Autoreferat

Załącznik nr 2
do wniosku o przeprowadzenie postępowania habilitacyjnego
z dnia 20.02.2016 r.
AUTOREFERAT
1. Imię i nazwisko: Aldona Kowalska
2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe:
2001 r. – uchwałą Rady Naukowej Centralnego Szpitala Klinicznego WAM uzyskałam
tytuł doktora nauk medycznych. Tematem mojej rozprawy doktorskiej była: Ocena
czynników wpływających na skuteczność leczenia za pomocą
131
I nienowotworowych
chorób tarczycy. Promotor pracy doktorskiej: prof. dr hab. med. Izabella KozłowiczGudzińska.
2000 r. – uzyskanie tytułu specjalisty w zakresie medycyny nuklearnej. Opiekun
specjalizacji:
prof.
dr
hab.
med.
Izabella
Kozłowicz-Gudzińska.
Egzamin
specjalizacyjny zdałam z wyróżnieniem.
1997 r. – uzyskanie tytułu specjalisty w zakresie endokrynologii. Miejsce specjalizacji:
Klinika
Endokrynologii
CMKP
w
Warszawie.
Opiekun
specjalizacji:
dr n. med. Wojciech Zgliczyński. Egzamin specjalizacyjny zdałam z wyróżnieniem.
1995 r. – uzyskanie tytułu specjalisty chorób wewnętrznych IIo. Miejsce specjalizacji:
Oddział Wewnętrzny Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Kielcach. Egzamin
specjalizacyjny zdałam z wyróżnieniem. Opiekun specjalizacji: dr n. med. Lidia Cheba.
1992 r. – uzyskanie tytułu specjalisty chorób wewnętrznych Io. Miejsce specjalizacji:
Oddział Wewnętrzny Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Kielcach. Opiekun
specjalizacji: dr n. med. Stanisław Wojtasik.
1988 r. – uzyskanie dyplomu lekarza medycyny z wyróżnieniem.
1982-1988 r. – studia na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej w Lublinie.
1982 r. – egzamin dojrzałości.
1
3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu
Staż specjalizacyjny odbyłam w Wojewódzkim Szpitalu Zespolonym w Kielcach
w latach 1988-1989. Od października 1989 roku byłam zatrudniona na II Oddziale
Chorób Wewnętrznych Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Kielcach. Od
1991 roku do chwili obecnej pracuję w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w Kielcach.
W latach 1999-2014 – pełniłam funkcję Konsultanta Wojewódzkiego
w dziedzinie endokrynologii.
4. Wskazanie osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca
2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule
w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.)
a) tytuł osiągnięcia naukowego
Szczególnym
osiągnięciem
naukowym
zgłoszonym
do
postępowania
habilitacyjnego jest cykl pięciu pełnotekstowych prac opublikowanych w czasopismach
naukowych znajdujących się w bazie Journal Citation Reports, o łącznym
współczynniku oddziaływania IF=13,170 (MNiSW – 155; IC – 314,86). Wspólnym
tematem prac jest: „Optymalizacja diagnostyki i leczenia chorych na zróżnicowane
raki tarczycy”. Wymienione prace powstały po uzyskaniu stopnia doktora nauk
medycznych.
b) autorzy, tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa
1. The BRAF V600E mutation in papillary thyroid microcarcinoma: does the
mutation have an impact on clinical outcome?, Agnieszka Walczyk, Aldona
Kowalska, Artur Kowalik, Jacek Sygut, Elżbieta Wypiórkiewicz, Renata Chodurska,
Liliana Pięciak, Stanisław Góźdź, ClinEndocrinol (Oxf)., 2014 Jun; 80 (6): 899-904.
doi: 10.1111/cen.12386. Epub 2014 Jan 16. PMID:24354346
IF: 3,457;
punktacja MNiSW – 25 pkt
2
2. The Increasing Incidence of Papillary Thyroid Cancer Is Accompanied
by Changes in the Frequency of BRAF V600E Mutation – A Single-Institution
Study, Aldona Kowalska, Agnieszka Walczyk, Artur Kowalik, Iwona Pałyga, Tomasz
Trybek, Janusz Kopczyński, Maciej Kajor, Magdalena Chrapek, Liliana Pięciak,
Małgorzata
Chłopek,
Stanisław
Góźdź,
Grzegorz
Kamiński, Thyroid,
2016;
doi:10.1089/thy.2015.0352
IF: 4,493;
punktacja MNiSW – 35 pkt
3. The usefulness of determining the presence of BRAF V600E mutation in fine needle
aspiration cytology in indeterminate cytological results, Aldona Kowalska, Artur
Kowalik, Iwona Pałyga, Agnieszka Walczyk, Danuta Gąsior-Perczak, Janusz
Kopczyński, Katarzyna Lizis-Kolus, Dorota Szyska-Skrobot, Stefan Hurej, Agnieszka
Radowicz-Chil, Renata Chodurska, Elżbieta Wypiórkiewicz, Małgorzata Chłopek,
Ewelina Nowak, Kornelia Niemyska, Stanisław Góźdź, Endokrynol. Pol. 2016; 67 (1):
1–7. DOI: 10.5603/EP.2016.0006 ISSN 0423–104X
IF: 0,993
punktacja MNiSW – 15 pkt
IC – 157,43
4. Comparison of the usefulness of post-ablative and post-operative thyroglobulin
concentration measuring in prognostic assessment of patients with differentiated
thyroid cancer, Klaudia Gadawska-Juszczyk, Aldona Kowalska, Endokrynol. Pol. ,
2015; 66 (6): 486-94. DOI: 10.5603/EP.2015.0060 ISSN 0423– 104X
IF: 0,993
punktacja MNiSW – 15 pkt
IC – 157,43
5. The Cut-Off Level of Recombinant Human TSH-Stimulated Thyroglobulin
in the Follow-Up of Patients with Differentiated Thyroid Cancer, Aldona
Kowalska, Iwona Pałyga, Danuta Gąsior-Perczak, Agnieszka Walczyk, Tomasz Trybek,
Anna Słuszniak, Ryszard Mężyk, Stanisław Góźdź, PLoS One, 2015 31 lipca; 10 (7):
e0133852. doi: 10.1371 / journal.pone.0133852. eCollection 2015.
