O czym musi pamiętać lekarz, sięgając po niesteroidowy

54
O czym musi pamiętać lekarz, sięgając po niesteroidowy lek przeciwzapalny?
R. Rupiński
O czym musi pamiętać lekarz, sięgając
po niesteroidowy lek przeciwzapalny?
Worth to remember by physicians when using nonsteroidal anti-inflammatory drug
Dr n. med. Robert Rupiński
Klinika i Poliklinika Reumatologii, Instytut Reumatologii w Warszawie
WPROWADZENIE – PACJENCI I CHOROBY UKŁADU RUCHU
(REUMATYCZNE)
Choroby reumatyczne, zwłaszcza układowe choroby tkanki łącznej (RZS, reumatoidalne zapalenie stawów; TRU, toczeń rumieniowaty układowy) oraz tzw. spondyloartropatie zapalne (ŁZS, łuszczycowe zapalenie stawów; ZZSK, zesztywniające zapalenie
stawów kręgosłupa), charakteryzują się występowaniem nasilonych dolegliwości bólowych i sztywności stawów z towarzyszącym uczuciem ogólnego osłabienia. Wiąże się to
z rozwojem uogólnionego stanu zapalnego, którego przyczyną jest reakcja autoimmunologiczna prowadząca do wytworzenia licznych prozapalnych cytokin (m.in. czynnika
martwicy nowotworu – TNF-α, interleukiny 6 i 23 – IL-6 i IL-23). Stąd niesteroidowe
leki przeciwzapalne (NLPZ), które działają zarówno przeciwbólowo, jak i przeciwzapalnie, stanowią lek z wyboru w leczeniu układowych chorób tkanki łącznej.
Z powodu dolegliwości ze strony układu ruchu do lekarza zgłaszają się jednak najczęściej pacjenci, u których rozpoznawana jest choroba zwyrodnieniowa (OA, osteoartroza). Odmiennie niż w schorzeniach wspomnianych wyżej, w chorobie zwyrodnieniowej
dochodzi jedynie do miejscowego (w stawie) niewielkiego odczynu zapalnego. Jednak
w przypadku osteoartrozy bardzo nasilone dolegliwości bólowe bardzo często skłaniają
zarówno pacjenta (preparaty „bez recepty”), jak i lekarza do sięgnięcia po NLPZ.
STRESZCZENIE
Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) to jedna z najczęstszych terapii
w chorobach narządu ruchu, w tym w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz innych układowych chorobach tkanki łącznej. Zarówno tradycyjne NLPZ, jak i koksyby zwiększają ryzyko działań
niepożądanych ze strony układu pokarmowego i sercowo-naczyniowego. Zagrożenie to można
zmniejszyć poprzez odpowiednie oszacowanie czynników ryzyka oraz stosowanie najmniejszych
dawek krótko działających NLPZ przez jak najkrótszy czas. U chorych z podwyższonym ryzykiem
sercowo-naczyniowym lekiem pierwszego wyboru powinien być zawsze naproksen.
SŁOWA KLUCZOWE
niesteroidowe leki przeciwzapalne, reumatoidalne zapalenie stawów, ryzyko gastroenterologiczne, ryzyko sercowo-naczyniowe
Vol. 7/Nr 3(24)/2014
O czym musi pamiętać lekarz, sięgając po niesteroidowy lek przeciwzapalny?
R. Rupiński
Należy także wspomnieć, że w przebiegu ZZSK i być może innych zapalnych chorób
kręgosłupa (spondyloartropatii) stosowanie NLPZ może mieć nie tylko działanie objawowe. Udowodniono, że systematyczne stosowanie NLPZ przez przynajmniej rok
może istotnie zmniejszać progresję niekorzystnych zmian radiologicznych w kręgosłupie [1].
