_incidence_
euroregion_1990-2004.pps (Accessed June 29, 2007).
6.
Meffre C, Le Strat Y, Delarocque-Astagneau E, et al. Prevalence of hepatitis B in France, 2003–2004. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S22.
7.
McMahon BJ. Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B: Who to treat. Am J Gastroenterol 2006; 101(Suppl. 1): S7–12.
8.
McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development
of the carrier state. J Infect Dis 1985; 151: 599–603.
9.
Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjorgren MH, et al. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults.
Gastroenterology 1987; 92: 1844–50.
10. Fattovich G, Brollo L, Giustina G, et al. Natural history and progression factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991; 32: 294–8.
11. de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: 191–4.
12. Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, et al. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers.
Am J Epidemiol 1997; 145: 1039–47.
13. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation
of 2215 patients. J Hepatol 1998; 28: 930–8.
14. Brown RE, De Cock E, Colin X, et al. Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom. J Clin Gastroenterol 2004; 38
(10 Suppl.): S169–74.
15. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: 1733–45.
16. Kao JH & Chen DS. The natural history of hepatitis B virus infection. In: Lai CL, Locarnini S (eds). Hepatitis B virus. London: International Medical Press,
2002: 1612–72.
17. Lok AS. Natural history and control of perinatally acquired hepatitis B virus infection. Dig Dis 1992; 10: 46–52.
18. Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, et al. Federation nationale des Poles de reference et des Reseaux Hepatites. Characteristics of patients with chronic
hepatitis B in France: Predominant frequency of HBe antigen-negative cases. J Hepatol 2006; 45: 355–60.
19. Ganem D and Prince AM. Hepatitis B virus infection – natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118–29.
20. Tang JR, Hsu HY, Lin HH, et al. Hepatitis B surface antigenemia at birth: A long-term follow-up study. J Pediatr 1998; 133: 374–7.
21. Lok AS and McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507–39.
22. Wong DK, Cheung AM, O’Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.
Ann Intern Med 1993; 119: 312–23.
23. Krogsgaard K. The long-term effect of treatment with interferon-alpha 2a in chronic hepatitis B. The European Study Group on Viral Hepatitis (EUROHEP).
Executive Team on Anti-Viral Treatment. J Viral Hepat 1998; 5: 389–97.
24. Manesis EK and Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001;
121: 101–9.
25. Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A, et al. A randomized, controlled trial of a 24 month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who
had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997; 26: 1621–5.
26. Oliveri F, Santantonio T, Bellati G, et al. Long-term response to therapy of chronic anti HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule
of interferon. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1366–72.
27. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-HBe-positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: A long term cohort
study. J Hepatol 2002; 36: 263–70.
28. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic
hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: 306–13.
29. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the
combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682–95.
30. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Durability of response and occurrence of late response to peginterferon alfa-2a (40 kD) (Pegasys) one year
post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S23.
31. Lau GK, Bonino F, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginteferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two
in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206–17.
32. Marcellin P, Chang T, Lim S. Increasing serologic, virologic, and biochemical response over time to adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg-positive chronic
hepatitis B patients. J Hepatol 2005; 42(Suppl. 2): 31.
33. Chang TT, Gish R, de Man R, et al; BEHoLD AI463022 Study Group. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.
N Engl J Med 2006; 354: 1001–10.
34. Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: Greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT)
vs lamivudine. Hepatology 2006; 44(4 Suppl. 1): 222A.
35. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1011–20.
36. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B. N Engl Med 2003; 348: 800–7.
37. Lai CL, Dienstag J, Schiff E, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B.
Clin Infect Dis 2003; 36: 687–96.
38. Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Hepatology 1998;
27: 1670–7.
39. Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant
to lamivudine. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3498–507.
40. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naïve and lamivudine refractory patients. J Hepatol
2007; 46 (Suppl. 1): S294.
41. Borroto-Esoda K, Arterburn S, Snow A, et al. Final analysis of virological outcomes and resistance during 5 years of adefovir dipivoxil monotherapy in
HBeAg-negative patients. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S179.
42. Gish RG, Chang TT, de Man et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks
of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (Study ETV 022). Hepatology 2005; 42(Suppl. 1): 267A.
43. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44: 283–90.
44. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;
130: 2039–49.
45. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J. et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9: 679–93.
46. Niederau C, Heinteges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med
1996; 334: 1422–7.
47. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced
liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521–31.
48. Hadziyannis S, Tassopoulos N, Chang TT, et al. Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative
chronic hepatitis B: Results after 5 years of therapy. Hepatology 2005; 42(4 Suppl. 1): 754A (abstract # LB14).
Komentarz do przypadku:
Opcje leczenia u pacjenta z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg
Michael Manns, lekarz med., Katja Deterding, lekarz med.
Wstęp
Niniejszy komentarz do przypadku dotyczy pacjentki HBeAg(+) w chwili przyjęcia, u której wystąpiły powikłania obejmujące oporność na lek.
Niniejszy przypadek ukazuje zalety i wady różnych strategii stosowanych w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B (wzw B).
Opis przypadku i dyskusja
27-letnia kobieta z przewlekłym zakażeniem wzw B została przyjęta w przychodni po raz pierwszy w czerwcu 2002 r. Wiadomo było, że od 1995 r.
jest zakażona wirusem wzw B (HBV), jednak nie był znany sposób zakażenia.
Stężenia transaminazy u pacjentki były bardzo podwyższone: stężenie aminotransferazy alaninowej (AIAT) wynosiło 244 j./l (prawidłowy zakres
< 17 j./l), a stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wynosiło 200 j./l (prawidłowy zakres < 15 j./l).
Pacjentka miała dodatni wynik oznaczeń HBsAg i HBeAg z wysokim poziomem wiremii. Ponieważ pacjentka była studentką medycyny, w
sierpniu 2002 r. podjęto decyzję o rozpoczęciu leczenia antywirusowego za pomocą pegylowanej (PEG) postaci interferonu alfa-2a w dawce
180 µg podawanej raz w tygodniu. W tym czasie nie była dostępna żadna biopsja wątroby.
Czy biopsja wątroby jest konieczna do rozpoczęcia antywirusowego leczenia wzw B u pacjentów z dodatnim wynikiem
oznaczenia HBeAg?
Biopsja wątroby jest najbardziej pomocna u pacjentów, którzy nie spełniają wyraźnie aktualnych wytycznych w zakresie leczenia. Zgodnie
z zaleceniami zawartymi w wytycznych międzynarodowych, wykonanie biopsji wątroby należy brać pod uwagę u pacjentów HBsAg(+) z
poziomami HBV DNA wyższymi niż 20 000 j.m./ml (105 kopii/ml) z podwyższonym stężeniem AIAT wynoszącym 1-2 x górna granica normy
(przez okres 3–6 miesięcy) lub u których nadal obecny jest wynik dodatni oznaczenia HBeAg z poziomami HBV DNA > 20 000 j.m. (105 kopii/ml)
i którzy są w wieku >40 lat. Należy brać pod uwagę leczenie, jeśli biopsja wykazuje umiarkowany/ciężki stan zapalny lub znaczne zwłóknienie.1
Jednak w naszym przypadku leczenie było wskazane niezależnie od biopsji wątroby, ponieważ pacjentka była studentką medycyny i wysokie
poziomy HBV DNA wskazują zakaźność, która może się zakończyć utratą pracy w przypadku pracowników służby zdrowia.
Tym niemniej, biopsja wątroby jest nadal bardzo użyteczna i powinna być zalecana w celu wykluczenia innych przyczyn choroby wątroby.
Ponadto, nawet u pacjentów z prawidłowymi stężeniami transaminazy może rozwinąć się marskość wątroby, dlatego też uważamy, że wykonanie
biopsji może mieć nawet większe znaczenie u pacjentów z prawidłowymi lub minimalnie podwyższonymi stężeniami transaminazy.
Czy terapia oparta na interferonie była wskazana u tej pacjentki?
Wiadomo o poniższych czynnikach wiążących się z odpowiedzią na leczenie interferonem:
Stężenia transaminazy przynajmniej dwukrotnie przekraczające górną granicę normy (2 x ULN)
Małe obciążenie wirusem, < 200 000 j.m./ml (<106 kopii/ml)
HBV genotyp A
Brak wcześniejszego leczenia antywirusowego
Nasza pacjentka spełniała dwa z tych kryteriów: nie otrzymała wcześniej żadnego leczenia antywirusowego, a stężenie transaminazy 2-krotnie
przekraczało normę (>2 x ULN).
Wykazano, że interferon-alfa jest skuteczny w supresji replikacji HBV i indukowaniu remisji choroby wątroby. Klirens HBsAg jest możliwy
maksymalnie do 20% po pięciu latach kontroli.2–5 Niedawne badania wykazały, że pacjenci zakażeni HBV genotypem A i B reagują lepiej na
leczenie interferonem-alfa niż pacjenci zakażeni genotypami C i D.6,7 Pegylowana postać interferonu-alfa oferuje korzyści wygodniejszego
podawania i bardziej zrównoważonej supresji wirusa. Ponadto wykazano, że u większej części pacjentów, którzy otrzymali pegylowaną postać
interferonu-alfa nastąpi serokonwersja do anty-HBe niż u pacjentów leczonych standardową postacią interferonu-alfa.8 Zalecany okres leczenia
pegylowaną postacią interferonu-alfa u pacjentów HBeAg(+) z przewlekłym zakażeniem wzw B w Unii Europejskiej wynosi obecnie 48 tygodni.
Aktualnie prowadzone badania zajmują się oceną krótszego okresu leczenia (24 tygodnie). Leczeniu interferonem mogą towarzyszyć istotne
działania niepożądane, m.in. objawy grypopodobne, utrata masy ciała, trombocytopenia, niedoczynność lub nadczynność tarczycy, lęk, depresja
i skłonności samobójcze.1
Kontynuacja przypadku
U pacjentki nastąpił przełom podczas leczenia interferonem i w styczniu 2003 r. leczenie przerwano.
W kwietniu 2003 r. replikacja HBV nadal była wykrywalna i w związku z tym rozpoczęto leczenie antywirusowe lamiwudyną w dawce 100
mg/dobę.
Sześć miesięcy po rozpoczęciu leczenia lamiwudyną pacjentka zaszła w ciążę. Pacjentka zdecydowała o nieprzerywaniu ciąży i kontynuowaniu
leczenia lamiwudyną. Ciąża dobiegła końca bez powikłań i wiosną 2004 r. pacjentka urodziła zdrowe dziecko.
Podawanie lamiwudyny kontynuowano do 2004 r. W czerwcu 2004 r. poziom HBV DNA u pacjentki wzrósł, przekraczając 18 x 106 j.m./ml,
jednak poziomy transaminazy pozostawały na prawidłowym poziomie. Odpowiadało to wzrostowi stężenia HBV DNA w surowicy o ponad 1 log10
j.m./ml podczas terapii w porównaniu z nadir. Surowicę badano w zakresie mutantów HBV opornych na leczenie antywirusowe i stwierdzono
obecność mutacji L180M związanej z opornością na lamiwudynę. Odpowiednio zmieniono leczenie na adefowir w dawce 10 mg/dobę i stężenie
HBV DNA u pacjentki zmalało w ciągu kolejnych kilku miesięcy. Pacjentka przyjmowała adefowir w dawce 10 mg/dobę do listopada 2006 r.,
kiedy to stężenie HBV DNA u pacjentki ponownie wzrosło do 3,88 x 106 j.m./ml. Przeprowadzona w tym czasie analiza wykazała mutację N236T,
która wiąże się z opornością na adefowir.
Ponieważ pacjentka zamierzała ponownie zajść w ciążę, leczenie przerwano. Nie występowały u pacjentki żadne kliniczne ani biochemiczne
objawy upośledzonej czynności wątroby i po porodzie planowano wykonanie biopsji wątroby oraz wznowienie leczenia w przypadku
histologicznych objawów zwłóknienia.
W jaki sposób wybrać optymalną terapię nukleozydową lub nukleotydową w leczeniu wzw B u pacjentów HBeAg(+)
Obecnie do leczenia antywirusowego pacjentów z przewlekłym wzw B zarejestrowane są następujące leki: lamiwudyna, adefowir, entekawir i
telbiwudyna (w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii).
Lek antywirusowy należy wybierać na podstawie następujących kryteriów:
Skuteczność
Czasu trwania odpowiedzi
Profil oporności
Stan choroby wątroby
W tabeli 1 przedstawiono skuteczność obecnie
zarejestrowanych analogów nukleoz(t)ydowych w
leczeniu antywirusowym u pacjentów z przewlekłym
wzw B oraz odpowiednią częstość występowania
oporności genotypowej.
Podczas wyboru leku antywirusowego należy brać
pod uwagę bezpieczeństwo stosowania, skuteczność
i ryzyko wystąpienia oporności na stosowany lek.
W przypadku pacjentów HBeAg(+) z przewlekłym
wzw B zaleca się kontynuowanie leczenia, aż do
uzyskania serokonwersji HBeAg oraz ukończenie
przynajmniej sześciu miesięcy dodatkowego leczenia
po pojawieniu się przeciwciał anty-HBe.
U pacjentów otrzymujących leczenie antywirusowe
należy badać HBV DNA co 3–6 miesięcy.
SkutecznoĝÉ: tydzieĆ 48/52
pacjenci HBeAg(+)
Lek
Grupa
Dobowa HBV DNA Serokonwer- NormaliwielkoĝÉ
sja
<300
zacja
dawki
HBeAg
kopii/ml
AIAT
CzÛstoĝÉ
wystÛpowania
opornoĝci
genotypowej
Lamiwudyna
(Zeffix®)
nukleozyd
100 mg
36–40%
18%
60–75%
71% po
4 latach
leczenia
Adefowir
dipiwoksyl
(Hepsera®)
nukleotyd
10 mg
25%
12%
48%
29% po
5 latach
leczenia
68%
0,7% po
3 latach
leczenia u
pacjentów
stosujÇcych lek
po raz pierwszy
77%
18% po
2 latach
leczenia
(u pacjentów
HBeAg(+))
Entekawir
(Baraclude®)
Telbiwudyna
(Sebivo®)
nukleozyd
nukleozyd
0,5 mg
600 mg
67%
60%
21%
28%
Tabela 1. Skuteczność i częstość występowania oporności genotypowej na obecnie
zarejestrowane leki antywirusowe.9,10,11
Jak leczyć oporność na lamiwudynę u pacjentów HBeAg(+) z wzw B
Po pojawieniu się oporności nie należy kontynuować stosowania lamiwudyny w monoterapii, ponieważ kontynuowanie leczenia lamiwudyną
w przypadku istnienia oporności nie przynosi żadnych korzyści klinicznych.12 Ponadto mogą pojawić się mutacje kompensacyjne, które mogą
ograniczać dalsze stosowanie leków antywirusowych.13 Na szczęście adefowir i entekawir są skuteczne w leczeniu wzw B opornego na
lamiwudynę.14 Niedawne badania wykazały, że adefowir należy stosować jako „dodatkową strategię” wraz z lamiwudyną. W jednym badaniu
oporność na adefowir była rzadziej wykrywana u pacjentów otrzymujących adefowir dodatkowo wraz z lamiwudyną w porównaniu do pacjentów
przestawionych na leczenie adefowirem w monoterapii.15 U 20–30% pacjentów leczonych adefowirem w monoterapii może wystąpić suboptymalna odpowiedź. W takich przypadkach przejście z monoterapii adefowirem do monoterapii tenofowirem może okazać się skuteczną
strategią, ponieważ w niedawnym badaniu pilotażowym niemal wszyscy pacjenci, którzy zostali przestawieni z adefowiru na tenofowir
wykazywali szybką odpowiedź (w ciągu sześciu miesięcy).16
Ponadto entekawir jest również skuteczny u pacjentów z opornością na lamiwudynę z wysokim poziomem wiremii (>200 000 j.m./ml;
>106 kopii/ml). Wykazano, że leczenie entekawirem wiąże się z biochemiczną odpowiedzią, jednak istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia
oporności na leczenie entekawirem u takich pacjentów; ogólny wzrost wiremii z „odbicia” w związku z opornością na entekawir obserwowano
u 15–19% pacjentów po 144 tygodniach leczenia.17
Jak leczyć oporność na adefowir u pacjentów HBeAg(+) z wzw B
Po pojawieniu się wtórnej oporności na adefowir u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lamiwudyną, leczenie można przestawić na
entekawir, telbiwudynę lub lamiwudynę.
W przypadku niepowodzenia drugiego leczenia z wykorzystaniem adefowiru u pacjentów leczonych wcześniej lamiwudyną, lamiwudynę
można zastąpić entekawirem. Nie zaleca się stosowania tenofowiru w związku z opornością krzyżową z adefowirem.13 Prawdopodobieństwo
wystąpienia oporności u pojedynczych pacjentów często wiąże się z ich wiekiem, nasileniem zasadniczej choroby wątroby oraz intensywnością
nawrotu wzw.
W jaki sposób można zapobiegać oporności?
Leczenie antywirusowe należy stosować tylko w razie potrzeby. Należy przeanalizować wskazanie do leczenia antywirusowego i ocenić
stosunek korzyści do ryzyka.
Należy stosować schematy leczenia, które są tolerowane i wygodne do stosowania, aby zachęcić pacjenta do przestrzegania zaleceń. Ważne
jest stosowanie leków o optymalnym działaniu antywirusowym. W zaprezentowanym przypadku ani adefowir ani entekawir nie były dostępne
podczas rozpoczęcia leczenia. Obecnie nie zaleca się stosowania lamiwudyny w monoterapii w związku z bardzo wysoką częstością oporności
w monoterapii.
Podczas trwania leczenia klinicznego należy podać alternatywny lek antywirusowy w przypadku, gdy HBV DNA wynosi >6 log10 po
początkowych 12 miesiącach monoterapii i należy unikać leków powodujących oporność krzyżową.
Aby zmaksymalizować genetyczne bariery dla oporności, należy stosować leki charakteryzujące się małą częstością występowania oporności
wraz z upływem czasu i jednocześnie unikać sekwencyjnych monoterapii i przerw w leczeniu. Należy rozważyć wpływ oporności związanej
z danym lekiem na dostępność przyszłych skutecznych opcji leczenia. Pomimo że dane są ograniczone, można brać pod uwagę leczenie
skojarzone pierwszego rzutu.
Jak opiekować się pacjentkami HBeAg(+) z wzw B w ciąży podczas leczenia antywirusowego
W związku z niedostateczną ilością danych, nie można podać ogólnych zaleceń odnośnie leczenia antywirusowego pacjentek w ciąży.
Pegylowana postać interferonu alfa jest przeciwwskazana. Analogi nukleoz(t)ydowe należy podawać wyłącznie w ostatnim trymestrze ciąży
po zrównoważeniu ryzyka dla matki i dziecka. Niemniej jednak, na podstawie doświadczeń w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HBV i
HIV, lamiwudyna wydaje się być lekiem względnie bezpiecznym, natomiast w przypadku bezpieczeństwa stosowania adefowiru i entekawiru
dotąd dostępne są tylko ograniczone dane.
Wnioski
Podsumowując, nasz przypadek ukazuje problemy występujące w długoterminowym leczeniu pacjentów HBeAg(+) z wzw B. Pojawienie się
oporności może ograniczyć skuteczność leczenia antywirusowego i potencjalnie zaostrzyć chorobę wątroby. Podczas planowania i stosowania
skutecznego leczenia antywirusowego ważne jest branie pod uwagę profilu skuteczności i oporności. Ponadto istotne znaczenie w przypadku
pacjentów z wzw B ma obserwacja w zakresie wystąpienia oporności, prowadzona co trzy-sześć miesięcy.
Piśmiennictwo
1. Lok AS & McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507–39.
2. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort
study. J Hepatol 2002; 36: 263–70.
3. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic
hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: 306–13.
4. Lampertico P, Del Ninno E, Vigano M, et al. Long-term suppression of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B by 24 month interferon therapy.
Hepatology 2003; 37: 756–63.
5. Manesis EK & Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001;
121: 101–9.
6. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis
B: a randomised trial. Lancet 2005; 365: 123–9.
7. Lok AS, Wu PC, Lai CL, et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology 1992; 102:
2091–7.
8. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis
B. J Viral Hepat 2003; 10: 298–305.
9. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:
1001–10.
10. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348:
808–16.
11. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine (LDT) vs lamivudine for chronic hepatitis B: First-year results from the international Phase III GLOBE trial.
Hepatology 2005; 42(4 Suppl. 1): 748A.
12. Liaw YF, Chien RN, Yeh CT. No benefit to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations. Antivir Ther 2004; 9: 257–62.
13. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9: 679–93.
14. Peters MG, Hann HH, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.
15. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine.
Hepatology 2005; 42: 1414–9.
16 van Bommel F, Zollner B, Sarrazin C, et al. Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV) infection and high HBV DNA level during
adefovir therapy. Hepatology 2006; 44: 318–25.
17. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Assessment at three years shows high barrier to resistance is maintained in entecavir-treated nucleoside-naïve
patients, while resistance emergence increases over time in lamivudine-refractory patients. Hepatology 2006; 44: 229A (Abstract 110).
Komentarz do przypadku: Długoterminowe leczenie
antywirusowe w przypadku choroby HBeAg(-)
Dr Cihan Yurdaydin, lekarz med.
Historia przypadku
W lipcu 2001 r. 55 letnia kobieta zgłosiła się do kliniki Akademii Medycznej w Ankarze na kontrolę przewlekłego wzw B, na które chorowała
od trzech lat. U pacjentki rozpoznano wzw B po tym, kiedy dowiedziała się, że u jej siostry rozpoznano przewlekłe wzw B. Podczas badania
nowo rozpoznanego wzw B przez gastroenterologa, jej poziom HBV DNA był „niewykrywalny” za pomocą metody hybrydyzacji wykonanej
dwukrotnie, jednak stwierdzono, że stężenie aminotransferazy alaninowej (AIAT) jest lekko podwyższone, od 1,5 do 2-krotnego przekroczenia
górnej granicy normy (ULN). Pacjentka była HBeAg(-) i anty-HBe(+). Badanie USG wykazało zwiększoną echogenność struktury wątroby.
Lekarz pacjentki zasugerował, że lekko podwyższone enzymy wątrobowe najprawdopodobniej wynikają z niealkoholowej stłuszczeniowej
choroby wątroby i zalecił ćwiczenia oraz spadek masy ciała. Początkowo pacjentka straciła kilka kilogramów, ale ponownie przybrała na wadze
i nie była pewna co do wpływu utraty masy ciała na biochemię wątroby.
Podczas pierwszego badania w Akademii Medycznej w Ankarze pacjentka była bezobjawowa, a wynik badania fizykalnego był prawidłowy.
Wzrost pacjentki wynosił 164 cm a masa ciała 71 kg (wskaźnik masy ciała (BMI) 26.4). Badanie laboratoryjne wykazało stężenie AIAT
wynoszące 61 j./l (prawidłowa wartość ≤37 j./l) i AspAT (aminotransferaza asparaginianowa) wynoszące 46 j./l. Całkowita bilirubina, fosfataza
alkaliczna, gamma-glutamylo-transferaza, czas protrombinowy i morfologia krwi pozostawały w granicach normy. Stężenie HBV DNA było
niewykrywalne metodą hybrydyzacji, ale wynosiło 3 x 105 kopii/ml w oznaczeniu za pomocą metody PCR (reakcji łańcuchowej polimerazy).
Badania serologiczne ujawniły, że pacjentka była HBeAg(-) i anty-HBe(+). Biopsja wątroby wykazała przewlekłe czynne wzw ze zwłóknieniem
mostkowym (3 etap zwłóknienia i wskaźnik aktywności histologicznej wynoszący 12 w skali Knodella). Pacjentce przepisano lamiwudynę w
dawce 100 mg/dobę. W tym czasie był to jedyny zarejestrowany analog nukleoz(t)ydowy.
Komentarz do przypadku
Choroba HBeAg(-) jest późnym stadium w naturalnej historii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (CHB). Następuje, kiedy
zaczynają przeważać warianty HBV z mutacjami w regionie przedrdzeniowym i/lub rdzeniowym genomu HBV. Ta faza choroby stanowi poważne
wyzwanie dla pacjentów i lekarzy, nie tylko z powodu trudniejszego leczenia niż w przypadku pacjentów HBeAg(+) z CHB1, lecz również w
związku z możliwym błędnym rozpoznaniem pacjentów jako nieaktywnych nosicieli HBsAg.
Nieaktywny nosiciel HBsAg charakteryzuje się znanym oznaczeniem HBsAg(+) w surowicy w wywiadzie przez przynajmniej sześć miesięcy,
stałymi prawidłowymi poziomami aminotransferaz w surowicy, niewykrywalnym stężeniem HBV DNA metodą nieproliferacyjną lub stężeniem
HBV DNA poniżej 105 lub 104 kopii/ml, oznaczonym za pomocą metody opartej na PCR, oraz minimalną lub nie martwiczo-zapalną aktywnością
w biopsji wątroby. Jednak biopsja wątroby nie jest absolutnie wymagana dla rozpoznania stanu nieaktywnego nosicielstwa HBsAg.2,3
Zaostrzenie AIAT z okresami normalizacji
400
300
200
100
0
PodwyĪszone stĊĪenie AIAT bez zaostrzenia
400
300
AIAT (j./l)
200
Rys. 1
100
0
PodwyĪszone stĊĪenie AIAT z zaostrzeniem
400
300
200
100
0
0
12
Czas (miesiące)
Rys. 1. Kliniczne spektrum HbeAg(-) przewlekłego wzw B.5
24
W tym przypadku wydaje się, że przez trzy lata od rozpoznania
pacjentka była uznana przez gastroenterologa za nieaktywnego
nosiciela HBsAg na podstawie dwóch oznaczeń HBV DNA.
Co było przyczyną błędnego rozpoznania? Przede wszystkim
pacjenci HBeAg(-) z CHB powszechnie mają niższe stężenia
HBV DNA w surowicy niż pacjenci HBeAg(+). Graniczne
stężenie około 105–106 kopii/ml oznaczone metodą hybrydyzacji
wydaje się nieprzydatne, szczególnie w przypadku pacjentów
HBeAg(-) z CHB. Ponadto rozpoznanie nieaktywnego nosiciela
HBsAg nigdy nie może opierać się na pojedynczym oznaczeniu
w próbce krwi i tę zasadę należy stosować we wszystkich
fazach przewlekłego zakażenia HBV. W tym kontekście należy
rozważyć kliniczne spektrum HBeAg(-) CHB. Rozpoznano
trzy schematy: (i) nawroty zaostrzenia wzw B z okresami
biochemicznej i wirusowej remisji; (ii) przewlekłe wzw B bez
remisji; i (iii) przewlekłe wzw B bez remisji z zaostrzeniami
objawów (Rys. 1).4,5
W kilku badaniach wykazano, że jeśli zastosuje się stężenie
graniczne HBV DNA w surowicy wynoszące 105 kopii/ml,
wówczas pacjenci z pomiarami powyżej tej wartości progowej mogą być bezpiecznie wykluczeni z bycia nieaktywnymi nosicielami HBsAg.6,7
Podczas gdy pomiar HBV DNA powyżej 105 kopii/ml może być przydatny do wiarygodnego wykluczenia nieaktywnych nosicieli HBsAg, pomiar
poniżej 105 kopii/ml jest mniej przydatny podczas różnicowania pacjentów HBeAg(-) z CHB od nieaktywnego nosicielstwa. Jest to szczególnie
uzasadnione, jeśli rozpoznanie opiera się na pojedynczym oznaczeniu. Niemal połowa przypadków HBeAg(-) z CHB zostałaby wykluczona
za pomocą pomiaru w jednym punkcie czasowym przy zastosowaniu tej wartości progowej.7 Jedynie u jednej trzeciej pacjentów HBeAg(-)
z CHB stężenia HBV DNA stale utrzymują się na poziomie ponad 105 kopii/ml. Zatem decyzja oparta na pomiarze HBV DNA i AIAT w
pojedynczym punkcie czasowym może być błędna. Istnieją doniesienia, że nawet jeśli pomiary HBV DNA są dokonywane w trzech różnych
punktach czasowych, wartość progowa 105 kopii/ml może pomijać 30% pacjentów HBeAg(-). Stężenie HBV DNA 104 kopii/ml może zatem być
lepszą wartością progową. W jednym badaniu doniesiono, że wartość graniczna 3 x 104 kopii/ml odróżni nieaktywnych nosicieli HBsAg od
pacjentów HBeAg(-) z przewlekłym wzw B.6 Jednak tych danych nie potwierdził Chu i wsp., który doniósł, że ta wartość graniczna nieprawidłowo
zaklasyfikuje 7% nieaktywnych nosicieli HBsAg i – co ważniejsze – również 30% pacjentów HBeAg(-) z przewlekłym wzw B.7
Kliniczne znaczenie niskich stężeń HBV DNA jest mniej oczywiste;8,9 jednak badania potwierdziły, że u takich pacjentów nadal może istnieć
progresja choroby wątroby, chociaż oczekuje się, że u takich pacjentów będzie ona wolniejsza niż u pacjentów z wysokimi stężeniami HBV
DNA.
Prawidłowe rozpoznanie, a więc odróżnienie pacjentów HBeAg(-) z CHB od stanu nieaktywnego nosicielstwa jest istotne, zwłaszcza biorąc
pod uwagę, że pacjenci HBeAg(-) z CHB są prawdopodobnie zakażeni od dłuższego czasu i dlatego bardziej prawdopodobne jest u nich
wystąpienie marskości wątroby.10 Po rozpoznaniu HBeAg(-) CHB należy omówić z pacjentem wszystkie za i przeciw schematów leczenia
z zastosowaniem pegylowanej postaci interferonów lub dłuższego leczenia analogami nukleoz(t)ydowymi, a rodzaj leczenia, jaki zostanie
zastosowany u pacjenta, powinien być wspólną decyzją lekarza i pacjenta. U większości pacjentów nastąpi wznowa po odstawieniu leczenia i
prawdopodobne jest leczenie bezterminowe.
Kiedy należy rozpocząć leczenie HBeAg(-) CHB? Czy istnieją dane informujące, u którego pacjenta nastąpi lepsza odpowiedź na leczenie
analogami nukleoz(t)ydowymi? Czy pacjenci z określonym genotypem HBV, stężeniem AIAT, obciążeniem wirusem HBV DNA są bardziej
podatni na leczenie? W odróżnieniu od leczenia schematami opartymi na interferonie, analogi nukleoz(t)ydowe są zwykle skuteczne,
niezależnie od genotypu HBV,11 chociaż zgodnie z doniesieniami jednego badania, pacjenci zakażeni HBV genotypem A mogą być bardziej
podatni na wystąpienie u nich oporności na lamiwudynę niż pacjenci z zakażeniem genotypem D.12 Niewiele jest badań dotyczących czynników
prognostycznych odpowiedzi na leczenie analogami nukleoz(t)ydowymi u pacjentów HBeAg(-) z CHB. Jedno niedawno przeprowadzone badanie
sugeruje, że wyjściowe czynniki prognostyczne odpowiedzi na leczenie u pacjentów HBeAg(-) z CHB to podwyższone AIAT, niskie stężenie HBV
DNA, płeć żeńska i młodszy wiek pacjentów.13 Sugeruje to, że leczenie antywirusowe może przynieść najlepsze wyniki, jeśli zostanie rozpoczęte
w czasie biochemicznego zaostrzenia choroby, kiedy oczekuje się, że u pacjentów będą również występować niskie stężenia HBV DNA.14
W tym przypadku pacjentkę leczono lamiwudyną, w czasie gdy był to jedyny dostępny analog nukleoz(t)ydowy. Obawy związane ze
stosowaniem analogu nukleoz(t)ydowego w monoterapii, a w szczególności związane ze stosowaniem lamiwudyny dotyczą pojawienia się
oporności na stosowany lek. Dlatego też zaleca się badanie stężeń HBV DNA co 3–6 miesięcy. Należy podkreślić znaczenie przestrzegania
schematu leczenia. Czynnikiem zyskującym coraz większe znaczenie w leczeniu CHB analogami nukleoz(t)ydowymi są czynniki prognostyczne
odpowiedzi podczas leczenia. Stężenia HBV DNA po sześciu miesiącach leczenia (lub w 48 tygodniu w przypadku adefowiru) wydają się
prognozować odpowiedź i – co ważniejsze – wskazują pacjentów, u których prawdopodobnie nastąpi przełom wirusowy lub ryzyko pojawienia
się opornych mutantów.15–17 Pacjentom ze stężeniami HBV DNA utrzymującymi się powyżej 104 kopii/ml w trakcie leczenia zagraża wystąpienie
oporności wirusowej.15,16 Ten drugi przypadek może mieć poważne implikacje dla optymalizacji leczenia szczególnie w leczeniu pacjentów z
CHB z zaawansowaną chorobą wątroby na początku leczenia.18
Na koniec ważną kwestią jest określenie, jak długo należy prowadzić leczenie analogami nukleoz(t)ydów. Sytuacja jest mniej więcej jasna u
pacjentów HBeAg(+) z CHB; serokonwersja HBeAg jest od dawna stosowanym etapem końcowym leczenia i można zakończyć leczenie po
fazie konsolidacji, przynajmniej sześć miesięcy po wystąpieniu serokonwersji. Sytuacja jest mniej oczywista w przypadku pacjentów HBeAg(-)
z CHB. Przerwanie leczenia analogami nukleoz(t)ydowymi lub opartego na interferonie powszechnie wiąże się ze wzrostem obciążenia wirusem
z odbicia. Jednym z uzasadnionych rozwiązań jest kontynuowanie leczenia antywirusowego, aż do osiągnięcia określonego punktu utraty
HBsAg (± serokonwersja HBsAg). Jednak problemem związanym z tym konkretnym etapem końcowym jest to, że niewielu pacjentów go
osiągnie. Oczywiste jest, że konieczne jest długie, jeśli nie bezterminowe, leczenie. Niedawno doniesiono o skutkach przerwania leczenia u
pacjentów z nieoznaczalnym stężeniem HBV DNA metodą PCR po pięciu latach leczenia adefowirem dipiwoksylu.19 Chociaż wyniki badania
wydają się obiecujące, kohorta pacjentów była względnie mała i konieczna jest dalsza kontrola i potwierdzenie wyników, aby można było ustalić
zalecenia. Zanim dostępne będą dalsze dowody, większość pacjentów HBeAg(-) będzie wymagać długoterminowego leczenia.
U wyżej wspomnianej pacjentki odpowiedź na leczenie lamiwudyną była bardzo dobra. Po pięcioletnim leczeniu wynik oznaczenia HBV DNA
metodą PCR u pacjentki jest ujemny, a stężenia aminotransferazy są prawidłowe. Podczas pięciu lat leczenia pacjentka zgłaszała się na wizyty
najczęściej co trzy miesiące, szczególnie po pierwszym roku leczenia. Podczas każdej wizyty pobierano krew do badań hematologicznych,
biochemicznych i do oznaczenia HBV DNA.
Jednak nie wszyscy pacjenci mają tyle szczęścia, co nasza pacjentka. Zatem przełom wirusa wskazujący oporność na lamiwudynę będzie
oczekiwany w leczeniu lamiwudyną u około 70% pacjentów w ciągu czterech lat.9,10,18 Lamiwudyna pogarsza przyszłe możliwości leczenia.
Gromadzone dowody sugerują, że dodanie adefowiru do kontynuowanego leczenia lamiwudyną zamiast przestawienia pacjenta na adefowir,
obniża ryzyko oporności na adefowir,20 oraz że leczenie adefowirem należy rozpocząć jak najszybciej, tj. po stwierdzeniu oporności genotypowej,
bez oczekiwania na wystąpienie przełomu klinicznego.21 Dane dotyczące entekawiru sugerują, że większe dawki (1 mg raz dziennie) są
wymagane u pacjentów z opornością na lamiwudynę, oraz że tacy pacjenci są bardziej podatni na wystąpienie oporności na entekawir (ze
wzrostem obciążenia wirusem z odbicia spowodowanym opornością na entekawir u 15–19% w 3 roku w porównaniu do <1% w 2 roku u
pacjentów leczonych po raz pierwszy).22. Oporność na telbiwudynę wiąże się z mutacją M204I, część miejsca YMDD; wskazuje to, że jeżeli
takie mutacje następują podczas wcześniejszego leczenia lamiwudyną, nastąpi oporność krzyżowa na telbiwudynę.23
Piśmiennictwo:
1. Rizzetto M. Efficacy of lamivudine in HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Med Virol 2002; 66: 435–51.
2. Lok ASF & McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Disease. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;
34: 1225–41.
3. de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: 191–4.
4. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: A long term cohort
study. J Hepatol 2002; 36: 263–70.
5. Bonino F & Brunetto MR. Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-HBe-positive hepatitis B: An overview. J Hepatol 2003; 39: S160–3.
6. Manesis EK, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, et al. Significance of hepatitis B viremia levels determined by a quantitative polymerase chain reaction
assay in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2261–7.
7. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection. Hepatology 2002; 36: 1408–15.
8. Bozkaya H, Yurdaydin C, Idilman R, et al. Lamivudine treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with low level viremia. Antiviral Ther 2005;
10: 319–25.
9. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States.
Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 87–106.
10. Fung SK, Lok AS. Treatment of chronic hepatitis B: Who to treat, what to use, and for how long? Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 839–48.
11. Westland C, Delaney W 4th, Yang H, et al. Hepatitis B virus genotypes and virologic response in 694 patients in phase III studies of adefovir dipivoxil.
12. Zöllner B, Petersen J, Puchhammer-Stockl E, et al. Viral features of lamivudine resistant hepatitis B genotypes A and D. Hepatology 2004; 39: 42–50.
13. Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting response to peginterferon alfa 2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic
hepatitis B. Gut 2007 (in press). [24 Nov, 2006, e pub ahead of print: PMID: 17127704].
14. Hadziyannis SJ & Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: 617–24.
15. Yuen M-F, Sablon E, Hui CK, et al. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy.
Hepatology 2001; 34: 785–91.
16. Lai C-L, Leung N, Teo EK, et al. A 1 year trial of telbivudine, lamivudine and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic
hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129: 528–36.
17. Locarnini S, Qi X, Arterburn S, et al. Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during four years of adefovir dipivoxil therapy for
patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2005; 42(Suppl. 2): 17 (abstract).
18. Craxi A & Yurdaydin C. From viral pathobiology to the treatment of hepatitis B virus infection. EASL Monothematic Conference (Istanbul, Turkey,
October 6–8, 2005). J Hepatol 2006; 44: 1186–95.
19. Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti IN, et al. Sustained biochemical and virological remission after discontinuation of 4 to 5 years of adefovir dipivoxil
treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2006; 44: 231A (abstract).
20. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44: 283–90.
21. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine.
Hepatology 2005; 42: 1414–9.
22. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;
130: 2039–49.
23. Lai CL, Leung N, Teo EK, et al; Telbivudine Phase II Investigator Group. A 1 year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with
hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129: 528–36.
Pomoc finansowa jest w postaci niezależnego grantu firmy
Bristol-Myers Squibb (BMS)
Quantum House, Maylands Avenue, Hemel Hempstead, Herts, HP2 7DE, UK
Tel: +44 1442 210161 Fax: +44 1442 210169 Email: [email protected]
Website: www.strategic-consultants.com

Zakażenie w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B

Transkrypt

Podobne dokumenty

Wskaźniki wirusowego zapalenia wątroby

Odcinek 42. Wirusowe zapalenie wątroby typu B – część I

HBV/HCV - h-cube project

Opieka paliatywna.

swiatowy dzień wzwx