Pdf version

MEDYCYNA TRANSLACYJNA
Przypuszczalna rola leukotrienów
w eksperymentalnej aterogenezie
Jacek Jawień
Katedra Farmako­logii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
Słowa kluczowe
Streszczenie
białko aktywujące
5‑lipooksygenazę
(FLAP), leukotrieny,
miażdżyca
Ponieważ zapalenie odgrywa poważną rolę w aterogenezie, w ostatnich latach stało się jasne, że ścież‑
ka produktów 5‑lipooksygenazy (5‑LO) może odgrywać istotną rolę w patogenezie miażdżycy. Dane
te dały asumpt do przypuszczeń, że leki przeciw­leukotrienowe mogłyby umożliwić efektywną terapię
miażdżycy. W poniższym artykule omówiono badania własne przeprowadzane na eksperymentalnym
modelu miażdżycy: myszach z podwójnie wyłączonymi genami dla apolipoproteiny E oraz dla recep‑
tora lipoprotein o małej gęstości. Wykazano, że inhibitory białka aktywującego 5‑LO, a także bloker
receptora dla leukotrienów cysteinylowych zmniejszają miażdżycę u zmienionych genetycznie myszy.
Omówiono również potencjalną rolę tych wyników w klinice.
Wprowadzenie Miażdżyca jest chorobą za‑
1
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Jacek Jawień,
Katedra Farmako­logii, Uniwersytet
Jagielloński, Collegium Medicum,
ul. Grzegórzecka 16, 31-531 Kraków,
tel.: 012‑421‑11‑68,
fax: 012‑421‑72‑17, e‑mail:
mmjawien@cyf‑kr.edu.pl
Praca wpłynęła: 28.12.2008.
Przyjęta do druku: 05.01.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2009;
119 (1‑2): 90-94
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
palną naczyń o zwiększającej się zapadalności
w krajach rozwiniętych. Od 1992 roku mysz sta‑
ła się znakomitym obiektem badań eksperymen‑
talnych nad miażdżycą.2 Wówczas to bowiem zo‑
stały wyhodowane myszy z wyłączonym genem
dla apolipoproteiny E (apoE‑knockout mice).3‑5
W późniejszym okresie stworzono model myszy
z wyłączonymi genami zarówno dla apoE, jak i re‑
ceptora lipoprotein o małej gęstości (low‑density
lipoprotein receptor – LDLR) (apoE/LDLR‑double
knockout [apoE/LDLR‑DKO]). Znalazły one za‑
stosowanie w badaniu zarówno patogenezy, jak
i leczenia miażdżycy.2‑ 4,6 U myszy apoE/LDLR‑
‑DKO karmionych dietą z dużą zawartością cho‑
lesterolu typu „Western” powstawanie zmian jest
przyspieszone.7
Ponieważ zapalenie odgrywa istotną rolę w ate‑
rogenezie, w ostatnich latach stało się jasne,
że ścieżka produktów 5‑lipooksygenazy (5‑LO)
może odgrywać istotną rolę patogenezie miaż‑
dżycy. Enzymy związane ze ścieżką 5‑LO są licz‑
nie ekspresjonowane w ścianie naczyń pacjen‑
tów z różnymi stadiami miażdżycy aorty i na‑
czyń wieńcowych. Dane te dały asumpt do przy‑
puszczeń, że leki przeciw­leukotrienowe mogłyby
umożliwić efektywną terapię miażdżycy.8
Lipooksygenazy są enzymami katalizującymi
stereoswoistą dehydrogenację i następową dioksy‑
genację wielo­nienasyconych kwasów tłuszczowych
o strukturze 1,4‑cis‑pentadienowej.9 W kręgu spe‑
cjalnego zainteresowania znajduje się 5‑LO ara‑
chidonowa, która została oryginalnie zidentyfi‑
kowana w leukocytach wielo­jądrzastych,10 lecz
ostatnio wykazano jej nadekspresję w makro­
fagach, komórkach dendrytycznych, komórkach
piankowatych, mastocytach i neutrofilach w ob‑
rębie naczyń z miażdżycą. Enzym ten generuje
niestabilny epoksydowy związek przejściowy –
leukotrien A4 (LTA4), który jest ważnym prekur‑
sorem LTB4, LTC4 i innych leukotrienów cyste‑
inylowych. Początkowe obserwacje, jak również
zastosowanie leków wpływających na 5‑LO, były
głównie związane z astmą i innymi chorobami
zapalnymi.11 Jednakże zwiększające się zrozu‑
mienie roli zapalenia w miażdżycy zwróciło uwa‑
gę na potencjalną rolę leukotrienów i ich meta­
bolizmu w tej chorobie.
Pierwsze wyniki badań dotyczących roli lipo‑
oksygenaz w miażdżycy opublikowano w roku
1999, kiedy to Cyrus i wsp. zaobserwowali, że brak
12/15‑lipooksygenazy (12/15‑LO) zmniejsza miaż‑
dżycę u myszy z wyłączonym genem dla apoE.12
W późniejszym okresie potwierdzona13‑20 rola
tego enzymu w tworzeniu się blaszki miażdżyco‑
wej została wyjaśniona faktem utleniania przez
ten enzym cząsteczek cholesterolu frakcji LDL
w przestrzeni podśródbłonkowej.
W roku 2002 Mehrabian i wsp. zidentyfiko‑
wali gen dla 5‑LO jako główny gen decydujący
MEDYCYNA TRANSLACYJNA Przypuszczalna rola leukotrienów w eksperymentalnej aterogenezie
1
o podatności na miażdżycę u myszy.8,21 Ta ob‑
serwacja przywołała ponownie, po długiej prze‑
rwie,22 dyskusję nad rolą leukotrienów w patoge‑
nezie blaszki miażdżycowej.23‑33 Powstały zatem
spekulacje, czy leki przeciw­astmatyczne mogłyby
odgrywać pozytywną rolę w aterogenezie.11,34‑37
I rzeczywiście wykazano, że zarówno u myszy,
jak i u ludzi 5‑LO współ­uczestniczy w znacznym
stopniu w powstawaniu miażdżycy.38,39 Aiello
i wsp. udowodnili, że blokowanie receptora dla
LTB4 zmniejszało liczbę komórek piankowatych
u myszy,40 zaś Lotzer i wsp. wskazali, że podczas
aterogenezy leukotrieny pochodzące z makro­
fagów aktywują receptory dla leukotrienów cy‑
steinylowych typu 2 poprzez stymulację para­
krynną, a typu 1 poprzez stymulację auto­krynną
i para­krynną.41
Hipoteza badawcza Wysunęliśmy zatem hipo­tezę
badawczą, że leki hamujące powstawanie i działa‑
nie leukotrienów mogłyby chronić przed rozwo‑
jem miażdżycy.11 Istnieje szereg potencjalnych
celów, które mogłyby być użyteczne w farmako­
terapii leukotrienowej w miażdżycy. Jednym z naj‑
bardziej istotnych jest mikro­somalne białko o ma‑
sie 18 kDa, o nazwie białko aktywujące 5‑LO (five
lipoxygenase activating protein – FLAP). Wykazano
bowiem, że jest to białko krytyczne dla regulacji
aktywności 5‑LO i syntezy bio­logicznej leukotrie‑
nów w obrębie określonych kompartmentów bło‑
ny cytoplazmatycznej. Rola FLAP w miażdżycy zo‑
stała dodatkowo potwierdzona u ludzi przez Hel‑
gadottir i wsp.,42 którzy wykazali, że polimorfizm
genetyczny FLAP jest związany z zawałem serca
oraz udarem mózgu poprzez zwiększenie produk‑
cji leukotrienów, a tym samym nasilenie procesu
zapalnego w ścianie naczynia tętniczego.
Mehrabian i wsp. wykazali, że 5‑LO jest sze‑
roko rozprzestrzeniona w zmianach miażdży‑
cowych u myszy apoE/LDLR‑DKO i jej ekspre‑
sja wykazuje współ­lokalizację z częścią, choć nie
ze wszystkimi makro­fagami blaszki.8 I rzeczywi‑
ście, wyniki naszych badań (przedstawionych po‑
niżej) wskazują, że hamowanie FLAP przez związ‑
ki MK‑886 lub BAYx1005 znamiennie zmniejsza
rozwój miażdżycy u zmienionych genetycznie my‑
szy. W badaniach własnych wykazaliśmy także,
że blokowanie receptora dla leukotrienów cyste‑
inylowych przez montelukast również powodu‑
je zmniejszenie miażdżycy u myszy apoE/LDLR‑
‑DKO.4 3‑ 45 Wyniki naszych badań dotyczących
MK‑886 zostały potwierdzone przez Bäck i wsp.
