aktualności / news

E
P
ENDOKRYNOLOGIA POLSKA
POLISH JOURNAL OF E NDOCRINOLOGY
AKTUALNOŚCI
ENDOCRINOLOGY NEWS
Aktualności / Endocrinology News
Podawanie rekombinowanej ludzkiej leptyny u kobiet
z podwzgórzowym brakiem miesiączki
!
Recombinant Human Leptin in Women with Hypothalamic Amenorrhea
CK Welt, JL Chan i wsp.
AKTUALNOŚCI
N Engl J Med 2004;351:987-97
Podwzgórzowy brak miesiączki odpowiada za ponad 30%
przypadków braku miesiączki u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Dość rzadko jest spowodowany zmianami organicznymi
w obrębie podwzgórza. Często natomiast rozpoznawany jest
czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki, którego przyczyną jest ujemny bilans energetyczny wynikający z zaburzeń
odżywiania, niedożywienia, nadmiernego wysiłku fizycznego,
które prowadzą do zmniejszenia masy ciała. Również stres
psychiczny w podobnym mechanizmie może doprowadzić do
braku miesiączki. Dochodzi wówczas do wtórnych zaburzeń
hormonalnych: obniżenia stężenia estrogenów przy niskim
lub prawidłowym stężeniu gonadotropin. Często towarzyszy
niewielka hiperkortyzolemia i obniżenie stężeń hormonów tarczycy. Skutkiem jest niepłodność i utrata masy kostnej.
Powszechnie stosowanym postępowaniem u kobiet
z podwzgórzowym brakiem miesiączki jest podawanie
doustnej tabletki antykoncepcyjnej. Uzyskuje się wówczas
cykliczne krwawienia, jednak przy zablokowanej czynności
osi podwzgórze-przysadka-jajnik. Nie sprzyja to powrotowi
płodności i samoistnych miesiączek.
Poszukując skutecznych metod leczenia podwzgórzowego braku miesiączki autorzy prezentowanej pracy
zwrócili uwagę na to, że kobiety te mają niskie poziomy
leptyny i uderzający brak normalnej dziennej zmienności stężeń leptyny w porównaniu do grupy kontrolnej
miesiączkujących kobiet dobranych pod względem masy
i składu ciała.
Leptyna, hormon wydzielany przez adipocyty, reguluje
homeostazę energetyczną ustroju i występuje we krwi w stężeniach proporcjonalnych do ilości tkanki tłuszczowej. Wykazano wpływ leptyny na integralność osi podwzgórze-przysadka-gonady. W kilku opublikowanych badaniach stwierdzono,
że podawanie leptyny u gryzoni i ludzi z jej niedoborem przywraca płodność i likwiduje opóźnione dojrzewanie płciowe,
a także normalizuje obniżone stężenia hormonów płciowych
u szczupłych mężczyzn poddawanych głodzeniu.
Celem prezentowanego badania było stwierdzenie czy
podawanie kobietom z podwgórzowym brakiem miesiączki
rekombinowanej ludzkiej leptyny (r-metHu-Leptin, Amgen)
przywróci owulację, prawidłowe stężenia hormonów i poprawi markery obrotu kostnego.
Otwarte prospektywne badanie przeprowadzono
w latach 2002-2003 w Harvard Medical School w Bostonie. Wzięło w nim udział 14 zdrowych ochotniczek
z wtórnym podwzgórzowym brakiem miesiączki, który
wiązał się z okresem intensywnych ćwiczeń fizycznych lub
obniżeniem masy ciała i trwał co najmniej 6 miesięcy. U badanych nie występowały aktywne zaburzenia odżywiania, hirsutyzm, trądzik, stosunek LH/FSH >1,5 lub nieprawidłowe
stężenia TSH i PRL.
Osiem z nich leczono rekombinowaną ludzką leptyną
przed 2 lub 3 miesiące, a 6 stanowiło grupę kontrolną.
Grupa kobiet leczonych była nieco starsza (śr. wiek 33,4
lata, w grupie kontrolnej 24,8), lecz poza tym nie różniła
się istotnie od grupy kontrolnej, pod względem masy ciała,
740
wzrostu, BMI, czasu trwania braku miesiączki i stężeń leptyny, LH, FSH i estradiolu.
Przeprowadzono dokładne i wielokrotnie powtarzane
badania hormonalne, oceniono markery obrotu kostnego,
analizowano pulsacyjne wydzielanie leptyny, LH, TSH,
ACTH, oceniano skład ciała – masę ciała i procentowy udział
tkanki tłuszczowej, spoczynkową przemianę materii, gęstość
mineralną kości oraz wykonywano usg przezpochwowe lub
przezbrzuszne narządu rodnego.