Ze względu na patogenezę i obraz kliniczny, w którym dominującym objawem jest ból,
przyjmuje się, że większość pacjentów ze schorzeniami układu ruchu będzie wymagała
stosowania NLPZ. Terapię taką prowadzi się zwykle w okresach zaostrzeń choroby,
a więc tygodniami lub nawet miesiącami. Bywa nierzadko, że pacjenci z przewlekłymi
zespołami bólowymi w narządzie ruchu stosują NLPZ codziennie przez wiele lat [2].
Chorzy ci stosują także częściej większe ilości NLPZ, a nawet samodzielnie dwu- lub
trzykrotnie (!) przekraczają maksymalne dopuszczalne dawki dobowe. Dlatego każdy
lekarz, do którego trafiają pacjenci z bólami kostno-stawowymi, powinien posiadać
niezbędną wiedzę w zakresie inicjowania i prowadzenia terapii NLPZ.
Jednocześnie podkreślić należy indywidualną wrażliwość pacjenta na lek. Nierzadko
zdarza się, że trzeba zmienić NLPZ u chorego dwu- lub trzykrotnie, aby znaleźć lek
działający optymalnie [3].
DOBÓR ODPOWIEDNIEGO NLPZ – REKOMENDACJE
TOWARZYSTW NAUKOWYCH
Naukowe towarzystwa lekarskie opracowały i stale uaktualniają zalecenia dotyczące
zasad skutecznego i bezpiecznego stosowania NLPZ. Na szczególną uwagę z punktu widzenia lekarza praktyka zasługują rekomendacje: Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (EULAR, European League Against Rheumatism),
Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR, American College of Rheumatology) i brytyjskiego Narodowego Instytutu Zdrowia (NICE, National Institute of Health and Clinical Excellence) [4]. Na temat zastosowania NLPZ u pacjentów
z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub z ich podwyższonym ryzykiem wypowiedziało się oficjalnie również Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (AHA,
American Heart Association) [5]. Opublikowane dotychczas zalecenia koncentrują się
przede wszystkim na bezpieczeństwie (gastrologicznym i kardiologicznym) leków z tej
grupy, prawie całkowicie pomijają one jednak problem ich klinicznej skuteczności,
a przy tym nie zawsze są ze sobą spójne.
Biorąc pod uwagę wspomniane wyżej dokumenty oraz praktykę życia codziennego,
w przypadku stosowania NLPZ należy zawsze kierować się strategią potencjalnych
korzyści i ryzyka [6].
Złotą zasadą stosowania leków z tej grupy jest: „najniższa dawka w ciągu możliwie
najkrótszego czasu”. Preferowane są NLPZ do stosowania miejscowego, a w przypad-
ABSTRACT
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most commonly used medications for musculoskeletal conditions, including rheumatoid arthritis and other systemic connective tissue diseases. Both traditional NSAIDs and coxibs increase risk of gastrointestinal and cardiovascular adverse events. These dangers can be limited with proper risk assessment. The lowest dose of a short-acting NSAID for the shortest time required is recommended. In the patient
with the increased cardiovascular risk naproxen should be always NSAID of the first choice.
KEY WORDS
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, rheumatoid arthritis, gastrointestinal risk, cardiovascular
risk
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 54-58
55
56
O czym musi pamiętać lekarz, sięgając po niesteroidowy lek przeciwzapalny?
R. Rupiński
ku leków podawanych ogólnie – te o krótszym okresie półtrwania. Przed rozpoczęciem terapii każdy pacjent wymaga dokładnej oceny indywidualnego profilu ryzyka, przede wszystkim
kardiologicznego i gastrologicznego. Pamiętać także należy, że
początek leczenia jest zwykle okresem obarczonym największym ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych,
przede wszystkim ze strony przewodu pokarmowego.