IF: 3,234
punktacja MNiSW – 40 pkt
Całkowity Impact Factor powyższych prac: 13,170 pkt
3
Całkowita punktacja MNiSW powyższych prac: 155 pkt
Określenie mojego indywidualnego wkładu autorskiego w każdą z wyżej
wymienionych prac znajduje się w załącznikach nr 4 i nr 5, a oświadczenia
współautorów o ich indywidualnym wkładzie autorskim – w załączniku nr 6, zaś pełne
teksty tych prac w załączniku nr 7.
c) omówienie celu naukowego wyżej wymienionych prac i osiągniętych wyników
wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania
Zróżnicowany rak
tarczycy
jest
najczęstszym nowotworem gruczołów
dokrewnych. W ostatnich dekadach obserwuje się dynamiczny wzrost liczby
zachorowań na ten typ raka. Zgodnie z danymi opublikowanymi w 2014 r. przez
Krajowy Rejestr Nowotworów, w Polsce w 2012 r. odnotowano 2641 nowych
przypadków raka tarczycy przy 448 rozpoznanych w 1990 r. (Standaryzowany
współczynnik zachorowalności na 100 000 mieszkańców wynosił 4,9 i 1,0
w odpowiednich latach). Zróżnicowany rak tarczycy cechuje się bardzo dobrym
rokowaniem z dziesięcioletnim przeżyciem w ok. 95%. Wobec bardzo dobrego
przebiegu wielu nawet nie leczonych przypadków tego typu raka (wysoki odsetek
w badaniach pośmiertnych u chorych, którzy zmarli z innych przyczyn) pozostaje
poczucie „nadmiernego leczenia” tego nowotworu. Z drugiej strony zdarzają się
przypadki dynamicznego przebiegu choroby z obecnością odległych przerzutów, które
są przyczyną śmierci chorych. Poszukuje się czynników predykcyjnych, które
pozwoliłyby stratyfikować ryzyko złego przebiegu choroby i do nich dostosowywać
agresywność leczenia. W ostatniej dekadzie przedmiotem intensywnych badań jest
podłoże molekularne raka tarczycy; w czynnikach genetycznych upatruje się możliwość
rozwiązania problemu. Największe znaczenie w tym aspekcie przypisuje się mutacji
BRAF V600E. Mutacja ta po raz pierwszy został opisana w komórkach nowotworów
złośliwych u człowieka w 2002 r. Kinaza tyrozynowa RAF typu B jest elementem
ścieżki
sygnałowej
MAPK
(kinaz
tyrozynowych
aktywowanych
mitogenem).
Wystąpienie aktywującej mutacji powoduje niekontrolowaną, nadmierną aktywność
kinazy RAF i stałą aktywację ścieżki sygnałowej MAPK. Konsekwencją tego zdarzenia
4
jest utrata kontroli nad cyklem komórkowym (nadmierna proliferacja, zahamowanie
różnicowania i apoptozy), co może zainicjować powstanie nowotworu złośliwego.
Występowanie mutacji BRAF V600E w tak złośliwych nowotworach jak czerniak czy
mięsaki wskazywało na jej wysoki potencjał onkogenny. Pojawiły się doniesienia
o związku występowania mutacji BRAF V600E w raku brodawkowatym tarczycy
z niekorzystnymi cechami klinicznymi, takimi jak wielkość ogniska pierwotnego,
inwazja pozatarczycowa, obecność przerzutów do węzłów chłonnych i odległych,
wystąpienie wznowy choroby czy nawet niekorzystny wpływ na przeżycie. Z drugiej
strony publikowano doniesienia o wysokiej częstości występowania tej mutacji, od
27,3% do nawet 87,1%, co nasuwało wątpliwości co do znaczenia obecności tej mutacji
jako czynnika niekorzystnej prognozy w raku brodawkowatym tarczycy. Celem naszej
pracy była ocena częstości występowania mutacji BRAF V600E w grupie chorych
z rakiem brodawkowatym niskiego ryzyka złego przebiegu klinicznego. Wykazanie
niskiej częstości występowania tej mutacji w analizowanej grupie mogłoby potwierdzać
jej znaczenie jako czynnika niekorzystnej prognozy, natomiast wysoki odsetek
występowania mutacji w tej grupie przeczyłby tej koncepcji. Do badania
zakwalifikowaliśmy 113 z całej grupy 139 chorych z najniższym stadium
zaawansowania klinicznego pT1aN0-x M0, będących pod opieką naszej kliniki.
Przyczyną wyłączenia z badania 26 chorych był brak możliwości pozyskania z próbek
archiwalnych wystarczająco dobrej jakości DNA do badań molekularnych. Badanie
występowania mutacji w DNA pozyskanym z archiwalnych bloczków parafinowych
przeprowadziliśmy
metodą
sekwencjonowania
Sangera
oraz
allelospecyficznej
amplifikacji reakcją polimerazy łańcuchowej (ASA PCR). Wstępowanie mutacji
stwierdziliśmy u 78 chorych (69,0%), brak mutacji u 31 chorych, natomiast
w 4 przypadkach wykryliśmy obecność innych mutacji: V600-K601E, E611K, T599V600T i 598-599I. Wszyscy badani chorzy przeszli leczenie operacyjne: całkowitego
wycięcia tarczycy (97 chorych) lub usunięcia płata z cieśnią (16 chorych). U żadnego
z badanych nie stwierdzono przerzutów do węzłów chłonnych, 54 chorych miało
zweryfikowany stan węzłów w oparciu o badanie hist-pat, 59 w oparciu o badania
kliniczne. Uzupełniające leczenie
131
I otrzymało 46 chorych, głównie z cechą Nx.
Chorzy pozostawali w obserwacji klinicznej od 3 miesięcy do 12 lat, z medianą 4,8 lat.
W okresie obserwacji nie stwierdziliśmy choroby przetrwałej, wznowy miejscowej,
przerzutów regionalnych czy odległych ani zgonu zależnego od raka tarczycy. Analiza
statystyczna nie wykazała zależności między występowaniem mutacji BRAF V600E
5
a płcią, wiekiem w momencie diagnozy, średnicą guza czy stanem węzłów chłonnych
(N0 czy Nx). W oparciu o uzyskane wyniki wyciągnęliśmy wnioski, że występowanie
mutacji BRAF V600E w 69% przypadków chorych z bardzo dobrym przebiegiem
klinicznym w niskim stadium zaawansowania pierwotnego nie pozwala traktować
występowania tej mutacji jako czynnika złej prognozy i konieczne są dalsze badania nad
tym zagadnieniem.
Zainteresowani wpływem mutacji BRAF V600E na ontogenezę raka tarczycy
rozszerzyliśmy nasze badania na pozostałych chorych z rakiem brodawkowatym
tarczycy w wyższych stadiach zaawansowania klinicznego, będących pod opieką naszej
kliniki. Wprowadziliśmy trzecią metodę analizy molekularnej opartą na reakcji
polimerazy łańcuchowej w czasie rzeczywistym qPCR, postrzegając jej niewielką
wrażliwość na degradację DNA, co umożliwia uzyskanie większego odsetka wyników
jednoznacznych. Różnice w częstości wykrywania mutacji BRAF V600E są zatem
zależne od stosowanych metod. Nasze obserwacje związane z metodologią oznaczeń
przedstawiliśmy w formie doniesienia plakatowego na Kongresie Europejskiego
Towarzystwa Endokrynologicznego we Wrocławiu w roku 2014 oraz zawarliśmy
w pracy oryginalnej, która oczekuje na przyjęcie do druku do BMC Cancer.
