pobierz - Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 651–660
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JERZY WINDYGA
Jak w przyszłości będziemy leczyć hemofilię?
How will haemophilia be treated in future?
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
w Warszawie
Kierownik: Dr n. med. Jerzy Windyga
STRESZCZENIE
Współczesne leczenie cięŜkiej i umiarkowanej hemofilii A opiera się na substytucji brakującego
czynnika krzepnięcia krwi VIII (cz. VIII). Źródłem tego czynnika jest jego liofilizowany koncentrat, wytwarzany z ludzkiego osocza (osoczopochodny cz. VIII) lub uzyskiwany metodami inŜynierii genetycznej w hodowlanych komórkach ssaków (rekombinowany cz. VIII). Choć wprowadzenie do lecznictwa liofilizowanego koncentratu cz. VIII stanowiło prawdziwy przełom w leczeniu hemofilii i drastycznie zmniejszyło odsetek zgonów z powodu krwawień w tej grupie
chorych, to jednak nie moŜna stwierdzić, by współcześnie stosowane koncentraty cz. VIII były
lekami idealnymi. Jedną z największych wad tych leków, jest krótki, zaledwie 12-godzinny czas
biologicznego półtrwania zawartego w nich cz. VIII. To właśnie z tego powodu w pierwotnej
profilaktyce krwawień w cięŜkiej hemofilii A konieczne jest powtarzanie wstrzyknięć koncentratu cz. VIII co 2–3 dni. O wadze problemu niech świadczy fakt, Ŝe to właśnie trudności w uzyskaniu dobrego dostępu do Ŝyły są najczęstszą przyczyną rezygnacji z objęcia najmłodszych pacjentów z hemofilią programem pierwotnej profilaktyki krwawień. Problem ten, przynajmniej po
części, mógłby rozwiązać cz. VIII o dłuŜszym czasie działania. W obecnej pracy przedstawiono
najnowsze informacje na temat badań nad nową generacją czynnika VIII, któremu przedłuŜone
działanie ma zapewnić związanie z liposomami opłaszczonymi polimerami polietylenoglikolu.
SŁOWA KLUCZOWE: Hemofilia – Czynnik VIII – PEG – Liposomy – Profilaktyka
SUMMARY
Nowadays, severe and moderately severe haemophilia A is treated by replacement of the deficient
clotting factor VIII (FVIII). Lyophilized FVIII concentrate is manufactured from human plasma
(plasma derived FVIII) or produced in mammalian cell cultures by bioengineering methods (recombinant FVIII). Although FVIII concentrates have been a breakthrough in haemophilia management that has significantly reduced the death rate among haemophiliacs, they cannot be considered
ideal agents. One of the major disadvantages of the FVIII in these preparations is its short, merely
12-h circulating half-life, so severe haemophilia A patients on primary prophylaxis regimens must
receive FVIII infusions every 2-3 days. Such frequency of infusions is related to difficulties in venous access, which is the main reason for not administering primary prophylaxis in the youngest
haemophiliacs. The problem could at least partially be solved by a longer-acting FVIII concentrate.
Our paper presents the latest reports on the new generation FVIII product with prolonged activity
resulting from its link with polyethylene glycol on the surface of the pegylated liposomes.
KEY WORDS: Haemophilia – Factor VIII – PEG – Liposomes – Prophylaxis
652 J. WINDYGA
WSTĘP
Współczesne leczenie cięŜkiej i umiarkowanej hemofilii opiera się na substytucji
brakującego czynnika krzepnięcia krwi – VIII (cz. VIII) w hemofilii A i IX (cz. IX)
w hemofilii B (1). Źródłem czynników krzepnięcia są ich liofilizowane koncentraty.
Początkowo wytwarzano je wyłącznie z ludzkiego osocza. W 1989 r. po raz pierwszy
zastosowano w lecznictwie koncentrat rekombinowanego czynnika VIII (rVIII), uzyskanego metodą inŜynierii genetycznej (2). Obecnie rVIII i rIX stanowią podstawę leczenia
substytucyjnego hemofilii A i B we wszystkich wysoko rozwiniętych krajach (3).