NLPZ A UKŁAD POKARMOWY PACJENTA
REUMATYCZNEGO
Znaczna część chorych reumatycznych (cierpiących na szeroko rozumiane dolegliwości ze strony układu ruchu) prezentuje obecnie bądź zgłasza występowanie w przeszłości objawów
mogących świadczyć o uszkodzeniu górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego związane z terapią NLPZ. Wielu z tych pacjentów z tego powodu miało wykonane badania
gastroskopowe lub kolonoskopowe, które potwierdziły zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, występowanie wrzodu trawiennego bądź typowych (dla NLPZ) koncentrycznych
zapalnych przerostów błony śluzowej jelita grubego. Szczególnie mało poznane, ze względu na trudności diagnostyczne, jest
indukowane NLPZ uszkodzenie jelita cienkiego. Potwierdzono
dużą częstość występowania (55–75%) uszkodzeń jelita cienkiego u zdrowych ochotników stosujących NLPZ łącznie z lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej [7, 8].
Każdy pacjent przed włączeniem NLPZ powinien być zatem
oceniony pod kątem ryzyka wystąpienia uszkodzenia przewodu pokarmowego [9]. Do powszechnie uznanych czynników
ryzyka gastro- i enteropatii związanej ze stosowaniem NLPZ
zaliczyć należy:
• wywiad choroby wrzodowej
• krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego
w przeszłości
• wiek powyżej 65. r.ż.
• poważne przewlekłe schorzenia współistniejące (w tym
wspomniane wyżej RZS)
• jednoczesne stosowanie antykoagulantów, aspiryny, kortykosteroidów, wysokiej dawki lub drugiego NLPZ.
Za niezależny czynnik ryzyka gastropatii związanej z NLPZ
uważa się także infekcję Helicobacter pylori. Zaleca się odpowiednią diagnostykę oraz eradykację infekcji przed rozpoczęciem długotrwałej terapii lekiem przeciwbólowym.
W zapobieganiu niekorzystnemu wpływowi NLPZ na przewód
pokarmowy powszechnie przyjmuje się obecnie dwie strategie [10]:
• jednoczesne stosowanie leków osłonowych, tj. blokera pompy protonowej (PPI, proton pomp inhibitor) lub mizoprostolu (rzadziej w warunkach polskich)
• stosowanie selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2
(COX-2), czyli koksybów.
Przyjmuje się, że u chorych ze średnim ryzykiem gastropatii
(obecność 1–2 wspomnianych czynników ryzyka) dopuszczalne jest stosowanie nieselektywnego NLPZ wraz z lekiem osłonowym (najczęściej PPI). U pacjentów z większą liczbą czynników ryzyka zaleca się podawanie koksybów wraz z terapią
osłonową bądź zastąpienie NLPZ leczeniem alternatywnym
(paracetamol, tramadol) [11].
NLPZ A UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
PACJENTA REUMATYCZNEGO
Zapalne układowe choroby tkanki łącznej predysponują do
przyspieszonego rozwoju miażdżycy tętnic. Stąd powikłania
miażdżycy – zawał serca i udar niedokrwienny – są obecnie
główną przyczyną skrócenia długości życia pacjentów reumatologicznych, a ryzyko zgonu z ich powodu może być nawet
o 50% wyższe niż w populacji ogólnej [12]. Z drugiej strony
od czasu wycofania z rynku rofekoksybu znacząco wzrosły
nasze zainteresowanie i wiedza dotyczące wpływu NLPZ na
układ sercowo-naczyniowy [13]. Ten potencjalnie niekorzystny
wpływ związany jest z wieloma czynnikami, wśród których najczęściej wymienia się:
• wysoki stopień zahamowania aktywności cyklooksygenazy 2 (powyżej 90%) przy jednoczesnym nieskutecznym
blokowaniu cyklooksygenazy 1 (COX-1) – działanie prozakrzepowe [14]
• podwyższanie ciśnienia tętniczego (zmniejszenie wydalania
sodu przez nerki)
• niekorzystny wpływ na funkcję śródbłonka naczyniowego
i produkcję tlenku azotu (NO)
• niekorzystny wpływ na inne (poza regulacją ciśnienia tętniczego) funkcje nerek.
Wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe związane z leczeniem
NLPZ występuje u pacjentów z rozpoznaną wcześniej klinicznie jawną miażdżycą tętnic (choroba niedokrwienna serca, zawał serca, udar niedokrwienny mózgu). Zaleca się, aby pacjenci
po przebyciu ostrego zespołu sercowo-naczyniowego lub po
związanej z nim inwazyjnej procedurze terapeutycznej nie stosowali w ogóle NLPZ w ciągu 3–6 kolejnych miesięcy [15].
U chorych, u których stwierdza się podwyższone ryzyko schorzeń układu sercowo-naczyniowego (mających wskazania lub
przyjmujących kardioprotekcyjne dawki kwasu acetylosalicylowego), w przypadku konieczności zastosowania NLPZ należy
wdrożyć terapię naproksenem w połączeniu z lekiem osłonowym. Taką strategię leczenia rekomenduje się u pacjentów zarówno z małym, jak i średnim ryzykiem gastropatii po NLPZ.
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 54-58
O czym musi pamiętać lekarz, sięgając po niesteroidowy lek przeciwzapalny?
R. Rupiński
Niestety u pacjentów, u których stwierdza się jednocześnie
wysokie ryzyko powikłań gastrologicznych i kardiologicznych,
należy unikać stosowania NLPZ, powinno się zaś wdrożyć alternatywne terapie przeciwbólowe (paracetamol, tramadol) lub
przeciwzapalne (kortykosteroidy).
PRZYSZŁOŚĆ NLPZ W CHOROBACH
REUMATYCZNYCH
Wydaje się, że najbliższe lata mogą przynieść zmianę spojrzenia na ryzyko kardiologiczne u pacjentów z zapalnymi chorobami tkanki łącznej stosujących NLPZ. Otóż okazuje się, że
u chorych na RZS, którzy przyjmują leki z tej grupy, ryzyko
wystąpienia zawału serca, udaru czy śmierci z innej przyczyny sercowo-naczyniowej wzrasta o 22%. Jeśli podobną ocenę
przeprowadzimy w grupie populacji kontrolnej (osoby stosujące NLPZ, ale bez rozpoznania RZS), to stwierdzimy, że
wspomniane wyżej ryzyko jest wyższe i wynosi aż 51% (!).
Przedstawione dane pochodzą z duńskiego badania farmakoepidemiologicznego przeprowadzonego w latach 1997–2009,
które oceniało 17 320 i 69 280 pacjentów, odpowiednio z RZS
i w grupie kontrolnej dobranej pod względem płci i wieku
[16]. W analizie tej bardzo dobry profil bezpieczeństwa kardiologicznego potwierdził ponownie naproksen – spadek (!)
ryzyka sercowo-naczyniowego o 2% u chorych na RZS i o 27%
w grupie kontrolnej. Autorzy sugerują, że być może NLPZ
mimo działań niepożądanych hamują proces zapalny wspólny
dla RZS i miażdżycy. W rezultacie zatem mogą pełnić pewną
funkcję ochronną w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego u pacjenta reumatycznego.
W ostatnich latach wykazano również, że zastosowanie nanotechnologii do produkcji NLPZ może ograniczyć ich niekorzystne działania zarówno na układ pokarmowy, jak i sercowo-naczyniowy. Dziesięciokrotne zmniejszenie cząsteczki „stare-
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 54-58
go” NLPZ może spowodować jego lepsze przenikanie do objętych stanem zapalnym tkanek. Tym samym będzie można
w przyszłości stosować niższe dawki leku przy zachowaniu podobnej skuteczności [17]. Działania te przyniosły już wymierny
efekt – w październiku 2013 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) zarejestrowała pierwszy niesteroidowy przeciwzapalny „nanolek”. Jest to
diklofenak w dawkach 18 i 35 mg (dotychczasowa dawka maksymalna to 150 mg/d) w terapii ostrego bólu u dorosłych [18].
PODSUMOWANIE
NLPZ są skutecznymi lekami stosowanymi w celu uśmierzenia
bólu, zmniejszenia obrzęku i sztywności u pacjentów z chorobami reumatycznymi. Trudno wyobrazić sobie współczesną
praktykę lekarza rodzinnego, reumatologa czy ortopedy bez
leków z tej grupy. Priorytetem doboru leku u każdego indywidualnego pacjenta jest zawsze stosowanie najniższych dawek
NLPZ (najlepiej krótko działającego) o najwyższej (dobranej
empirycznie) skuteczności. W doborze i prowadzeniu terapii
pamiętać należy również o schorzeniach współistniejących,
zwłaszcza dotyczących układu sercowo-naczyniowego i pokarmowego. W przypadku podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego lekiem z wyboru jest obecnie naproksen.
Adres do korespondencji
dr n. med. Robert Rupiński
Klinika i Poliklinika Reumatologii, Instytut Reumatologii w Warszawie
02-637 Warszawa, ul. Spartańska 1
tel.: (22) 844-87-57
e-mail: [email protected]
57
58
O czym musi pamiętać lekarz, sięgając po niesteroidowy lek przeciwzapalny?
R. Rupiński
Piśmiennictwo
1. Wanders A., Heijde Dv, Landewé R. et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing
spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(6): 1756-1765.
2. Zhou Y., Boudreau D.M., Freedman A.N. et al.: Trends in the use of aspirin and nonsteroidal anty-inflammatory drugs in general population.
Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2014; 23: 43-50.
3. ACR AD HOC Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Recommendations for Use of Selective and
Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. Arthritis Rheum. 2008; 59(8): 1058-1073.
4. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. et al.: American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and
pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. 2012; 64(4): 465-474.
5. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al.: Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from
the American Heart Association. Circulation 2007; 115(12): 1634-1642.
6. Scheiman J.M., Hindley C.E.: Strategies to optimize treatment with NSAIDs in patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse
events. Clin. Ther. 2010; 32: 667-677.
7. Święcicki A., Antonienko A.: The peculiarities of pathogenesis of NSAID-induced gastrointestinal injuries and current prevention strategies.
Reumatologia 2014; 52(3): 155-159.
8. Wallace J.L., Denou E., Vong L. et al.: Proton pump inhibitors and low-dose aspirin markedly exacerbate NSAID-induced small intestinal injury:
link to dysbiosis? Gastroenterology 2011; 140: 68-87.
9. Tielemans M.M., Eikendal T., Jansen J.B., van Oijen M.G.: Identification of NSAID users at risk for gastrointestinal complications: a systematic
review of current guidelines and consensus agreements. Drug Saf. 2010; 33(6): 443-453.
10.Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M.; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of
NSAID-related ulcer complications. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104(3): 728-738.
11.Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M.: Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of
NSAID related ulcer complications. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104(3): 728-738.
12.Peters M.J.L., Symmons D.P.M., McCarey D. et al.: EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients
with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 325-331.
13.Juni P., Nartey L., Reichenbach S. et al.: Risk of cardiovascular events and rofecoxib: a cumulative metaanalysis. Lancet 2004, 364: 2021-2029.
14.Garcia Rodriguez L.A., Tacconelli S., Patrignani P.: Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general populations. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1628-1636.
15.Crofford L.J.: Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Research & Therapy 2013; 15(suppl. 3): S2.
16.Lindhardsen J., Gislason G.H., Jacobsen S. et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with arthritis: a nationwide cohort study. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73: 1515-1521.
17.Atchison J.W., Herndon C.M., Rusie E.: Musculoskeletal Pain Management: Current Perspectives and Novel Strategies to Improve Safety. J. Manag. Care Pharm. 2013; 19(suppl 9-a): S3-S19.
18.Zorvolex label information. Iroko Pharmaceuticals, LLC. October 2013 [online: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/
204592s000lbl.pdf].
Vol. 7/Nr 3(24)/2014, 54-58