na ich własnym modelu z użyciem transgenicz‑
nych myszy apoE‑knockout z równo­czesnym bra‑
kiem receptora dla transformującego czynnika
wzrostu β, które charakteryzują się bardzo nasi‑
loną miażdżycą.46
Materiał i metody W badaniach wykorzy‑
staliśmy samice myszy z wyłączonymi genami
dla apoE i receptora LDL o mieszanym podło‑
żu genetycznym C57BL/6J × 129/SvJ. W wieku
8 tygodni myszy przestawiono na dietę „Western”
(składającą się z 21% części wagowych tłuszczu
2
oraz 0,15% części wagowych cholesterolu). Gru‑
py eksperymentalne (w każdej n = 10) otrzymy‑
wały tę samą dietę zmieszaną z: MK‑886 w daw‑
ce 30 mg dziennie/kg mc., BAYx1005 w dawce
18,75 mg/kg mc., a także montelukast w dawce
1,25 mg/kg mc.
W wieku 6 miesięcy wszystkie myszy podda‑
no eutanazji i pobrano od nich osocze, serca i wy‑
preparowane aorty. Metodą cieczowej chromato‑
grafii kolumnowej średniociśnieniowej oznaczono
profil lipoproteinowy cholesterolu w osoczu, zaś
metodami en face i cross‑section wielkość miażdży‑
cy w aorcie i sercu. Badano także budowę płytek
miażdżycowych, mierząc zawartość mięśniówki
gładkiej, kolagenu, makro­fagów i limfocytów T.
Skrawki kriostatowe o grubości 10 µm cięto
z korzenia aorty zgodnie ze wystandaryzowanym
protokołem.47 Osiem sąsiednich skrawków groma‑
dzono w odstępach 100‑μm, zaczynając od odle‑
głości 100 μm od pojawienia się płatków zastaw‑
ki aorty. Po utrwaleniu w 4% para­formaldehydzie
skrawki barwiono hematoksyliną i czerwienią
oleistą O. Obrazy skrawków gromadzono z uży‑
ciem aparatu cyfrowego i przechowywano jako
pliki TIFF. Całkowitą powierzchnię blaszki miaż‑
dżycowej mierzono półautomatycznie z użyciem
programu AnalySIS FIVE. Dla każdej myszy śred‑
nią wielkość powierzchni miażdżycy obliczano
z 8 skrawków, co w najdokładniejszy sposób od‑
zwierciedlało powierzchnię przekroju poprzecz‑
nego (metoda cross‑section).
Aorty od łuku do rozdwojenia bio­drowego były
utrwalane w 4% formaldehydzie, otwierane no‑
życzkami wzdłużnie, przypinane do płytek wo‑
skowych i barwione Sudanem IV. Powierzchnia
zmian miażdżycowych i całkowita powierzchnia
aorty były obliczane z użyciem programu LSM
Image Browser (metoda en face).
Wyniki wyrażono jako średnią arytmetycz‑
ną ± SEM. Analizy danych dokonano w niepa‑
rametrycznym teście Manna i Whitneya. War‑
tość p <0,05 została uznana za statystycznie
znamienną.
Wyniki Aorty różniły się stopniem miażdżycy
między grupą kontrolną i grupami, którym poda‑
wano leki. Mierzony metodą en face procent cał‑
kowitej powierzchni aorty zajętej przez barwio‑
ne Sudanem IV zmiany wynosił w grupie kontro‑
lnej 25,15 ±2,9, podczas gdy w grupie traktowa‑
nej MK‑886 11,16 ±0,7, traktowanej BAYx1005
15,16 ±1,4, a w grupie otrzymującej montelukast
17,23 ±1,8.
Cross‑section korzeni aorty ujawnił również
różnicę w powierzchni zmian miażdżycowych. Li‑
czona w 8 kolejnych skrawkach średnia zmian ±
SEM zajętych przez barwione ORO zmiany wy‑
nosiła 455 494 ±26 477 µm2 w grupie kontrol‑
nej vs 263 042 ±20 736 µm2 w grupie z podawa‑
nym MK‑886, 278 107 ±21 824 µm2 z podawanym
BAYx1005, zaś 299 201 ±20 373 µm2 w grupie
z podawanym montelukastem. Wszystkie te róż‑
nice osiągnęły znamienność statystyczną.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)
Wykazano także, że wszystkie badane leki
zwiększają stabilność płytki miażdżycowej,
zmniejszając w niej zawartość makro­fagów i lim‑
focytów T, a zwiększając zawartość kolagenu i ko‑
mórek mięśni gładkich.
Podsumowanie Nasze badania wykazały,
że montelukast – antagonista receptorów dla
leukotrienów cysteinylowych, również działa
przeciw­miażdżycowo u myszy eksperymentla‑
nych, jednak w mniejszym stopniu niż inhibitory
FLAP. Prawdopodobnie jest to efektem tego, że in‑
hibitory FLAP działają „wysoko” w łańcuchu leu‑
kotrienowym, blokując produkcję zarówno LTB4,
jak i leukotrienów cysteinylowych. W przeciw­
ieństwie do tego montelukast, działając „nisko”,
hamuje tylko działanie leukotrienów cysteinylo‑
wych na ich receptory, nie ma natomiast żadne‑
go wpływu na tworzenie się LTB4. Obecnie zaś
istotna rola, jaką odgrywa LTB4 w aterogenezie,
jest bezdyskusyjna.22,48‑50
Przedstawione powyżej wyniki w połączeniu
z rezultatami podawanymi w wielu innych pu‑
blikacjach11,33‑37,42,46,48,52 wskazują na koniecz‑
ność przeprowadzenia dalszych badań klinicznych.
Niespodziewanie jednak ostatnio grupa badaw‑
cza Colina D. Funka zakwestionowała rolę, jaką
mają odgrywać leukotrieny i 5‑LO w aterogene‑
zie u myszy zmienionych genetycznie. Twierdzą
oni, iż w blaszkach miażdżycowych myszy eks‑
perymentalnych nie stwierdza się nadekspresji
5‑LO.51 Nawet te wyniki nadal nie wykluczają
jednak roli, jaką mogą pełnić leukotrieny w ludz‑
kiej aterogenezie, ponieważ w ludzkich blaszkach
stwierdzono jedno­znacznie nadekspresję 5‑LO,52
korelującą nawet z objawami niestabilności blasz‑
ki. Dalsze badania na tym polu są więc niewątpli‑
wie potrzebne, zaś rozpoczęcie badań klinicznych
jest zalecane.53
PiśmieNnictwo
1 Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery dise‑
ase. N Engl J Med. 2005; 352: 1685‑1695.
2 Jawień J, Nastałek P, Korbut R. Mouse models of experimental athero‑
sclerosis. J Physiol Pharmacol. 2004; 55: 503‑517.
3 Piedrahita JA, Zhang SH, Hagaman JR, et al. Generation of mice carry‑
ing a mutant apolipoprotein E gene inactivated by gene targeting in embry‑
onic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89: 4471‑4475.
4 Plump AS, Smith JD, Hayek T, et al. Severe hypercholesterolemia and
atherosclerosis in apolipoprotein E – deficient mice created by homo­logous
recombination in ES cells. Cell. 1992; 71: 343‑353.
5 Savla U. At the heart of atherosclerosis. Nat Med. 2002; 8: 1209.
6 Ishibashi S, Herz J, Maeda N, et al. The two‑receptor model of lipopro‑
tein clearance: tests of the hypothesis in “knockout” mice lacking the low
density lipoprotein receptor, apolipoprotein E, or both proteins. Proc Natl
Acad Sci USA. 1994; 91: 4431‑4435.
7 Naksahima Y, Plump AS, Raines EW, et al. ApoE deficient mice develop
lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree. Arterio‑
scler Thromb. 1994; 14: 133‑140.
8 Mehrabian M, Allayee H, Wong J, et al. Identification of 5‑lipoxygenase
as a major gene contributing to atherosclerosis susceptibility in mice.
Circ Res. 2002; 91: 120‑126.
9 Haeggstrom JZ, Samuelsson B. Overview of the 5‑lipoxygenase path‑
way. In: Drazen JM, Dahlen SE, Lee TH, eds. Five‑lipoxygenase products
in asthma. Marcel Dekker, Inc., Twon 1998: 1‑6.
10 Borgeat P, Samuelsson B. Arachidonic acid meta­bolism in polymor‑
phonuclear leukocytes: unstable inter­mediate in formation of dihydroxy
acids. Proc Natl Acad Sci USA. 1979; 76: 3213‑3217.
11 De Caterina R, Zampolli A. From asthma to atherosclerosis –
5‑lipoxygenase, leukotrienes, and inflammation. N Engl J Med. 2004; 350:
4‑7.
12 Cyrus T, Witztum JL, Rader DJ, et al. Disruption
of the 12/15‑lipoxygenase gene diminishes atherosclerosis in apoE‑
‑deficient mice. J Clin Invest. 1999; 103: 1597‑1604.
13 Steinberg D. At last, direct evidence that lipoxygenases play a role
in atherogenesis. J Clin Invest. 1999; 103: 1487‑1488.
14 Cathcart MK, Folcik VA. Lipoxygenases and atherosclerosis: protec‑
tion versus pathogenesis. Free Radic Biol Med. 2000; 28: 1726‑1734.
15 Harats D, Shaish A, George J, et al. Overexpression
of 15‑lipooxygenase in vascular endothelium accelerates early atheroscle‑
rosis in LDL receptor – deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;
20: 2100‑2105.
16 Funk CD, Cyrus T. 12/15‑lipoxygenase, oxidative modification of LDL
and atherogenesis. Trends Cardiovasc Med. 2001; 11: 116‑124.
17 George J, Afek A, Shaish A, et al. 12/15‑Lipoxygenase gene disrup‑
tion attenuates atherogenesis in LDL receptor‑deficient mice. Circulation.
2001; 104: 1646‑1650.
18 Cyrus T, Pratico D, Zhao L, et al. Absence of 12/15‑lipoxygenase
expression decreases lipid peroxidation and atherogenesis in apolipopro‑
tein e‑deficient mice. Circulation. 2001; 103: 2277‑2282.
19 Huo Y, Zhao L, Hyman MC, et al. Critical role of macrophage
12/15‑lipoxygenase for atherosclerosis in apolipoprotein E‑deficient mice.
Circulation. 2004; 110: 2024‑2031.
20 Zhao L, Pratico D, Rader DJ, et al. 12/15‑lipoxygenase gene disruption
and vitamin E administration diminish atherosclerosis and oxidative stress
in apolipoprotein E deficient mice through a final common pathway. Prosta‑
glandins Other Lipid Mediat. 2005; 78: 185‑193.
21 Spanbroek R, Grabner R, Lotzer K, et al. Expanding expression
of the 5‑lipoxygenase pathway within the arterial wall during human athe‑
rogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 1238‑1243.
22 De Caterina R, Mazzone A, Giannessi D, et al. Leukotriene B4 pro‑
duction in human atherosclerotic plaques. Biomed Biochim Acta. 1988; 47
(Suppl): S182‑S185.
23 Radmark O. 5‑lipoxygenase‑derived leukotrienes. Mediators also
of atherosclerotic inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:
1140‑1142.
24 Kuhn H, Anton M, Gerth C, et al. Amino acid differences in the de‑
duced 5‑lipoxygenase sequence of CAST atherosclerosis‑resistance mice
confer impaired activity when introduced into the human ortholog. Arterio‑
scler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 1072‑1076.
25 Zhao L, Funk CD. Lipoxygenase pathways in atherogenesis. Trends
Cardiovasc Med. 2004; 14: 191‑195.
26 Zhao L, Moos MP, Grabner R, et al. The 5‑lipoxygenase pathway
promotes pathogenesis of hyperlipidemia‑dependent aortic aneurysm.
Nat Med. 2004; 10: 966‑973.
27 Palinski W. Aneurysms: leukotrienes weaken aorta from the outside.
Nat Med. 2004; 10: 896‑898.
28 Kühn H, Römisch I, Belkner J. The role of lipoxygenase‑isoforms
in atherogenesis. Mol Nutr Food Res. 2005; 49: 1014‑1029.
29 Kuhn H. Bio­logic relevance of lipoxygenase isoforms in atherogenesis.
Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005; 3: 1099‑1110.
30 Lötzer K, Funk CD, Habenicht AJ. The 5‑lipoxygenase pathway in ar‑
terial wall bio­logy and atherosclerosis. Biochim Biophys Acta. 2005; 1736:
30‑37.
31 Bäck M, Hansson GK. Leukotriene receptors in atherosclerosis.
Ann Med. 2006; 38: 493‑502.
32 Radmark O, Samuelsson B. 5‑lipoxygenase: regulation and possible
involvement in atherosclerosis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007;
83: 162‑174.
33 Vidal C, Gómez‑Hernández A, Sánchez‑Galán E, et al. Licofelone, a ba‑
lanced inhibitor of cyclooxygenase and 5‑lipoxygenase, reduces inflam‑
mation in a rabbit model of atherosclerosis. J Pharmacol Exp Ther. 2007;
320: 108‑116.
34 Spanbroek R, Habenicht AJ. The potential role of antileukotriene drugs
in atherosclerosis. Drug News Perspect. 2003; 16: 485‑489.
35 Wickelgren I. Gene suggests asthma drugs may ease cardiovascular
inflammation. Science. 2004; 303: 941.
36 Funk CD. Leukotriene modifiers as potential therapeutics for cardiova‑
scular disease. Nature. 2005; 4: 664‑672.
37 Bäck M. Leukotrienes: potential therapeutic targets in cardiovascular
diseases. Bull Acad Natl Med. 2006; 190: 1511‑1518.
38 Mehrabian M, Allayee H. 5‑lipoxygenase and atherosclerosis. Curr
Opin Lipidol. 2003; 14: 447‑457.
39 Dwyer JH, Allayee H, Dwyer KM, et al. Arachidonate 5‑lipoxygenase
promoter genotype, dietary arachidonic acid, and atherosclerosis. N Engl
J Med. 2004; 350: 29‑37.
40 Aiello RJ, Bourassa PA, Lindsey S, et al. Leukotriene B4 receptor an‑
tagonism reduces monocytic foam cells in mice. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2002; 22: 443‑449.
MEDYCYNA TRANSLACYJNA Przypuszczalna rola leukotrienów w eksperymentalnej aterogenezie
3
41 Lotzer K, Spanbroek R, Hildner M, et al. Differential leukotriene recep‑
tor expression and calcium responses in endothelial cells and macrophages
indicate 5‑lipoxygenase‑dependent circuits of inflammation and atheroge‑
nesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: e32‑e36.
42 Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al. The gene encoding
5‑lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and
stroke. Nat Genet. 2004; 36: 233‑239.
43 Jawień J, Gajda M, Rudling M, et al. Inhibition of five lipoxyge‑
nase activating protein (FLAP) by MK‑886 decreases atherosclerosis
in apoE/LDLR‑double knockout mice. Eur J Clin Invest. 2006; 36: 141‑146.
44 Jawień J, Gajda M, Olszanecki R, et al. BAYx1005 attenuates athe‑
rosclerosis in apoE/LDLR – double knockout mice. J Physiol Pharmacol.
2007; 58: 583‑538.
45 Jawień J, Gajda M, Wołkow PP, et al. The effect of montelukast
on atherogenesis in apoE/LDLR – double knockout mice. J Physiol Phar‑
macol. 2008; 59: 633‑639.
46 Bäck M, Sultan A, Ovchinnikova O, et al. 5‑Lipoxygenase‑Activating
Protein. A potential link between innate and adaptive immunity in atherosc‑
lerosis and adipose tissue inflammation. Circ Res. 2007; 100: 946‑949.
47 Elhage R, Jawień J, Rudling M, et al. Reduced atherosclerosis in inter­
leukin‑18 deficient apolipoprotein E – knockout mice. Cardiovasc Res. 2003;
59: 234‑240.
48 Subbarao K, Jala VR, Mathis S, et al. Role of leukotriene B4 receptors
in the development of atherosclerosis: potential mechanisms. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 369‑375.
49 Heller EA, Liu E, Tager AM, et al. Inhibition of atherogenesis
in BLT1‑deficient mice reveals a role for LTB4 and BLT1 in smooth muscle
cell recruitment. Circulation. 2005; 112: 578‑586.
50 Bäck M, Bu DX, Bränström R, et al. Leukotriene B4 signaling through
NF‑kappaB‑dependent BLT1 receptors on vascular smooth muscle cells
in atherosclerosis and intimal hyperplasia. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;
102: 17501‑17506.
51 Cao RY, St Amand T, Gräbner R, et al. Genetic and pharmaco­logical
inhibition of the 5‑lipoxygenase/leukotriene pathway in atherosclerotic le‑
sion development in apoE deficient mice. Atherosclerosis. 2008, Aug 15
[Epub ahead of print].
52 Qiu H, Gabrielsen A, Agardh HE, et al. Expression of 5‑lipoxygenase
and leukotriene A4 hydrolase in human atherosclerotic lesions correlates
with symptoms of plaque instability. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103:
8161‑8166.
53 Jawień J. Nowe, immuno­logiczne spojrzenie na patogenezę miażdżycy.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118: 127‑130.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2)