Kobiety z grupy leczonej samodzielnie wykonywały podskórne iniekcje r-metHuLeptin 0,08 mg/kg mc/dzień (40%
dziennej dawki o 8 rano 60% dziennej dawki o 20 wieczorem,
zgodnie z dobowym rytmem wydzielania), nie zmieniając
diety i intensywności ćwiczeń fizycznych.
Owulacja, stwierdzana na podstawie badania usg lub
zmian stężeń hormonów była głównym punktem końcowym
badania. Jeśli występowała owulacja – leczenie kończono po
2 miesiącach, jeśli nie – podawano większą dawkę leptyny 0,2
mg/kg mc/dzień przez trzeci miesiąc.
Wśród siedmiu kobiet, które odbyły leczenie leptyną – u
sześciu pojawił się dominujący pęcherzyk, u 5 powstał pęcherzyk przedowulacyjny, a u 3 doszło do owulacji.
Stwierdzono, że R-metHuLeptin istotnie zwiększa
maksymalną średnicę pęcherzyków jajnikowych, liczbę
pęcherzyków dominujących, zwiększa częstość owulacji w
porównaniu do oczekiwanych spontanicznych owulacji tylko
u 10% z tych pacjentek, zwiększa objętość jajników w fazie
folikularnej oraz grubość endometrium.
Dla porównania w grupie kontrolnej u żadnej z badanych
nie występowały pęcherzyki dominujące, spontaniczne cykle
owulacyjne ani krwawienia miesięczne.
Stwierdzono również podczas leczenia statystycznie
istotne obniżenie masy ciała, odsetka tkanki tłuszczowej, a
zwiększenie stężeń leptyny, LH, estradiolu, fT3, fT4, IGF-1,
IGF-1-BP3, fosfatazy zasadowej i osteokalcyny. Nie wykazano natomiast istotnej statystycznie zmiany stężeń FSH, inhibiny A i B, TSH, koryzolu, ACTH, N-telopeptydu kolagenu
typu I w moczu.
W grupie kontrolnej nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian średnich stężeń hormonów, poza niewielkim
wzrostem stężenia leptyny.
Już po 2 tygodniach leczenia r-metHuLeptin obserwowano poprawę lub normalizację wzoru pulsacyjnego wydzielania LH, podczas gdy u kobiet z grupy kontrolnej nie
uległ on zmianie. Nie było natomiast zmian w pulsacyjnym
wydzielaniu ACTH po leczeniu. Podczas podawania leptyny
nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych (w tym
miejscowych po wstrzyknięciach preparatu).
Przedstawione badanie potwierdza związek niskiego
poziomu leptyny z zaburzeniami neuroendokrynnymi
i utratą płodności. Wykazano, że podawanie leptyny
u kobiet z wtórnym podwzgórzowym brakiem miesiączki
skutkuje wzrostem pęcherzyków jajnikowych i owulacją oraz
istotnie podnosi stężenia LH, E2, IGF-1, hormonów tarczycy i
markerów obrotu kostnego.
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 6 (55)
Komentarz
Od niedawna tkankę tłuszczową postrzega się już nie tylko
jako zapas energetyczny ustroju, ale również istotny narząd
wydzielania wewnętrznego. Leptyna jest jednym z hormonów wydzielanych przez adipocyty, który pośredniczy między tkanką tłuszczową i ośrodkowym układem nerwowym.
Dotychczas próbowano stosować leptynę w leczeniu otyłości,
jednak istotnym ograniczeniem jej zastosowania w tym zakresie była częsta u osób otyłych leptynooporność. Prezentowa-
na praca przedstawia nowe możliwości zastosowania rekombinowanej ludzkiej leptyny w praktyce klinicznej. Leptyna
może okazać się skutecznym i bezpiecznym lekiem u kobiet
z podwzgórzowym brakiem miesiączki, przewyższającym
stosowaną obecnie terapię estrogenami, która nie znosi
istniejących zaburzeń neuroendokrynnych i niepłodności,
a obarczona jest działaniami niepożądanymi.
lek. Izabella Czajka
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Mechanizmy androgenooporności w raku prostaty
!
Mechanism of Androgen – Refractory Prostate Cancer
J.D.Debes i D.J.Tindall
Rak gruczołu krokowego stanowi drugą pod względem
częstości przyczynę śmierci w przebiegu nowotworów
u mężczyzn i siódmą wśród wszystkich przyczyn zgonów.
Leczenie nowotworu zlokalizowanego polega na całkowitej prostatectomii lub radioterapii. Od ponad 50 lat postępowanie w razie nawrotu lub rozpoznania choroby już
w okresie uogólnienia, polega na eliminacji androgenów: kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej, farmakologicznej
hipofizektomii lub blokadzie receptorów androgenowych.