Wysoki odsetek mutacji BRAF V600E w raku brodawkowatym u naszych
pacjentów skłonił nas do próby wyjaśnienia w oparciu o badania molekularne przyczyn
zwiększonej zachorowalności na raka tarczycy. Postawiliśmy sobie pytanie, czy
wzrastająca częstość rozpoznawania raka brodawkowatego tarczycy i rosnący udział
tego typu histologicznego we wszystkich rakach tarczycy jest tylko wynikiem większej
wykrywalności, czy też faktycznym wzrostem zachorowań. Temu problemowi
poświęcona jest druga praca. W literaturze dostępne były trzy prace dotyczące
zwiększania się częstości występowania mutacji BRAF V600E: w USA, Irlandii i na
terenie wulkanicznym Włoch. Założenia badania opierały się na analizie trendów zmian
częstości występowania mutacji BRAF V600E w czasie i próbie wyjaśnienia przyczyn
tego zjawiska. Do badania włączyliśmy kolejnych 785 pacjentów z rozpoznanym rakiem
tarczycy w latach 2000-2013, zgłaszających się na rutynowe badania kontrolne w latach
2012-2014. Z dalszej analizy wykluczyliśmy 62 chorych z powodu braku możliwości
uzyskania materiału do badań molekularnych. Ostatecznie genotypowaniu i analizie
statystycznej poddano 723 chorych. Pacjenci zostali podzieleni na trzy grupy zgodnie
z datą pierwszego leczenia operacyjnego: grupa A – 2000-2004; grupa B – 2005-2009;
6
grupa C – 2010-2013. Zaawansowanie choroby u wszystkich chorych ujednoliciliśmy
do 7 edycji klasyfikacji TNM UICC/AJCC. Badania molekularne przeprowadziliśmy
trzema metodami: sekwencjonowania Sangera, ASA-PCR i qPCR. W naszym badaniu
częstość występowania mutacji BRAF V600E wyniosła 65,7% (475 z 723). Odsetek
przypadków z obecną mutacją znamiennie zwiększał się w analizowanym okresie,
z częstotliwością występowania: 54,8% w grupie A, 67,4% w grupie B i 70,6%
w grupie C. Narastająca częstość występowania mutacji BRAF V600E korelowała
dodatnio z trendem zmniejszania się mediany wielkości guza, znamiennym wzrostem
proporcji mikroraków i zmniejszającym się trendem w proporcji zmian >2 cm-4 cm.
Natomiast nie obserwowaliśmy zmian w proporcji występowania dużych guzów >4 cm.
Co więcej, obserwowane zmiany występowały zarówno w całej grupie, jak i w grupie
z obecną mutacją. Mimo obserwowanego trendu w narastaniu częstości występowania
mutacji BRAF V600E, nie stwierdziliśmy takiego trendu w wieku, stopniu
zaawansowania klinicznego, płci, wieloogniskowości, ekspansji poza tarczycowej,
zaawansowaniu TNM oraz występowaniu przerzutów do węzłów chłonnych czy
odległych. Narastanie częstości występowania mutacji BRAF V600E w czasie może
przemawiać za obecnością faktycznego wzrostu częstości zachorowań na raka tarczycy,
a nie wynikać tylko z poprawy rozpoznawalności. Uzyskane wyniki próbowaliśmy
wyjaśnić zmieniającą się sytuacją podaży jodu na poziomie populacyjnym w Polsce
w analizowanych okresach. Natomiast brak dodatnich trendów w niekorzystnych
cechach kliniczno-patologicznych przy narastaniu odsetka pacjentów z mutacją BRAF
V600E
jest
kolejnym
argumentem
podważającym
znaczenie
tego
zdarzenia
molekularnego jako czynnika złej prognozy.
Zaobserwowany szczególnie wysoki odsetek występowania mutacji BRAF
V600E w ostatnich latach – 70,6% skłonił nas do wykorzystania tego wskaźnika
molekularnego jako narzędzia uzupełniającego badania cytologiczne w diagnostyce raka
tarczycy. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa pozostaje niewydolnym narzędziem
w zakresie oceny zmian pęcherzykowych (grupa III i IV wg systemu Bethesda) oraz
zmian podejrzanych o złośliwość (grupa V). Celem naszej kolejnej pracy była ocena
przydatności wykrywania obecności mutacji BRAF V600E w materiale pochodzącym
z biopsji cienkoigłowej u pacjentów z niejednoznacznym wynikiem BAC. Badanie
prowadziliśmy w ciągu 12 miesięcy. W analizowanym okresie wykonaliśmy 2290
biopsji, uzyskując 147 wyników niejednoznacznych (grupa III, IV i V wg Bethesda).
7
U tych chorych wykonaliśmy badania w kierunku mutacji BRAF V600E metodą
sekwencjonowania oraz czulszymi testami ASA-PCR lub qPCR. Wszyscy chorzy
z wykrytą mutacją oraz wszyscy z rozpoznaniem cytologicznym z grupy V zostali
zoperowani. Decyzję o konieczności operacji podjęto dla 62 chorych z rozpoznaniem
cytologicznym z grupy III i 20 chorych z grupy IV. Chorzy nie operowani pozostawali
w obserwacji, mieli wykonane kolejne badanie USG nie wskazujące na progresję
wielkości zmiany. Uzyskane wyniki poddaliśmy analizie statystycznej, wyliczając
czułość, swoistość, pozytywną i negatywną wartość predykcyjną oraz dokładność testu.
Mutacje BRAF V600E wykryliśmy u 3 chorych z grupy III i 9 z grupy V, natomiast
u żadnego z grupy IV. W każdym przypadku rozpoznania mutacji BRAF V600E
w badaniu histopatologicznym stwierdzaliśmy raka brodawkowatego, co świadczy
o bardzo wysokiej swoistości i wysokiej wartości predykcyjnej wyniku dodatniego.
Natomiast czułość testu dla grupy III i IV łącznie wyniosła zaledwie 37,5%. Tak niska
czułość wynikała z niewielkiego odsetka raków brodawkowatych w tych grupach
rozpoznań cytologicznych. Natomiast w grupie V czułość testu była wysoka i wyniosła
81,8% ze względu na duży udział chorych z rakiem brodawkowatym w tej grupie.
W oparciu o wyniki badań wyciągnęliśmy wnioski, że wykrywanie mutacji BRAF
V600E w grupie III i IV może być pomocne w diagnostyce, ale cechuje go niska
czułość, natomiast w grupie V związanej z wysokim prawdopodobieństwem raka, gdzie
i tak konieczne jest leczenie operacyjne, może pomóc w ustalaniu jego zakresu.
Drugim obszarem badań była ocena znaczenia stężeń tyreoglobuliny (Tg) –
wysoce
swoistego
w prognozowaniu
i
czułego
korzystnego
markera
przebiegu
dla
zróżnicowanego
klinicznego.
W
raka
tarczycy,
pierwszej
pracy
przeanalizowaliśmy możliwość wykorzystania oznaczeń stężenia Tg dokonanego po
leczeniu uzupełniającym
131
I jako czynnika rokowniczego i porównaliśmy wartości tego
oznaczenia z pomiarem wykonanym przed ablacją. Badaniem objęliśmy 577 chorych
leczonych w naszym ośrodku w latach 2000-2013. Kryterium wyłączenia był brak
wskazań do leczenia uzupełniającego
131
I, obecność przeciwciał przeciw tyreoglobulinie
oraz występowanie przerzutów odległych w momencie rozpoznania. U wszystkich
chorych oceniliśmy stan choroby na dzień obserwacji (remisja, choroba przetrwała,
wznowa, zgon). W oparciu o analizę krzywych ROC ustaliliśmy wartości stężeń Tg
oznaczonej po operacji i zmierzonej po przeprowadzeniu ablacji, które pozwalają
najlepiej prognozować stan remisji. Ocena wielkości pól pod krzywymi umożliwiła
8
porównanie obu parametrów. Stan remisji choroby pozwala przewidzieć stężenie Tg po
operacji <7 ng/ml (czułość 75,7%, swoistość 94,7%) oraz stężenie Tg po
przeprowadzeniu ablacji <1,0 ng/ml przy stymulacji endogennym TSH (czułość 91,1%,
swoistość 94,7%) i <1,0 ng przy stymulacji rhTSH (czułość 95,4%, swoistość 95,0%).
Nie wykazaliśmy różnic w przydatności klinicznej obu parametrów, jednak stężenie
Tg<1,0 po ablacji pozwala przewidzieć remisję choroby z większą czułością. Parametr
ten może mieć szczególne znaczenie rokownicze u pacjentów pierwotnie wysokiego
ryzyka, u których odpowiednio niskie stężenie Tg po ablacji świadczy o dobrej
odpowiedzi na uzupełniające leczenie 131I i jest wskaźnikiem poprawy rokowania.
W ostatnich latach pojawiło się nowe narzędzie poprawiające czułość oznaczeń
Tg bez konieczności wprowadzania pacjenta w stan niedoczynności tarczycy. Jest nim
rhTSH. Już pierwsze analizy uzyskanych wyników wskazywały na różnice w sile
stymulacji wydzielania Tg obu metod i skłoniły nas do przeprowadzenia badania
porównawczego. Badanie przeprowadziliśmy na grupie 63 chorych, kwalifikowanych
do powtórnego leczenia uzupełniającego
terapii.
W
naszym
ośrodku
131
I z powodu nieskuteczności pierwszej
diagnostykę
oceniającą
skuteczność
ablacji
przeprowadzaliśmy w warunkach stymulacji rhTSH, natomiast terapię w warunkach
stymulacji endogennym TSH. Pozwoliło to uzyskać dwa wyniki oznaczeń Tg u tego
samego pacjenta po obu sposobach stymulacji w krótkim przedziale czasu. Wykazaliśmy
dodatnią korelację stężeń Tg stymulowanej obydwiema metodami, jednak stężenia Tg
uzyskane po zastosowaniu rhTSH były znamiennie niższe.
Wykorzystując narzędzia statystyczne, wyliczyliśmy, że wartościom Tg 2 ng/ml
i 10 ng/ml uzyskanym stymulacją endogennym TSH odpowiadają wartości 0,6 ng/ml
i 2 ng/ml przy stymulacji rhTSH. Wnioski z naszej pracy sugerują, że sposób stymulacji
wydzielania Tg ma istotne znaczenie i nie należy przenosić automatycznie przyjętych
progów odcięcia dla oznaczeń Tg wykonywanych w trakcie stymulacji endogennym
TSH na warunki stymulacji rhTSH.
9
5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo-badawczych
A. Główne obszary badań naukowych
Mój dorobek naukowy można podzielić na siedem głównych grup tematycznych:
1. Badania nad rakiem tarczycy.
2. Wybrane aspekty immunologiczne w orbitopatii tarczycowej.
3. Rodzinna postać pheochromocytoma.
4. Zjawisko makroprolaktynemii.
5. Wykorzystanie izotopów w diagnostyce i leczeniu z ochroną radiologiczną.
6. Wpływ niedoborów witaminy D3 na przebieg wybranych jednostek chorobowych.
7. Telomer i telomeraza w onkogenezie i procesach starzenia.
1. Badania nad rakiem tarczycy
Mutacja w genie CHEK2, uczestniczącym w procesach naprawy uszkodzeń
DNA, predysponuje do nowotworzenia w rożnych narządach, zwłaszcza w piersi
i prostacie. Podnosi się problem istnienia związku między rakiem piersi i tarczycy, ale
podłoże tego zjawiska nie jest poznane. Oznaczyliśmy występowanie mutacji CHEK2
u 468 kobiet z rakiem brodawkowatym tarczycy oraz u 460 kobiet bez chorób
nowotworowych stanowiących grupę kontrolną. Mutację CHEK2 stwierdziliśmy u 73
z 468 (15,6%) chorych z rakiem tarczycy i u 28 z 460 (6,0%) z grupy kontrolnej. Nasze
wyniki sugerują, że obecność mutacji CHEK2 predysponuje do występowania raka
tarczycy, rodzinnego występowania raka tarczycy i piersi oraz występowania obu typów
raka u jednej chorej.
1. Siołek M., Cybulski C., Gąsior-Perczak D., Kowalik A., Kozak-Klonowska B.,
Kowalska A., Chłopek M., Kluźniak W., Wokołorczyk D., Pałyga I., Walczyk A., LizisKolus K., Sun P., Lubiński J., Narod S. A., Góźdź S.: CHEK2 mutations and the risk
of papillary thyroid cancer. Int. J. Cancer, 2015; 137: 548-55. DOI: 10.1002/ijc.29426
10
Tematem kolejnym była ocena roli badania
18
F-FDG PET/CT w wykrywaniu
wznowy lub przerzutów odległych u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy,
u których stwierdzane jest wysokie stężenie tyreoglobuliny przy ujemnym badaniu
scyntygraficznym całego ciała z użyciem
131
I. Badaniem objęliśmy 19 pacjentów
(13 kobiet i 6 mężczyzn). Oceniliśmy zależność wyniku badania 18F-FDG PET/CT od
stężenia stymulowanej tyreoglobuliny. Zaobserwowaliśmy dodatnią korelacje miedzy
pozytywnym wynikiem badania a stężeniem tyreoglobuliny. Analiza ROC wskazała na
próg odcięcia dla Tg 28.5 ng/ml, który wiązał się ze 100-procentową czułością
i specyficznością w uzyskaniu pozytywnego wyniku badania
18
F-FDG PET/CT.
Wyciągnęliśmy następujące wnioski: badanie 18F-FDG PET/CT jest przydatne u chorych
z wysokim stężeniem Tg i ujemną scyntygrafią z użyciem
131
I, czułość badania rośnie
wraz ze wzrostem stężenia Tg, przy stężeniu Tg >28,5 ng/ml czułość i specyficzność
sięga 100%.
2. Trybek T., Kowalska A., Lesiak J., Myłnarczyk J.: The role of 18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with suspected recurrence
or metastatic differentiated thyroid carcinoma with elevated serum thyroglobulin
and negative I-131 whole body scan. Nucl. Med. Rev. 2014; 17 (2): 87-93.
Obecność regionalnych i/lub odległych przerzutów ma wpływ na wyniki leczenia
u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy. Celem kolejnej naszej pracy była ocena
częstości uzyskania pełnej remisji choroby u pacjentów z rakiem brodawkowatym
tarczycy w zależności od obecności przerzutów w węzłach chłonnych i/lub przerzutów
odległych. Spośród 625 chorych leczonych w Świętokrzyskim Centrum Onkologii,
102 chorych posiadało cechę N1 lub M1 według klasyfikacji TNM. Uzyskaliśmy
następujące wyniki. Pełną remisję uzyskało 57 chorych (82,6%) w grupie T1-4N1M0,
4 chorych (28,6%) w grupie T1-4N0M1, 6 chorych (31,6%) w grupie T1-4N1M1.
Największy odsetek pełnych remisji stwierdzono u chorych z zajęciem węzłów
chłonnych, lecz bez przerzutów odległych. W przypadku obecności przerzutów
odległych nie było istotnej statystycznie różnicy w odsetku pełnych remisji między
chorymi z obecnością lub bez przerzutów w węzłach chłonnych.
3. Trybek T., Kowalska A.: Does the presence of regional lymph node metastases have
any impact on the complete remission rate in patients with distant metastases
of papillary thyroid carcinoma (PTC), treated by radioiodine therapy? Endokrynol. Pol.,
11
2010; 61 (5): 443-445.
Kolejnym tematem naszych zainteresowań był niskozróżnicowany rak tarczycy
(PDTC, poorly differentiated thyroid carcinoma) występujący rzadko, charakteryzujący
się bardziej agresywnym przebiegiem, gorszym rokowaniem, większą śmiertelnością niż
wysokozróżnicowane raki tarczycy. Celem pracy była analiza przebiegu choroby
u pacjentów z PDTC z uwzględnieniem częstości występowania, zaawansowania
klinicznego przy rozpoznaniu, możliwości chirurgicznego leczenia radykalnego,
konieczności i rodzaju leczenia uzupełniającego, wystąpienia przerzutów odległych,
przeżycia chorych. PDTC zdiagnozowano u 14 chorych spośród 801 z rakiem tarczycy
(1,75%). Zaawansowanie kliniczne (UICC 2002) przy rozpoznaniu 3 chorych: pT12No-xMx (21,5%); 10: pT3-4Nx-o-1Mx-1 (71,4%); 1 nieoperacyjny: TxN1M1 (7,1%).
Radykalnie operowano 9 chorych (64,3%), nieradykalnie 4 (28,6%), jednego (7,1%)
zdyskwalifikowano.
Leczenie
uzupełniające
–
terapia
131
I:
12
(85,8%),
1 zdyskwalifikowany, 1 nie zgłosił się; radioterapia szyi: 7 (50%); paliatywna OUN:
1 (7,1%); chemioterapia: 1 (7,1%). Przerzuty odległe przy rozpoznaniu stwierdzono
u 2 chorych (14,3%), po 3-62 miesiącach: u 4 (28,6%). Przeżycie: 3 chorych ponad 5letnie (21,5%), u jednego po 62 miesiącach zdiagnozowano przerzuty do płuc, 3 zmarło
(21,5%), 2 zaprzestało kontroli, u 6 obserwacja poniżej 5 lat.
Wnioski: PDTC wciąż stanowi wyzwanie zarówno dla patologów, jak
i klinicystów. Rzadkie występowanie, bardziej agresywny przebieg i gorsze rokowanie
nie ułatwiają opracowania dla tej grupy chorych jednolitych zaleceń terapeutycznych,
które mogłyby poprawić przeżycie. Część z nich może wymagać wielokierunkowego
intensywnego leczenia, a ustalenie wskazań do takiego postępowania nadal pozostaje
przedmiotem badań i obserwacji.
4. Walczyk A., Kowalska A., Sygut J.: The clinical course of poorly differentiated
thyroid carcinoma (insular carcinoma): own observations. Endokrynol. Pol., 2010;
61 (5): 467-473.
Ciekawe przypadki kliniczne były tematem dwóch kolejnych prac:
5. Mikina E., Kopczyński J., Kowalska A.: Przerzut raka piersi do tarczycy jako
pierwsza manifestacja choroby nowotworowej. Thyroid gland metastasis from breast
12
cancer as a first manifestation of the disease, Onkol. Prakt. Klin., 2014; 10 (3): 160-163.
6. Lizis-Kolus K., Kowalska A., Kozak-Klonowska B., Siołek M., Słuszniak J.,
Lubiński J., Cybulski C.: Case report of a woman with monoclonal gammapathy and
papillary thyroid carcinoma, diagnosed because of detection of CHEK2 (1157T)
mutation in genetic examinations. Endokrynol. Pol., 2010; 61 (5): 502-506.
Ocena
jakości
życia
pacjentów
ze
zróżnicowanym
rakiem
tarczycy,
poddawanych okresowej kontroli onkologicznej, wymagającej przerwy w przyjmowaniu
preparatów L-T4, była tematem kolejnej pracy. Badanie przeprowadziliśmy na grupie
131 pacjentów w oparciu o przygotowany samodzielnie kwestionariusz badający jakość
życia chorych. Wyniki pozwoliły na wyciągniecie wniosków, że miesięczna przerwa
w przyjmowaniu preparatów tyroksyny znacznie pogarsza jakość życia chorych, co
szczególnie było widoczne w grupie osób starszych.
7. Szymonek M., Pałyga I., Gąsior-Perczak D., Kowalska A.: Ocena jakości życia (QL)
chorych
ze
zróżnicowanym
rakiem
tarczycy
podczas
miesięcznej
przerwy
w przyjmowaniu preparatów lewoskrętnej tyroksyny (L-T4) przed diagnostyką
kontrolną. Assessment of the quality of life in patients with differentiated thyroid
carcinoma during a one-month withdrawal of levorotatorythyroxine preparations (L-T4)
before a control diagnostics [in Polish]. Endokrynol. Pol., 2006; 57, (suppl. A): A65A70.
2. Wybrane aspekty immunologiczne w orbitopatii tarczycowej
Prowadząc leczenie ciężkich postaci orbitopatii tarczycowych, poszukiwaliśmy
czynników pozwalających ocenić aktywność procesu oraz pozwalających prognozować
skuteczność terapii. Tematem pierwszej pracy była ocena przydatności oznaczania
krążących cytokin CXCL9 i CXCL10. Stężenie CXCL9 i CXCL10 oznaczyliśmy przed,
w trakcie i po zakończeniu leczenia orbitopatii. Zaobserwowaliśmy znamienną redukcję
stężenia badanych cytokin w trakcie lecenia orbitopatii. Co więcej, stwierdziliśmy
znamiennie niższe stężenie CXCL9 już po pierwszej dawce metylprednisolonu w grupie
pacjentów, którzy ostatecznie bardzo dobrze odpowiedzieli na leczenie w porównaniu
z grupą chorych „opornych” na terapię metylprednisolonem. Nasze wyniki pozwalają na
wyciągnięcie wniosku, że wzrost stężenia CXCL9 i CXCL10 może odzwierciedlać
13
aktywność zmian zapalnych u chorych z orbitopatią i może być pomocnym
wskaźnikiem przy podejmowaniu decyzji o terapii.
W drugiej pracy ocenialiśmy przydatność oznaczania krążącej IL-16 i RANTES
jako wskaźników aktywności orbitopatii oraz analizowaliśmy rolę tych cytokin
w patogenezie orbitopatii Gravesa. Wyniki: Stężenie IL-16 w surowicy u pacjentów
z orbitopatią było istotnie wyższe po zakończeniu terapii – 346 pg/ml (257–538)
w porównaniu
z
wartością
IL-16
przed
leczeniem
–
250 ng/ml
(211–337)
i w odniesieniu do grupy kontrolnej. Stężenie RANTES w surowicy nie różniło się
istotnie między badanymi grupami i leczenie immunosupresyjne nie wpłynęło na jej
wartość. Wykazano ujemną korelację między TSH-Rab i RANTES we wszystkich
badanych grupach. Wnioski: Uzyskane dane wskazują, że IL-16 może wywierać
immunomodulujący wpływ na przebieg orbitopatii. Zarówno oznaczenia IL-16, jak
i RANTES w surowicy mogą być przydatne klinicznie, jednak ustalenie ich miejsca
w diagnostyce i monitorowaniu leczenia orbitopatii wymaga dalszych badań.
1. Mysliwiec J., Palyga I., Kosciuszko M., Kowalska A., Gorska M.: Circulating
CXCL9 and CXCL10 as markers of activity of graves' orbitopathy during treatment
with corticosteroids and teleradiotherapy. HormoneMetab. Res., 2012: 44 (13): 957961.
2. Mysliwiec J., Palyga I., Nikolajuk A., Kowalska A., Gorska M.: Serum interleukin-16
and RANTES during treatment of Graves' orbitopathy with corticosteroids and
teleradiotherapy. Endokrynol. Pol., 2012; 63 (2): 92-96.
3. Rodzinna postać pheochromocytoma
Pheochromocytoma jest rzadkim guzem mogącym występować sporadycznie lub
rodzinnie, wchodząc w skład zespołów mnogich nowotworów układu wydzielania
wewnętrznego. W postaci dziedzicznej występuje 20-25% przypadków guza
chromochłonnego. W pierwszej pracy wybraliśmy pacjentów z mnogimi guzami i/lub
będących w wieku poniżej 40 lat. Początkowo przeprowadziliśmy badania w kierunku
mutacji RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC i SDHD. W drugim etapie pacjenci bez mutacji
w tych genach zostali przebadani w kierunku mutacji w genach MAX, TMEM127
i SDHAF2. Wyniki: spośród 153 pacjentów, u 72 z nich (47%) wykryliśmy mutacje
w klasycznych genach [RET-22 (14%), VHL-13 (9%), NF1-3 (2%), SDHB-13 (9%),
14
SDHC-3 (2%), SDHD-16 (11%), SDHB duże delecje – 2 (1%)]. Mutacje
MAXc.223C>T
(p.R75X)
wykryliśmy
u
jednego
pacjenta
z
obustronnym
pheochromocytoma rozpoznanym w 36 i 40 roku życia. Zanim wykryliśmy mutacje
MAX u chorego, wcześniej wykryto mutacje w genie RET p.Y791F. W trakcie 10 lat
obserwacji nie stwierdziliśmy u chorego żadnych nieprawidłowości w budowie tarczycy,
a wyniki oznaczeń kalcytoniny, także stymulowanej pentagastryną, pozostają
prawidłowe. Analiza utraty heterozygotyczności (LOH) w tkance nowotworowej
ujawniła somatyczną utratę prawidłowego allelu (kopii) genu MAX. Wnioski: analiza
genu MAX powinna być przeprowadzona u wybranych pacjentów, szczególnie
z obustronnymi guzami, u których nie występują mutacje w klasycznych genach.
Badanie nasze wspiera koncepcję, że Y791F RET jest polimorfizmem.
Celem naszej drugiej pracy było wykazanie różnic w przebiegu klinicznym
pheochromocytoma w postaci rodzinnej i sporadycznej. U pacjentów przeprowadziliśmy
przedoperacyjną ocenę kliniczną, tomografię komputerową nadnerczy, oznaczyliśmy
metoksykatechoaminy w dobowej zbiórce moczu oraz badania na obecność mutacji
w genach: RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC, SDHD, MAX. Wyniki: Postać rodzinną
stwierdziliśmy u 9 chorych (20,4%). Wykryliśmy mutacje w genie RET – 5 chorych,
w genie VHL – 4 chorych, w obu genach RET i MAX – 1 chory. Średnia wieku
u pacjentów z rodzinną postacią guza chromochłonnego wynosiła 35,7 lat (17-55 r.ż.)
i była niższa od średniej wieku u pacjentów z postacią sporadyczną o 19,3 lat Nie
wykazaliśmy istotnych statystycznie różnic w przebiegu klinicznym, wielkości guza
oraz stężeniach metoksykatecholamin między postacią dziedziczną a sporadyczną.
Wnioski: 1. Rodzinna postać guza chromochłonnego ujawnia się we wcześniejszym
okresie życia niż postać sporadyczna. 2. Nie wykazaliśmy istotnych statystycznie różnic
w przebiegu klinicznym, wielkości guza oraz stężeniach metoksykatecholamin między
postacią dziedziczną a sporadyczną.
1. Pęczkowska M., Kowalska A., Sygut J., Waligórski D., Malinoc A., JanaszekSitkowska H., Prejbisz A., Januszewicz A., Neumann H. P.: Testing news usceptibility
genes in the cohort of apparently sporadic phaeochromocytoma/paraganglioma patients
with clinical characteristics of hereditary syndromes. Clin. Endocrinol., 2013; 79 (6):
817-823.
2. Szymonek M., Kowalska A.: The difference in the course of heredital and
sporadic pheochromocytoma. Endokrynol. Pol., 2013; 64 (suppl. 2): 1-7.
15
3. Kowalska A., Pałyga I., Gąsior-Perczak D., Sygut J., Kopczyński J., Kowalik A.,
Wypiórkiewicz E., Opis trzypokoleniowej rodziny z mutacją onkogenu RET
(p.Tyr791Phe, ekson 13) – czy wykonywać profilaktyczne tyreoidektomię? –
I Konferencja Polskiego Towarzystwa Tyreologicznego, Szczecin 26-28 marca 2009 r.
4. Zjawisko makroprolaktynemii
Prowadząc
diagnostykę
i
leczenie
chorych
z
hiperprolaktynemią,
zaobserwowaliśmy częste występowanie makroprolaktynemii. Podjęliśmy badania nad
skalą problemu i jednocześnie działania edukacyjne w środowisku endokrynologów.
W badaniu pierwszym oceniliśmy częstość występowania chorób przysadki u kobiet
z makroprolaktynemią i zaburzeniami miesiączkowania. Badanie MR przysadki
wykonaliśmy u 61 kobiet z podwyższonym stężeniem PRL i towarzyszącą
makroprolaktynemią. Z naszych badań wyciągnęliśmy wnioski, że hiperprolaktynemia
i makroprolaktynemia mogą występować jednocześnie. Jeśli makroprolaktnemii
towarzyszy podwyższone stężenie wolnej PRL, to ryzyko wystąpienia guza przysadki
sięga 30%, zatem wykonanie badania MR u tych chorych jest konieczne. W drugim
badaniu
oceniliśmy
miesiączkujących
częstość
kobiet
z
występowania
chorobami
makroprolaktynemii
tarczycy,
sprawdzając
u
regularnie
czy
schorzenia
autoimmunizacyjne mogą wpływa na wzrost częstości analizowanego zjawiska.
W badanej grupie częstość występowania makroprolaktynemii to ok 5%. Nie
stwierdziliśmy różnicy w częstości pomiędzy badanymi grupami. Wnioski z naszej
pracy to wskazanie na dużą częstość występowania makroprolaktynemii (1:20 kobiet)
i brak związku tego stanu z autoimmunizacyjnymi chorobami tarczycy.
1. Lewandowski K. C., Gasior-Perczak D., Kowalska A., Lewinski A.: Coexistence
of macroprolactinaemia and hyperprolactinaemia in women with oligo-/amenorrhoea is
associated with high risk of pituitary adenomas. Gynecol. Endocrinol., 2014; 30 (5):
385-387.
2. Lewandowski K. C., Gąsior-Perczak D., Kowalska A., Lewiński A.: Prevalence
of macroprolactinaemia in regularly menstruating women with non-toxic goiter or
autoimmune thyroid disease. Thyroid Res., 2012; (5) 1, art. no. 20.
3. Kowalska A., Makroprolaktynemia – problem kliniczny. III Kurs Kształcenia
Ustawicznego z endokrynologii i chorób metabolicznych, 13-15 marca 2008, Jachranka
16
– wykład.
4. Bidas A., Kowalska A., Częstość współwystępowania chorób autoimmunologicznych
tarczycy
z
makroprolaktynemią.
XIX
Zjazd
Polskiego
Towarzystwa
Endokrynologiczego, 25-28 września 2008, Wrocław.
5. Kowalska A., Pałyga I., Gąsior-Perczak D., Słuszniak A., Zasady postępowania
diagnostycznego w guzach prolaktynowych z towarzyszącą makroprolaktynemią.
XIX Zjazd Polskiego Towarzystwa Endokrynologiczego, 25-28 września 2008, Wrocław
– doniesienie plakatowe.
6. Kowalska A., Gąsior-Perczak D., Pałyga I., Słuszniak A., Makroprolaktynemia jako
problem kliniczny, X Europejski Kongres Endokrynologii, 3-7 maja 2008, Berlin –
doniesienie plakatowe.
5. Wykorzystanie izotopów w diagnostyce i terapii oraz ochrona radiologiczna
W naszym ośrodku, oprócz
131
I, wykorzystujemy do terapii inne izotopy. Od
2005 roku rozpoczęliśmy leczenie chorych z guzami neuroendokrynnymi w okresie
uogólnienia choroby za pomocą 90Y-DOTATATE. Wyniki oceniające skuteczność
terapii i działania niepożądane opublikowaliśmy we wspólnej wieloośrodkowej pracy.
W analizowanym okresie w Polsce leczenie zastosowano łącznie u 358 chorych.
Większość chorych – 177 otrzymało leczenie 90Y-DOTATATE. Leczenie było dobrze
tolerowane. Przeprowadzona analiza pozwoliła nam na wyciągnięcie wniosków, że
leczenie za pomocą izotopów 90Y-DOTATATE oraz 177Lu-DOTATATE chorych
z guzami neuroendokrynnymi w okresie uogólnienie choroby jest skuteczną
i bezpieczną opcją. Nasze wyniki sugerują, że leczenie mieszanką izotopów pozwala na
uzyskanie dłuższego przeżycia chorych. Toksyczność hematologiczna występuje rzadko,
natomiast nerkowa występuje tylko przy leczeniu 90Y-DOTATATE.
1. Kunikowska J., Królicki L., Sowa-Staszczak A., Hubalewska-Dydejczyk A.,
Pawlak D., Mikolajczak R., Handkiewicz-Junak D., Szaluś N., Kamiński G., Cwikla J.,
Jakuciński M., Lukiewicz A., Kowalska A., Gut P.: Polish experience in peptide
receptor radionuclide therapy. Recent Results Cancer Res., 2013; 194: 467-478.
W kolejnej pracy analizowaliśmy możliwości wykorzystania badań 68Ga17
DOTA-TATE PET-CT w diagnostyce pacjentów z MTC i współistniejącym
podwyższonym stężeniem kalcytoniny w surowicy. Wyjściowo badaniem objęto
8 chorych z MTC i podwyższonym stężeniem kalcytoniny podstawowej lub
stymulowanej, u których w dotychczasowych badaniach obrazowych nie uwidoczniono
ognisk przerzutowych. U wszystkich chorych wykonano badanie całego ciała
z zastosowaniem analogu somatostatyny znakowanego galem 68. Chorych z dodatnim
wynikiem badania zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. Oceniono wyniki
badania histopatologicznego. U dwóch spośród 8 pacjentów z rozpoznaniem MTC oraz
z podwyższonym stężeniem kalcytoniny stwierdzono dodatni wynik scyntygrafii 68GaDOTA-TATE PET-CT. Chorych skierowano do leczenia operacyjnego obejmującego
wycięcie węzłów chłonnych szyi. Wyniki badania histopatologicznego potwierdziły
obecność przerzutów w wyciętych węzłach chłonnych. Wnioski: Prezentowane
przypadki sugerują, że badanie PET z analogiem somatostatyny znakowanym galem 68
(68Ga-DOTA-TATE PET-CT) jest przydatne w diagnostyce obrazowej chorych z MTC.
Pozwoliło ono na lokalizację ognisk przerzutowych u dwóch spośród 8 pacjentów.
2. Pałyga I., Kowalska A., Gąsior-Perczak D., Tarnawska-Pierścińska M., Słuszniak J.,
Sygut J., Góźdź S.: The role of PET-CT scan with somatostatin analogue labelled with
gallium-68 (68Ga-DOTA-TATE PET-CT) in diagnosing patients with disseminated
medullary thyroid carcinoma (MTC). Endokrynol. Pol., 2010; 61 (5): 507-511.
Kolejne badanie przeprowadziliśmy wspólnie z ośrodkiem krakowskim, testując
nowy
radiofarmaceutyk
[Lys40(Ahx-HYNIC-99mTc/EDDA)NH2]-exendin-4
jako
narzędzie do lokalizacji insulinoma. Badanie przeprowadziliśmy u 11 chorych
z insulinoma, u których dotychczas dostępne badania obrazowe nie pozwoliły na
lokalizację ogniska choroby. U wszystkich pacjentów wykonaliśmy badanie SPECT/CT
z wykorzystaniem nowego znacznika. Czułość i swoistość badania osiągnęła 100%
u chorych z łagodnym insulinoma. U chorych ze złośliwym insulinoma badanie wypadło
ujemnie z wyjątkiem jednego chorego ze wznową lokalną choroby. W oparciu
o przeprowadzone badania wyciągnęliśmy wnioski, że nowy znacznik [Lys40(AhxHYNIC-99mTc/EDDA)NH2]-exendin-4 wydaje się być bardzo obiecujący do
diagnostyki lokalizacyjnej małych ognisk łagodnych guzów o charakterze insulinoma,
ale wymaga to potwierdzenia na większej grupie chorych.
3. Sowa-Staszczak A., Pach D., Mikołajczak R., Mäcke H., Jabrocka-Hybel A.,
18
Stefańska A., Tomaszuk M., Janota B., Gilis-Januszewska A., Małecki M., Kamiński G.,
Kowalska A., Kulig J., Matyja A., Osuch C., Hubalewska-Dydejczyk A.: Glucagon-like
peptide-1 receptor imaging with [Lys40(Ahx-HYNIC-99mTc/EDDA)NH2]-exendin-4 for
the detection of insulinoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2013; 40 (4): 524-531.
Wprowadzanie nowych terapii izotopowych w naszym ośrodku zawsze wiązało
się z wykonaniem pomiarów dozymetrycznych oceniających narażenie personelu,
w oparciu o które ustalaliśmy warunki bezpiecznej pracy. Temu zagadnieniu
poświęciliśmy trzy poniższe prace:
4. Żórawska A., Kowalska A., Słuszniak J., Sygut J., Góźdź S., Niziołek J.,
Jurkiewicz M.: Zapewnienie jakości ochrony radiologicznej podczas zabiegów
operacyjnych z użyciem znacznika promieniotwórczego. Reports Pract. Oncol.
Radiother., 2004; 9 (2): 51-54.
5. Żórawska A., Kowalska A.: Ocena narażenia na działanie promieniowania
jonizującego personelu i współmieszkańców od pacjentów poddanych paliatywnemu
leczeniu preparatem Quadramet (TM) zawierającym SM-153. Współcz. Onkol., 2002;
6 (8): 522-525.
6. Żórawska A., Kowalska A., Niziołek J., Jurkiewicz M., Chruściak D.: Ocena
narażenia personelu zatrudnionego w Ośrodku Leczenia Jodem, Pracowni Diagnostyki
i Leczenia Radiojodem Działu Endokrynologii oraz Odstojnikach Ścieków Skażonych
Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach. Współcz. Onkol., 2002; 6 (8): 526529.
6. Wpływ niedoboru witaminy D3 na przebieg wybranych jednostek chorobowych
Klasyczną rolą witaminy D jest jej wpływ na homeostazę wapniowofosforanową. Przedmiotem zainteresowań w ostatnich latach jest jej wpływ
„niekalcemiczny” na procesy nowotworowe i układ immunologiczny. Celem pierwszej
pracy była ocena stężeń 25(OH)D3 u pacjentów leczonych z powodu raka
brodawkowatego tarczycy (PTC) i z chorobą Hashimoto (HT). Wnioski: Badaniem nie
stwierdziliśmy różnic w stężeniach 25(OH)D3 u chorych z rakiem brodawkowatym
tarczycy i chorobą Hashimoto. W grupie chorych z PTC nie wykazaliśmy związku
19
pomiędzy stężeniem 25(OH)D3 a stopniem zaawansowania klinicznego choroby oraz
pomiędzy stężeniem 25(OH)D3 a stężeniem TSH.
Celem drugiej pracy była ocena stężenia 25(OH)D3 w grupie chorych leczonych
z powodu raka prostaty (CaP) w porównaniu do grupy kontrolnej zdrowych mężczyzn
oraz próba oceny związku niedoboru witaminy D3 z występowaniem CaP i stopniem
jego zaawansowania klinicznego. Wnioski: U przebadanych chorych z rakiem prostaty
stwierdziliśmy niskie stężenia witaminy D3. Nie zaobserwowaliśmy istotnych
statystycznie różnic stężenia witaminy D3 w badanej grupie chorych z CaP oraz
w grupie kontrolnej. Na podstawie przeprowadzonych analiz nie wykazaliśmy także
zależności pomiędzy stężeniem 25(OH)D3 a stopniem zaawansowania CaP.
Wyniki badań nad stężeniem 25OHD3 a stopniem zaawansowania raka tarczycy
prezentowaliśmy
także
na
15
Kongresie
Europejskiego
Towarzystwa
Endokrynologicznego w Kopenhadze w 2013 r.: Prevalence of hypovitaminosis D
in patients with papillary thyroid carcinoma, A. Kowalska; D. Gasior-Perczak;
I. Palyga; M. Siolek; A. Sluszniak; R. Mezyk; S. Gozdz (sesja plakatowa).
1. Lizis-Kolus K., Hubalewska-Dydejczyk A., Trofimiuk-Muldnerz M., SowaStaszczak A., Kowalska A.: Ocena stężenia 25(OH)D3 w grupie chorych z rakiem
brodawkowatym tarczycy w porównaniu do chorych z choroba Hashimoto. Assessment
of 25(OH)D3, concentration levels in patients with papillary thyroid cancer compared
to patients with Hashimoto's thyroiditis [in Polish]. Przegl. Lek., 2013; 70 (11): 920925.
2. Lizis-Kolus K., Hubalewska-Dydejczyk A., Piwońska-Solska B., Sowa-Staszczak A.,
Kowalska A., Jaskulski J., Obarzanowski M., Orlowski P.: Ocena stężenia 25(OH)D3
w grupie chorych z rakiem prostaty w porównaniu do grupy zdrowych mężczyzn. Serum
levels of 25(OH)D3 in patients with prostate cancer compared to healthy men [in
Polish]. Przegl. Lek., 2013; 70 (11): 926-932.
7. Telomer i telomeraza w onkogenezie i procesach starzenia
Telomer to element strukturalny chromosomów. Skracanie się telomerów jest
wiązane z wieloma chorobami wieku starczego. Wykazano, że ludzie posiadający
krótsze telomery w leukocytach mają wyższe ciśnienie tętnicze krwi i zwiększone
ryzyko miażdżycy niż ich rówieśnicy z dłuższymi telomerami. Krótkie telomery
20
w leukocytach korelują również z występowaniem różnych form otępienia starczego
związanego z postępującym z wiekiem zanikiem neuronów. Oprócz chorób związanych
z naturalnym procesem starzenia, opisano grupę schorzeń, u podłoża których leżą
zaburzenia struktury i długości telomerów prowadzące do przedwczesnego starzenia.
Molekularnym podłożem tych chorób są mutacje w sekwencji telomerów i białkach
tworzących kompleksy TBP, jak również w samej telomerazie. Do omówionej grupy
chorób należą: ataksja telangiektazja, zespół Wernera, zespół Blooma, zespół złamania
Nijmegen, choroba podobna do ataksji telangiektazji, dyskeratoza wrodzona,
niedokrwistość Fankoniego, niedokrwistość aplastyczna.
Telomer jest supresorem procesu nowotworzenia. Odbudowę telomeru
warunkuje obecność w komórce telomerazy. Telomeraza ulega aktywacji w komórkach
85-90% nowotworów. Obecnie dostępne są różne metody wykrywania obecności
i aktywności
telomerazy.
Są
one
dodatkowym
narzędziem
diagnostycznym,
umożliwiającym wykrycie czy monitorowanie procesu nowotworowego. Telomeraza
może być celem terapii nowotworowej. Główne metody blokowania telomerazy to:
immunoterapia – szczepionki przeciwko telomerazie, terapia genowa, inhibitory
odwrotnej transkryptazy, stabilizacja kwadrupleksów, blokowanie dostępu telomerazy do
telomeru. Blokowanie aktywności telomerazy prawdopodobnie przyniesie w niedalekiej
przyszłości kilka skutecznych leków dla pacjentów cierpiących z powodu różnych
chorób nowotworowych.
Przyznanie w roku 2009 nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny
trójce badaczy amerykańskich (Carol Greiner, Elizabeth Blackburn, Jack Szostak) za
badania nad telomerem i telomerazą utwierdziło nas w przekonaniu o znaczeniu
naukowym analizowanych zagadnień.
1. Kowalska A., Kowalik A.: Telomer i telomeraza w onkogenezie. Współ. Onkol.,
2006; 10 (10): 485-496.
2. Kowalska A., Kowalik A.: Rola telomerów i telomerazy w procesie starzenia.
Endokrynol. Pol., 2005; 56 (5): 814-816.
Podsumowując, mój dotychczasowy dorobek naukowy obejmuje 45 prac
opublikowanych w całości o łącznym współczynniku oddziaływania IF=27,683 i łącznej
punktacji MNiSW 432 oraz punktacji IC 355,37, w tym 6 prac oryginalnych o łącznym
współczynniku oddziaływania IF=17,863 oraz punktacji MNiSW 155 opublikowanych
21