Wprowadzenie rekombinowanych czynników krzepnięcia do leczenia hemofilii
miało wielkie znaczenie, co najmniej z 3 powodów. Po pierwsze, uczyniło terapię substytucyjną bardziej bezpieczną, gdyŜ ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych przez
koncentraty rekombinowane jest mniejsze w porównaniu do koncentratów osoczopochodnych. Po drugie, umoŜliwiło wdroŜenie na szerszą skalę pierwotnej profilaktyki
krwawień u dzieci chorych na cięŜką hemofilię. Przed erą leków rekombinowanych,
zaopatrzenie w koncentraty cz. VIII i cz. IX nie było na tyle duŜe, aby ten cel zrealizować. Wystarczy powiedzieć, Ŝe w ciągu ostatnich 15 lat globalna roczna produkcja
koncentratów czynnika VIII wzrosła z 2 mld do ponad 5 mld j.m. (4). Po trzecie, rVIII
i rIX mogą być poddawane róŜnorakim modyfikacjom, których celem jest uzyskanie
„udoskonalonych” czynników krzepnięcia. Przykładem moŜe być rekombinowany
czynnik VIII pozbawiony domeny B (ReFacto, Wyeth/Genetic Institute, USA). Ekspresja mRNA rVIII pozbawionego domeny B w hodowlanych komórkach jajnika
chomika chińskiego (CHO) jest 20-krotnie większa od ekspresji mRNA natywnego
czynnika VIII (5).
Najlepszym świadectwem postępu, jaki dokonał się w leczeniu cięŜkiej hemofilii w
ostatnich latach jest wydłuŜenie czasu Ŝycia pacjentów dotkniętych tą skazą z 8–11 lat
w latach 20. i 30. XX wieku do 65 lat w 2004 roku (6, 7, 8). Obecnie nadrzędnym celem w leczeniu hemofilii nie jest juŜ hamowanie krwawień, ale ich skuteczna prewencja. Wiadomo bowiem, Ŝe wystarczy kilka, a niekiedy nawet jeden duŜy wylew krwi
do stawu, aby doszło w ciągu kilku lat do jego nieodwracalnego zwyrodnienia. Aby
zapobiegać samoistnym krwawieniom w cięŜkiej hemofilii, konieczne jest profilaktyczne podawanie koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia. JednakŜe długoterminowe, profilaktyczne stosowanie koncentratów czynników krzepnięcia rodzi szereg problemów. Bodaj największą niedogodnością dla pacjentów jest konieczność wykonywania częstych zastrzyków doŜylnych. Trudności w uzyskaniu dobrego dostępu
doŜylnego u najmłodszych pacjentów z hemofilią są najwaŜniejszą przyczyną rezygnacji z pierwotnej profilaktyki (9). Drugim bardzo waŜnym problemem jest wciąŜ niewystarczające zaopatrzenie w koncentraty czynników krzepnięcia krwi. Przewaga popytu
nad podaŜą tych leków przyczynia się do windowania ich cen. Dane piśmiennictwa
wskazują, Ŝe cała światowa produkcja liofilizowanych koncentratów czynników
krzepnięcia krwi jest zuŜywana przez zaledwie 20% światowej populacji chorych na
hemofilię – przez tych, którzy zamieszkują najlepiej rozwinięte kraje Europy, Ameryki
i Azji (10).
Jak w przyszłości będziemy leczyć hemofilię
653
Ostatecznym celem badaczy zajmujących się hemofilią i wielką nadzieją pacjentów obciąŜonych tą skazą jest skuteczna terapia genowa hemofilii, czyli jej wyleczenie.
Niestety, pomimo duŜych nakładów finansowych i zaangaŜowania znakomitych zespołów badawczych cel ten jest wciąŜ nieosiągalny. Nie oznacza to jednak, Ŝe w najbliŜszej przyszłości nie powinniśmy spodziewać się waŜnych innowacji w terapii hemofilii. W sierpniu bieŜącego roku została zainicjowana pierwsza w historii próba kliniczna
drugiej fazy nad koncentratem czynnika VIII o przedłuŜonym działaniu. Jeśli wyniki
tej próby spełnią pokładane w niej nadzieje i do kliniki zostanie wprowadzony koncentrat czynnika VIII o przedłuŜonym działaniu, to będziemy świadkami wielkiego przełomu w leczeniu hemofilii A, porównywalnego chyba jedynie z wprowadzeniem przed
30 laty do lecznictwa liofilizowanych koncentratów czynnika VIII.
Pierwotna profilaktyka a czynnik VIII o przedłuŜonym działaniu
W leczeniu substytucyjnym hemofilii A, koncentraty cz. VIII moŜna podawać na
dwa sposoby – według zasady „na Ŝądanie” (ang. on-demand), czyli w celu zahamowania aktywnego krwawienia albo profilaktycznie – by zapobiec krwawieniu. WyróŜnia się kilka rodzajów profilaktyki krwawień w hemofilii, spośród których najwaŜniejsze znaczenie ma profilaktyka pierwotna. Pod tym pojęciem naleŜy rozumieć wieloletnie, regularne iniekcje niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi, zainicjowane przed
wystąpieniem uchwytnych zmian zwyrodnieniowych w stawach, w celu prewencji
wylewów krwi do stawów. Skuteczna pierwotna profilaktyka chroni przed rozwojem
artropatii hemofilowej – najbardziej charakterystycznego objawu nieleczonej lub leczonej niewłaściwie cięŜkiej hemofilii.
Tabela 1. Dawki czynnika VIII stosowane w pierwotnej profilaktyce u chorych na cięŜką hemofilię A
Table 1. Factor VIII doses applied in primary prophylaxis of severe haemophilia A
Model pierwotnej profilaktyki
DuŜe dawki (Malmö)
Średnie dawki (holenderski)
Eskalacji dawek (kanadyjski)
Schemat dawkowania czynnika VIII
25-40 j.m./kg mc., 3 razy w tygodniu
15-25 j.m./kg mc., 2 lub 3 razy w tygodniu
Etap 1: 50 j.m./kg mc., 1 raz w tygodniu;
jeśli nieskuteczny
Etap 2: 30 j.m./kg mc., 2 razy w tygodniu;
jeśli nieskuteczny
Etap 3: 25 j.m./kg mc., co drugi dzień; ewentualne zwiększenie dawek
w przypadku utrzymującej się skłonności do krwawień
Blisko 40 lat temu profesor Inga M. Nilsson z Malmö zaobserwowała, Ŝe do samoistnych krwawień dostawowych praktycznie nie dochodzi, jeśli aktywność cz. VIII
w osoczu chorego jest utrzymywana cały czas powyŜej 1% normy. Aby osiągnąć ten
cel, szwedzcy badacze podawali chorym na cięŜką hemofilię A cz. VIII w dawce 25–
40 j.m./kg m.c. 3 razy w tygodniu (11). Taki sposób dawkowania wynikał z właściwości farmakokinetycznych cz. VIII, m.in. jego biologicznego czasu półtrwania (około
12 h). Zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia, Rady Naukowej Narodowej Fundacji Hemofilii, a takŜe Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, pierwotną profilaktyką krwawień śródstawo-
654 J. WINDYGA
wych naleŜy objąć wszystkich chorych na cięŜką hemofilię (1, 12, 13). W Tabeli 1
przedstawiono współcześnie zalecane dawkowanie cz. VIII w pierwotnej profilaktyce
krwawień u chorych na cięŜką hemofilię A.
Dobry dostęp do Ŝyły jest warunkiem sine qua non powodzenia długoterminowej
profilaktyki. Niestety warunek ten nie zawsze udaje się spełnić. U najmniejszych dzieci z hemofilią, u których rozpoczyna się program pierwotnej profilaktyki krwawień,
praktycznie zawsze zachodzi konieczność załoŜenia wkłucia do Ŝyły centralnej, czy to
w postaci podskórnie implantowanego portu (najczęściej), czy teŜ cewnika z ujściem
zewnętrznym. Cewniki centralne są wykorzystywane u tych pacjentów przez kilka lat,
do czasu, kiedy podanie koncentratu czynnika krzepnięcia do obwodowej Ŝyły powierzchownej nie nastręcza większych trudności pielęgniarce, rodzicom lub samemu
pacjentowi. Niestety, powikłania infekcyjne i zakrzepowe związane z obecnością cewnika w Ŝyle centralnej, występują u ponad 40% dzieci chorych na hemofilię i są jednym z głównych powodów rezygnacji z rozpoczęcia lub przerwania juŜ prowadzonej
pierwotnej profilaktyki (14). Co prawda u takich pacjentów, w celu zapewnienia dostępu naczyniowego moŜna jeszcze podjąć próbę wytworzenia przetoki tętniczo-Ŝylnej
(AVF), takiej samej jak u osób poddawanych zabiegom hemodializy, jednakŜe doświadczenie kliniczne z AVF w grupie dzieci chorych na hemofilię jest na tyle małe,
Ŝe nie sposób w chwili obecnej ocenić bezpieczeństwa i skuteczności takiego postępowania (14).
Próbując rozwiązać wyŜej opisany problem, kilka zespołów badawczych postawiło
sobie za cel wytworzenie czynnika VIII o czasie biologicznego półtrwania znacznie
dłuŜszym niŜ natywny cz. VIII (15, 16). Dzięki dłuŜej działającemu cz. VIII moŜliwe
byłoby wydłuŜenie odstępów czasu między kolejnymi profilaktycznymi iniekcjami
leku, a u niektórych chorych moŜna by nawet zrezygnować z zakładania cewników do
Ŝył centralnych, co w rezultacie podniosłoby znacznie komfort Ŝycia pacjentów objętych długoterminową profilaktyką krwawień. Czynnik VIII o przedłuŜonym działaniu
moŜna – teoretycznie – wytworzyć na kilka sposobów, np. poprzez genetyczną modyfikację jego molekuły, prowadzącą, albo do zmniejszenia podatności na proteolityczną
degradację przez aktywowane białko C albo, do zmniejszenia osoczowego klirensu
poprzez zablokowanie oddziaływania z dwoma receptorami z rodziny receptorów lipoproteinowych o niskiej gęstości, które są zlokalizowane w hepatocytach, płucach
i mózgu. Jednak w chwili obecnej, jedynym czynnikiem VIII o przedłuŜonym działaniu poddawanym próbom klinicznym jest rekombinowany czynnik VIII połączony
niekowalencyjnym wiązaniem z PEGylowanymi liposomami.
PEGylowane liposomy i rekombinowany czynnik VIII
Liposomy są małymi lipidowymi pęcherzykami o średnicy około 100 nm zbudowanymi z podwójnej warstwy fosfolipidowej, otaczającej wodny rdzeń. Liposomy są
wykorzystywane w lecznictwie od wielu lat. Niektóre leki związane z powierzchnią
liposomów lub inkorporowane do ich rdzenia lub warstwy lipidowej cechuje większa
skuteczność farmakologiczna niŜ ich „nieliposomalnych” odpowiedników. Na przy-
Jak w przyszłości będziemy leczyć hemofilię
655
kład, związanie z liposomami amfoterycyny B (leku przeciwgrzybiczego) prowadzi do
zwiększenia jej penetracji do tkanek (17). Z kolei powolne, przewidywalne uwalnianie
morfiny z liposomów zostało wykorzystane do wytworzenia nowej postaci morfiny,
zapewniającej stałe stęŜenie leku w surowicy przez dłuŜszy czas (18).
W omawianym kontekście, niewątpliwą wadą liposomów jest ich szybka eliminacja z krwiobiegu przez układ odpornościowy organizmu w mechanizmie fagocytozy.
MoŜna temu zaradzić, opłaszczając liposomy polimerami polietylenoglikolu (PEG).
Jednym z leków występujących w formie związanej z PEGylowanymi liposomami jest
cytostatyk – doksorubicyna (19).
PEGylowane liposomy zostały ostatnio wykorzystane do wytworzenia czynnika
VIII o przedłuŜonym działaniu. Na nowy produkt, oznaczony skrótem BAY 79-4980
(Bayer Biological Products Division, USA) składają się: rekombinowany czynnik
VIII-FS (rVIII-FS) i PEGylowane liposomy, utworzone z mieszaniny fosfolipidów
fosfatydylocholinowych oraz metoksypolietylenoglikolu-2000 (MPEG-2000) związanego z fosfolipidami fosfatydyloetanolaminowymi (Rycina 1) (20). Po odtworzeniu
Hydrofilowa “głowa”
Hydrofobowa część
kwasów tłuszczowych
Fosfatydylocholina
PEG 2000
80-11 0
nm
Polietylenoglikol (PEG)
połączony
z fosfatydyloetanolaminą
Rekombinowany
czynnik VIII
(rVIII-FS)
BAY 79-4980
Ryc. 1. Schemat struktury BAY 79-4980, składającego się z liposomu opłaszczonego przez polimery PEG
i związanego z nimi rVIII-FS.
Fig. 1. Scheme of BAY 79-4980 structure, consisting of a PEG-liposome associated with rFVIII-FS.
656 J. WINDYGA
Liczba dni bez epizodów krwawień po profilaktycznym
Bleeding
free days
podaniu BAY 79-4980
i Kogenate-FS
w wodnym roztworze PEGylowanych liposomów, cząsteczki rVIII-FS wiąŜą się niekowalencyjnie z cząsteczkami PEG, umiejscowionymi na powierzchni liposomów,
tworząc kompleks PEGLip-rVIII-FS. NaleŜy podkreślić, Ŝe sama cząsteczka czynnika
VIII zawarta w BAY 79-4980 nie róŜni się niczym od cząsteczki rVIII-FS, którego
koncentrat pod nazwą Kogenate-FS (Bayer Schering Pharma) jest dostępny w lecznictwie juŜ od kilku lat. Czynnik VIII zawarty w BAY 79-4980 i w Kogenate-FS wykazuje taką sama aktywność enzymatyczną i takie samo powinowactwo do czynnika von
Willebranda w krwiobiegu.
Po obiecujących wynikach testów przeprowadzonych najpierw in vitro, a następnie
in vivo na zwierzętach doświadczalnych, BAY 79-4980 został poddany badaniom u ludzi. W kilku próbach klinicznych, które objęły łącznie 89 pacjentów z cięŜką hemofilią
A, oceniano m.in. parametry farmakokinetyczne BAY 79-4980, poszukiwano optymalnej dawki rVIII-FS i liposomów oraz próbowano określić optymalny czas infuzji
badanego leku (21, 22, 23). Jednak najbardziej ekscytujące wyniki przyniosła próba
kliniczna (zaślepiona dla pacjentów), której celem była ocena skuteczności BAY 794980 w zapobieganiu krwawień u dorosłych chorych na cięŜką hemofilię A (24). Po
włączeniu do badania kaŜdy pacjent otrzymywał 3 wstrzyknięcia Kogenate FS „na
13,3
20
18
16
BAY 79-4980
KG- FS
Kogenate-FS
BAY 80
10,9
14
12
10
7,2
5,9
8
6
4
2
0
25
25j.m./kg
IU/ kg
(n=12)
35
35j.m./kg
IU/ kg
(n=11)
Ryc. 2. Skuteczność kliniczna BAY 79-4980 i Kogenate-FS w profilaktyce samoistnych krwawień (24).
Fig. 2. Clinical efficacy of BAY 79-4980 and Kogenate-FS in preventing sponatenous bleeding episodes
(24).
Ŝądanie” (z powodu samoistnych krwawień), po czym podawano pierwszą profilaktyczną infuzję Kogenate-FS i określano czas do wystąpienia kolejnego samoistnego
krwawienia. Po kolejnych 3 wstrzyknięciach „na Ŝądanie” Kogenate-FS, podawano
Jak w przyszłości będziemy leczyć hemofilię
657
drugą profilaktyczną infuzję – tym razem – BAY 79-4980. Ponownie mierzono czas do
wystąpienia kolejnego samoistnego krwawienia, po czym ponownie 3-krotnie wstrzykiwano Kogenate-FS z powodu samoistnych krwawień, po których podawano trzecią
infuzję profilaktyczną, tak jak za drugim razem – BAY 79-4980. Ponownie mierzono
czas do wystąpienia samoistnego krwawienia. Pacjenci byli randomizowani do jednej
z dwóch grup dawkowania czynnika VIII; 12 otrzymywało dawkę 25 j.m./kg m.c., a 11
– 35 j.m./kg. Wyniki tego badania wykazały, Ŝe po profilaktycznym wstrzyknięciu
BAY 79-4980 średni czas do wystąpienia spontanicznego wylewu krwi był około 2krotnie dłuŜszy niŜ po profilaktycznym podaniu takiej samej dawki Kogenate-FS (Rycina 2). Zanotowane róŜnice były istotne statystycznie dla obu zastosowanych w badaniu dawek czynnika VIII. W badaniu tym, stosowanie BAY 79-4980 nie wiązało się
z wystąpieniem powaŜnych działań niepoŜądanych.
Mechanizm działania PEGLip-rVIII-FS
Choć wyniki wyŜej opisanego badania wyraźnie sugerują, Ŝe wyrównanie zaburzeń
hemostazy u chorych na hemofilię A utrzymuje się dłuŜej po podaniu PEGLip-rVIIIFS niŜ po wstrzyknięciu takiej samej dawki „klasycznego” Kogenate-FS, to nie sposób
potwierdzić tych obserwacji wynikami badań laboratoryjnych. Powell i wsp. (21) przeprowadzili ostatnio randomizowane, podwójnie zaślepione, skrzyŜowane badanie, którego celem było m.in. porównanie parametrów farmakokinetycznych BAY 79-4980
i Kogenate-FS w grupie 26 chorych na cięŜką hemofilię A, w wieku 12–60 lat. KaŜdy
pacjent otrzymał wstrzyknięcie obu badanych leków, przy czym kolejność ich podania
zaleŜała od randomizacji. Kogenate-FS podawano w dawce 35 j.m./kg, zaś BAY 794980 wstrzykiwano w dawce 35 j.m. rVIII-FS/kg + 13 lub 22 mg/kg PEGylowanych
liposomów. KaŜdorazowe podanie leku badanego poprzedzał 2-dniowy okres „washout”, w którym zabronione było stosowanie jakichkolwiek preparatów zawierających
czynnik VIII. Po kaŜdej iniekcji leku badanego, pacjent był obserwowany przez 12 dni.
Średnia aktywność czynnika VIII (VIII:C), jaką zmierzono metodą koagulacyjną jednostopniową i chromogenną w próbkach osocza pobranych w ściśle określonych odstępach czasu po wstrzyknięciu BAY 79-4980, praktycznie nie róŜniła się od średnich
wartości VIII:C, zanotowanych w próbkach osocza pobranych w tych samych odstępach czasu po wstrzyknięciu Kogenate-FS. Średni czas biologicznego półtrwania Kogenate-FS i BAY 79-4980 był zbliŜony i wynosił około 10–11 h. Ocena profilu farmakokinetycznego liposomów zawartych w BAY 79-4980 była praktycznie niemoŜliwa
do przeprowadzenia ze względu na fizjologiczną obecność w krwiobiegu endogennych
fosfolipidów. W cytowanym badaniu, czas biologicznego półtrwania składowej liposomów zawartych w BAY 79-4980, która nie występuje endogennie, mianowicie
MPEG, wyniósł 31–36 h. Oznacza to, Ŝe główne składniki BAY 79-4980, czyli rVIIIFS i liposomy (MPEG) są metabolizowane w krwiobiegu w niezaleŜnych od siebie
szlakach metabolicznych oraz, Ŝe sposób w jaki liposomy wpływają na przedłuŜenie
aktywności czynnika VIII nie da się wyjaśnić za pomocą stosowanych powszechnie
testów laboratoryjnych. Jedna z teorii próbująca wyjaśnić mechanizm działania BAY
658 J. WINDYGA
79-4980 głosi, Ŝe PEGLip-rVIII-FS wiąŜe się w krwiobiegu z płytkami krwi, które
z kolei przenoszą kompleks czynnika VIII i PEGylowanych liposomów do miejsc
uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, umoŜliwiając miejscową generację trombiny
i tworzenie skrzepu fibrynowego (25).
Bezpieczeństwo stosowania PEGLip-rVIII-FS
W przeprowadzonych dotąd próbach klinicznych, wstrzyknięcia BAY 79-4980 były dobrze tolerowane przez pacjentów i nie wywoływały powaŜnych działań niepoŜądanych. U Ŝadnego spośród 89 pacjentów, którzy łącznie otrzymali 150 wstrzyknięć
BAY 79-4980, nie wystąpił inhibitor czynnika VIII.
Testy laboratoryjne ujawniły, Ŝe infuzje BAY 79-4980 wywołały u większości pacjentów zwiększenie aktywności składowej układu dopełniacza – C3a, ale bez konsekwencji klinicznych. Generalnie, stosowanie leków zawierających liposomy wiąŜe się
z aktywacją dopełniacza (26). JeŜeli aktywacji tej towarzyszą objawy nadwraŜliwości,
na przykład pod postacią tachykardii, tachypnoe, zaczerwienienia twarzy lub nudności,
to zjawisko takie określa się mianem pseudoalergii zaleŜnej od aktywacji dopełniacza
(ang. complement activation-related pseudoallergy, CARPA). W odróŜnieniu od klasycznej reakcji nadwraŜliwości typu I, CARPA nie wiąŜe się ze zwiększeniem stęŜenia
przeciwciał klasy IgE, a objawy alergii występujące po pierwszej ekspozycji na antygen uczulający, wykazują skłonność do zanikania przy kolejnych ekspozycjach na ten
antygen.
Innym specyficznym zjawiskiem, występującym u pacjentów otrzymujących róŜne
leki zawierające PEGylowane liposomy jest zwiększenie zawartości cholesterolu w
surowicy (27). Jako Ŝe same liposomy cholesterolu nie zawierają, przyczyną tego zjawiska wydaje się być przemieszczenie endogennego cholesterolu z tkanek do liposomów. U większości pacjentów, którzy otrzymywali infuzję BAY 79-4980, stęŜenie
cholesterolu, głównie frakcji LDL, zwiększało się przeciętnie o 8–20%, osiągało swój
szczyt po 6–24 h od podania leku, po czym powracało do wartości wyjściowych (21).
Średnia maksymalnych stęŜeń cholesterolu wyniosła poniŜej 200 mg/dl, zatem nie
przekroczyła górnej granicy zakresu wartości prawidłowych. NaleŜy wspomnieć, Ŝe
u pacjentów otrzymujących BAY 79-4980 zanotowano takŜe okresowe, znaczne fluktuacje stęŜenia trójglicerydów, które jednak nie miały związku z infuzjami leku badanego, zatem prawdopodobnie wynikały ze zmian w diecie.
WNIOSKI KOŃCOWE
W sierpniu 2008 r. zainicjowano wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy, którego celem jest sprawdzenie,
czy podawanie 1 raz w tygodniu PEGLip-rVIII-FS (Bay 79-4980) jest bezpieczne
i skutecznie chroni pacjentów z cięŜką hemofilią A przed samoistnymi krwawieniami.
Pacjenci są randomizowani do jednego z dwóch ramion badania. W kaŜdym tygodniu
badania pacjenci otrzymują 3 doŜylne wstrzyknięcia, przy czym w jednym ramieniu
Jak w przyszłości będziemy leczyć hemofilię
659
jest to jednorazowa infuzja BAY 79-4980 (35 j.m./kg rVIII FS + 13 mg liposomów)
i dwa podania placebo, zaś w drugim 3-krotnie podaje się Kogenate-FS (25 j.m./kg).
Zaplanowany czas obserwacji, to 52 tygodnie. NajwaŜniejsze pytania, na które wyniki
tego badania mają udzielić odpowiedzi, to po pierwsze, czy regularnie powtarzane
wstrzyknięcia PEGLip-rVIII-FS są tak samo bezpieczne jak pojedyncze infuzje tego
leku oraz po drugie, czy stosowanie 1 raz w tygodniu PEGLip-rVIII-FS tak samo skutecznie chroni chorych na cięŜką hemofilię A przed samoistnymi krwawieniami, jak
podawanie 3 razy w tygodniu „zwykłego” koncentratu czynnika VIII (taki schemat
dawkowania jest obecnie najczęściej wykorzystywany w programach pierwotnej i
wtórnej profilaktyki krwawień w hemofilii A). Jeśli odpowiedzi na powyŜsze pytania
będą twierdzące, juŜ za 3 lata moŜemy spodziewać się wprowadzenia do lecznictwa
nowej generacji koncentratu czynnika VIII o przedłuŜonym działaniu, dzięki któremu
stosowanie pierwotnej i wtórnej profilaktyki krwawień w hemofilii A nie będzie juŜ
wiązało się z tak częstymi nakłuciami Ŝył.
PIŚMIENNICTWO
1. Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M,
Zdziarska J, Zawilska K. w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle
niedoboru czynników krzepnięcia. Część I: Zasady postępowania w hemofilii A i B. Acta Haematol. Pol.
2008, 39: 537-564.
2. Windyga J. Rekombinowane czynniki krzepnięcia krwi. Acta Haematol. Pol. 2004; 35 (supl. 1):
1-10.
3. Key NS, Negrier C. Coagulation factor concentrates: past, present, and future. Lancet 2007; 370:
439-448.
4. Pipe SW. Recombinant clotting factors. Thromb. Haemost. 2008; 99: 840-850.
5. Saenko EL, Ananyeva NM, Sima M, Hauser C.A.E, Pipe SW. The future of recombinant coagulation factors. J Thromb Haemost 2003; 1: 922-930.
6. Iksala E, Helske T, Myllyla G, Nevanlinna HR, Pitkanen P, Rasi V. Changes in the life expectancy of patients with severe haemophilia A in Finland in 1930-79. British Journal of Haematology 1982;
52: 7-12.
7. Evat BL, Black C, Batorowa A, Street A, Srivastava A. Comprehensive care for haemophilia
around the Word. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 4): 9-13.
8. Windyga J, Łopaciuk, Stefańska E i wsp. Hemofilia i pokrewne skazy krwotoczne w Polsce. Pol
Arch Med Wew 2004; 112: 1197-1202.
9. Pipe SW, Valentino LA. Optimizing outcomes for patients with severe haemophilia A. Haemophilia 2007; 13 (supl. 4): 1-16.
10. van Cott KE, Monahan PE, Nichols TC, Velander WH. Haemophilic factors produced by transgenic livestock: abundance that can enable alternative therapies worldwide. Haemophilia 2004; 10 (suppl.
4): 70-76.
11. Ahnstrom J, Berntorp E, Lindvall K, Bjorkman S. A 6-year follow-up of dosing, coagulation
factor levels and bleedings in relation to joint status in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia 2004; 10: 689-697.
12. Berntorp E, Boulyjenkov V, Brettler D, Chandy M, Jones P, Lee C, Lusher C, Mannucci PM,
Peake I, Rickard K, Seremetis S. Modern treatment of haemophilia. Bulletin of the World Health Organization 1995; 73: 691-701.
660 J. WINDYGA
13. MASAC Recommendation Concerning Prophylaxis (regular administration of clotting factor
concentrate to prevent bleeding). National Hemophilia Foundation. MASAC Documet # 170 (dostępny na
stronie internetowej www.hemophilia.org).
14. Ewenstein BM, Valentino LA, Journeycake JM, Tarantino MD, Shapiro AD, Blanchette VS,
Hoots WK, Buchanan GR, Manco-Johnson MJ, Rivard GE, Miller KL, Geraghty S, Maahs JA, Stuart R,
Dunham T, Navickis RJ. Consensus recommendations for use of central venous access devices in haemophilia. Haemophilia 2004; 10: 1-20.
15. Pipe SW. The promise and challenge sof bioengineered recombinant clotting factors. J Thromb
Haemost 2005; 3: 1692-1701.
16. Saenko EL, Pipe SW. Strategies towards a longer acting factor VIII. Haemophilia 2006; 12
(suppl. 3): 42-51.
17. Adler-Moore J, Proffitt RT. AmBisome: liposomal formulation, structure, mechanism of action
and preclinical experience. J Antimicrob Chemother 2002; 49 (suppl. 1): 21-30.
18. Howell SB. Clinical applications of a novel sustained-release injectable drug delivery system:
DepoFoam technology. Cancer J 2001; 7: 219-227.
19. Gabizon AA, Barenholz Y, Bialer M. Prolongation of the circulation time of doxorubicin encapsulated in liposomes containing a polyethylene glycocolderivatized phospholipid: pharmacokinetic
studiem in rodents and dogs. Pharmaceutical Res 1993; 10: 703-708.
20. Baru M, Carmel-Goren L, Barenholz Y, Dayan I, Ostropolets S, Slepoy I, Gvirtzer N, Fukson
V, Spira J. Factor VIII efficient and specific non-covalent binding to PEGylated liposomes enables prolongation of its circulation time and haemostatic efficacy. Thromb Haemost 2005; 93: 1061-1068.
21. Powell JS, Nugent DJ, Harrison JA, Soni A, Luk A, Stass H, Gorina E. Safety and pharmacokinetics of a recombinant factor VIII with pegylated liposomes in severe hemophilia A. J Thromb Haemost
2008; 6: 277-283.
22. Martinowitz U, Lalezari S, Luboshitz J, Lubetsky A, Spira J. Infusion ratek of recombinant
FVIII-FS with PEGylated liposomes in haemophilia A. Haemophilia 2008; 14: 1122-1124.
23. Spira J, Plyushch OP, Andreeva TA, Khametova RN. Evaluation of liposomal dose in recombinant factor VIII reconstituted with pegylated liposomes for the treatment of patients with severe haemophilia A. Thromb Haemost 2008; 100: 429-434.
24. Spira J, Plyushch OP, Andreeva TA, Andreev Y. Prolonged bleeding-free period following prophylactic infusion of recombinant factor VIII reconstituted with pegylated liposomes. Blond 2006; 108:
3668-3673.
25. Powell JS. Liposomal approach towards the development of a longer-acting factor VIII. Haemophilia 2007; 13 (suppl. 2): 23-28.
26. Szebeni J. Komplement activation-related pseudoallergy: a New lass of drug-induced acute immune toxicity. Toxicology 2005; 216: 106-121.
27. Carpentier YA, Richelle M, Bihain BE, Dahlan W, Haumont D, Deckelbaum RJ. Interactions
between exogenous FAT and plasma/lipoproteins. Infusionsther Klin Ernahr 1987; 14 (suppl. 3): 29-32.
Praca wpłynęła do Redakcji 6.10.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 8.10.2008 r.
Adres Autora:
Dr n. med. Jerzy Windyga
Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
ul. I. Gandhi 14
02-776 Warszawa
Tel. (22) 3496158
Fax. (22) 3496159
e-mail: [email protected]