Niezależnie od sposobu ablacji, w większości przypadków
po jakimś czasie dochodzi do oporności na postępowanie
antyandrogenowe i uaktywnienia procesu nowotworowego. Podejmowane wówczas próby leczenia paliatywnego
bisfosfoniananami, mitoxantronem czy glikosteroidami
zmniejszają dolegliwości, jednak nie wydłużają przeżycia chorych. Klucz do skutecznego postępowania w tym
okresie choroby mogłaby stanowić odpowiedź na pytanie:
jeżeli androgeny są niezbędne do przeżycia komórek gruczołu krokowego, jak komórki raka prostaty mogą przeżyć
i proliferować w środowisku pozbawionym androgenów?
Androgeny: testosteron i dihydrotestosteron wywierają
swój wpływ na komórki gruczołu krokowego poprzez
obecne w nich swoiste receptory. W około 1/3 przypadków androgenoopornego raka gruczołu krokowego można
stwierdzić amplifikację (lub mutację) genu dla receptora androgenowego (AR), a w konsekwencji zwiększoną ekspresję i wrażliwość tych receptorów na bardzo niskie stężenia
androgenów. Jednak pacjenci z amplifikacją genu AR żyją
dłużej, niż pacjenci bez tej amplifikacji. W rakach androgenoopornych może dochodzić do mutacji receptorów androgenowych, powodujących utratę swoistości i aktywację
tych receptorów przez inne hormony sterydowe, a nawet
anty-androgeny. Ten mechanizm byłby bardzo atrakcyjny,
jednak potwierdzono go jedynie w pojedynczych przypadkach. Receptor androgenowy może także być aktywowany
niespecyficznie przez czynniki wzrostowe, np. IGF 1, oraz
cytokiny (IL-6). W guzach nowotworowych, w tym w androgenoopornym raku prostaty obserwuje się zaburzenia
i nadmierną ekspresję różnych czynników wzrostowych
i cytokin, co może mieć tu istotne znaczenie. Niezależnie
od androgenów, rozważa się także szereg mechanizmów
bezpośrednio podtrzymujących żywotność komórek raka
gruczołu krokowego. W 40 do nawet 100% przypadków
androgenoopornego raka gruczołu krokowego stwierdza
Reprodukowane
za zgodą NEJM
2004, 351: 1490
Published with
permission, 351:
1490 NEJM
741
AKTUALNOŚCI
N Engl J Med 2004; 351 (15): 1488 - 1490
Aktualności / Endocrinology News
się w obrębie nowotworu rozrost komórek neuroendokrynnych. Produkowane przez nie neuropeptydy, jak serotonina czy bombezyna, nasilają proliferację sąsiadujących komórek nowotworu w sposób kompletnie niezależny od androgenów. Jednak obecnie przedmiotem szczególnej uwagi
stają się zaburzenia regulacji genów odpowiadających za
apoptozę komórek raka. Mechanizm ten jest powszechny
dla wszystkich nowotworów, zaś w przypadku raka gruczołu krokowego szczególnie dotyczy genu supresorowego
guzów PTEN i genu antyapoptycznego Bcl-2. Wydaje się,
że nowy lek z grupy taksoidów: docetaxal, poza znanym
efektem grupowym, polegającym na ingerencji bezpośrednio w proces mitozy, nasila także bezpośrednio apoptozę
komórek raka gruczołu krokowego poprzez inaktywację
Bcl-2. Docetaxal jest pierwszym lekiem stosowanym w paliatywnej terapii zaawansowanego, androgeno-niezależnego raka stercza, który wydłuża czas przeżycia pacjentów.
Komentarz
Jeszcze niedawno tłumaczenie androgenooporności czerpało wzorce z klasycznej ekologii: wśród ulegających
degradacji nowotworowej komórek raka prostaty hipotetycznie miały powstawać prymitywne linie pozbawione
wrażliwości na androgeny. Leczenie – ablacja androgenów, poprzez apoptozę lub nekrozę komórek zachowujących androgenowrażliwość miało powodować powstanie
swoistej „luki ekologicznej” – wypełnianej następnie przez
proliferujące bez przeszkód komórki androgenoniezależne, ostatecznie dominujące w obrazie choroby. Omawiane
przez Autorów mechanizmy, tłumaczące rozwój androgenoniezależności raka prostaty nie tylko ten pogląd burzą.
Stają się także podstawą do projektowania nowych leków,
skutecznie wydłużających czas przeżycia mężczyzn chorych na ten jeden z najczęstszych nowotworów. Dzięki
wyjaśnieniu mechanizmów patogenetycznych stajemy
się świadkami kolejnej, bezpośredniej aplikacji wyników
badań molekularnych do projektowania i biotechnologii
nowych leków, z ławy akademickiej do łóżka chorego
– „from-bench-to-bedside”.
Waldemar Misiorowski
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
!
Porównanie skuteczności MRI i mammografii w rozpoznawaniu
przesiewowym raka piersi u kobiet z genetyczną i rodzinną predyspozycją
AKTUALNOŚCI
Efficacy of MRI and Mammography for Breast – Cancer Screening in Women with Familial or Genetic
Predisposition
M Kriege, M.Sc., C T.M. Brekelmans, M.D., Ph.D., C Boetes, M.D., Ph.D. i wsp.
The New England Journal of Medicine 2004; 351; 427-37
Celem pracy było porównanie skuteczności MRI i mammografii w rozpoznawaniu przesiewowym raka piersi
u kobiet z grupy podwyższonego ryzyka.
Badanie objęło 1909 kobiety z genetycznie uwarunkowanym rakiem piersi, w wieku od 25 do 70 lat, u których
sumaryczne ryzyko wystąpienia raka piersi wynosiło co
najmniej 15%. Wykluczono pacjentki z objawami sugerującymi raka piersi oraz z rakiem piersi w wywiadzie. Oceniano
piersi w badaniu palpacyjnym co 6 miesięcy, mammografię
i MRI z zastosowaniem kontrastu wykonywano w ostępach
rocznych między 5 a 15 dniem cyklu. Oszacowano także
skuteczność i czułość powyższych metod. Wyniki oceniano
w porównywaniu z dwoma grupami kontrolnymi. Pierwsza
to kobiety objęte narodowym rejestrem raka piersi z 1998 roku,
a druga to pacjentki z rakiem piersi we wczesnym stadium
w badaniach prospektywnych. W trakcie obserwacji trwającej
średnio 2,9 lat rozpoznano 51 guzów piersi: 44 raki inwazyjne, 6 raków przewodowych in situ i 1 chłoniaka oraz 1 raka
płacikowego in situ. Czułość badania palpacyjnego wynosiła
17,9%, mammografii 33% a MRI 79,5%. Specyficzność badania palpacyjnego oceniono na 98,1%, mammografii na 95%
a MRI na 89,8%. Skuteczność w wykrywaniu nowotworów
piersi była wyższa dla MRI w porównaniu z mammografią
(p< 0,05). Odsetek raków inwazyjnych o średnicy do 10 mm
był istotnie wyższy wśród badanych kobiet w porównaniu
z grupami kontrolnymi, a ilość przerzutów do węzłów
chłonnych i mikroprzerzutów była znamiennie statystycznie
niższa w badanej grupie w stosunku do grup kontrolnych.
Wniosek: Autorzy wykazali wyższą czułość MRI
w porównaniu z mammografią w rozpoznawaniu raka
piersi u kobiet z rodzinną lub genetyczną predyspozycją.
742
Komentarz
Rak sutka jest najczęstszym nowotworem złośliwym kobiet, a trzecim co do częstości dla obu płci. Oszacowano, że
ponad 270.000 kobiet w Stanach Zjednoczonych zachoruje
na raka sutka w tym roku, a ponad 40.000 umrze z tej przyczyny. Powszechnie wiadomo, że rodzinne występowanie
rak piersi oraz mutacje genów BRCA-1 i BRCA-2 prowadzą do znacznego wzrostu zachorowania. Wcześniejsze
badania randomizowane wykazały, że mammografia jako
badanie przesiewowe prowadzi do zmniejszenia śmiertelności z powodu raka piersi o co najmniej 24%. Niestety
w badaniu mammograficznym jest wykrywana jedynie połowa przypadków raka u pacjentek z mutacją genów BRCA.
Wynika to z większej gęstości tkanki sutka oraz jej szybkiego wzrostu. Rezonans magnetyczny ma wysoką czułość w
ocenie guzów piersi, a na ocenę nie ma wpływu gęstość
utkania tkanki sutka. Jednakże jego specyficzność jest niższa od pozostałych metod. W przypadku kobiet z mutacją
BRCA korzyści z wysokiej czułości wydają się przeważać
nad niższą specyficznością metody. Wyniki przedstawionej
pracy wskazują, że u pacjentek z mutacją genów BRCA-1
i BRCA-2 należy uzupełniać mammograficzne badanie
przesiewowe badaniem rezonansu magnetycznego.
Umożliwi to rozpoznanie większej liczby guzów piersi
we wczesnym stadium, a w konsekwencji doprowadzi do
zmniejszenia śmiertelności z powodu raka piersi. Ocena
przydatności skriningu MRI u kobiet z poza grupy podwyższonego ryzyka raka piersi wymaga dalszych obserwacji klinicznych.
Dr med. Dorota Gapys
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa