pobierz

PRACA KAZUISTYCZNA
Case Report
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 2 str. 255–264
ELŻBIETA KISIEL, ILONA SEFERYŃSKA, MONIKA CHEŁSTOWSKA,
IZABELLA KOPEĆ, RYSZARD POGŁÓD, KRZYSZTOF WARZOCHA
Zastosowanie rituximabu w leczeniu cytopenii autoimmunologicznych – przypadki kliniczne
The use of rituximab in the treatment of autoimmune cytopenias
– case reports
Z Kliniki Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab.n.med. Krzysztof Warzocha
SŁOWA KLUCZOWE: Rituximab – Małopłytkowość autoimmunologiczna – Niedokrwistość autoimmuKEY WORDS:
nologiczna
Rituximab – Idiopathic thrombocytopenic purpura – Autoimmune haemolytic
anaemia
STRESZCZENIE: Niektórzy chorzy z cytopeniami autoimmunologicznymi nie odpowiadają na
konwencjonalne leczenie – kortykosteroidy, splenektomię, dożylne wlewy immunoglobulin, danazol, czy chemioterapię. Rituximab, chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciw antygenowi CD 20 na limfocytach B wydaje się być skuteczną i bezpieczną opcją terapeutyczną dla chorych z opornymi schorzeniami autoimmunologicznymi. Rituximab był z powodzeniem stosowany w małopłytkowości samoistnej, niedokrwistości autoimmunologicznej, krioglobulinemii mieszanej, zapaleniu skórno- mięśniowym, toczniu układowym.
Poniżej przedstawiamy cztery przypadki kliniczne opornych na wcześniejsze leczenie ciężkich
cytopenii autoimmunologicznych, w których zastosowano rituximab z dobrym efektem klinicznym.
SUMMARY: Some patients with autoimmune cytopenias do not respond to the conventional
therapy comprised of steroids, splenectomy, intravenous immunoglobulins, danazol or chemotherapy. Rituximab, a chimeric monoclonal antibody against the CD20 antigen on B lymphocytes
seems to be an effective and safe treatment option in patients with refractory autoimmune diseases. It has also been used successfully in idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune
haemolytic anaemia, mixed cryoglobulinaemia, dermatomyositis, systemic lupus erythematosus.
We report a succesful use of rituximab in four patients with severe autoimmune cytopenias.
WSTĘP
Rituximab, przeciwciało monoklonalne przeciw antygenowi CD 20 odgrywa ważną rolę w leczeniu schorzeń limfoproliferacyjnych. Od 1997, kiedy został zarejestro-
256
E. KISIEL i wsp.
wany do leczenia opornych lub nawrotowych chłoniaków grudkowych, wskazania do
zastosowania rituximabu zostały znacznie poszerzone. Doświadczenia ostatnich lat
udowodniły jego korzystny wpływ w jednostkach chorobowych, związanych z patologią limfocyta B, między innymi cytopeniach autoimmunologicznych (7, 10, 25).
Pierwszą autoimmunologiczną jednostką chorobową, leczoną skutecznie rituximabem była małopłytkowość samoistna (ITP). Remisję w tej grupie chorych uzyskiwano
w 41–83% przypadków (9, 17, 20, 21, 24). Dobre efekty leczenia obserwowano
w opornej na konwencjonalną terapię (14) niedokrwistości autoimmunohemolitycznej
(AIHA), podobnie jak w niedokrwistości czystoczerwonokrwinkowej (3).
Inne choroby autoimmunologiczne, w których z powodzeniem zastosowano rituximab to dermatomyositis(15), krioglobulinemia mieszana t.II (8), ziarniniak Wegnera
(23), miastenia gravis (26). Najświeższe doniesienia potwierdzają skuteczność rituximabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów (5) i układowym toczniu rumieniowatym.
(2).
Poniżej przedstawiamy cztery przypadki kliniczne ciężkich i opornych na wcześniejsze leczenie cytopenii autoimmunologicznych, w tym ITP i małopłytkowości
w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego oraz AIHA i niedokrwistości hemolitycznej
w przebiegu makroglobulinemii Waldenstroma (MW).
PRZYPADEK 1 – A.L.
U 21-letniego chorego rozpoznanie ITP ustalono w Klinice Hematologii Instytutu
Hematologii i Transfuzjologii (KHIHiT) w styczniu 2001 r. W obrazie klinicznym dominowały objawy uogólnionej skazy skórno-śluzówkowej, liczba płytek krwi nie przekraczała 10 G/l. Stwierdzono obecność przeciwciał skierowanych przeciw glikoproteinom błonowym płytek, w tym GPIIb/IIIa (antygeny HPA1 i HPA3) i GPIa/IIa
(HPA5). U chorego zastosowano standardowe leczenie kortykosteroidami, a następnie
immunoglobulinami dożylnymi, jednak bez istotnej poprawy klinicznej
W maju 2001 r. wykonano splenektomię, uzyskując na dwa tygodnie normalizację
liczby płytek, po czym obserwowano stopniowy jej spadek do wartości nieoznaczalnych z objawami masywnej skazy skórno-śluzówkowej. Chory wymagał substytucji
koncentratem krwinek płytkowych. Mimo przewlekłej kortykosterydoterapii i okresowych wlewów dożylnych immunoglobulin liczba płytek nie przekraczała 30 G/l.
We wrześniu 2001 r. na podstawie badań obrazowych rozpoznano obecność przetrwałej grasicy. Wykonano tymektomię (histologicznie – hyperplasia follicularis), obserwując przez kilka tygodni po zabiegu przejściowy, niewielki wzrost liczby płytek.
Włączono leczenie cyklosporyną uzyskując na 8 miesięcy remisję hematologiczną.
Liczba płytek pozostawała w normie do lipca 2002 r., kiedy to nastąpił nawrót małopłytkowości. Ponownie włączono kortykosteroidy oraz immunoglobuliny, uzyskując
dobrą odpowiedź hematologiczną. W sierpniu 2003 r. wystąpił kolejny epizod uogólnionej skazy krwotocznej. Chory otrzymał kortykosteroidy w wysokich dawkach. Zanotowano przejściowy wzrost liczby płytek (do 85 G/l), niemniej próba redukcji dawki
leku wiązała się z istotnym nasileniem małopłytkowości. Ze względu na sterydozależ-
Zastosowanie rituximabu
257
ność i znacznie nasilone objawy uboczne kortykosterydoterapii, w tym otyłość, trądzik
posterydowy, rozstępy skórne, nietolerancję glukozy, włączono rituximab w dawce
375 mg/m2 w odstępach tygodniowych (łącznie 4 infuzje).
Sześć tygodni po pierwszym wlewie wlewie uzyskano normalizację liczby płytek
krwi. Remisja utrzymywała się przez 8 miesięcy. Chory pozostawał w obserwacji ambulatoryjnej, otrzymując niewielkie dawki enkortonu i cyklosporyny.
W czerwcu 2004 r. wystąpił kolejny nawrót małopłytkowości. Eskalacja dawek
kortykosteroidów była nieskuteczna. W okresie kolejnych dwóch miesięcy podjęto
próbę leczenia vinkrystyną (2 mg w odstępach tygodniowych) oraz kortykosteroidami
w wysokich dawkach. Ten program leczenia, podobnie jak następna próba leczenia immunosupresyjnego wg schematu COP (cyclophosphamid, vinrystyna, prednison) –
okazały się nieskuteczne.
W listopadzie 2004 r. podano ponownie rituximab w dawce 375 mg/m 2 w cotygodniowych odstępach (4×). Po ok. 6 tygodniach od pierwszego wlewu obserwowano
wzrost liczby płytek do 50 G/l, a w marcu 2005 r. całkowitą ich normalizację. Chory
otrzymywał przewlekłe małe dawki prednisonu. Remisja utrzymywała się 3 miesiące.
W czerwcu 2005 r. zanotowano ponowny spadek ilości płytek krwi. Zwiększono dawkę prednisonu, podano immunoglobuliny w dawce 0,4 mg/kg przez 5 dni, włączono
cyklosporynę, uzyskując wzrost liczby płytek do 100 G/l. Chory pozostaje w obserwacji ambulatoryjnej. Obecnie otrzymuje przewlekle kortykosteroidy i cyklosporynę,
a liczba płytek waha się w granicach 65–100G/l.
PRZYPADEK 2 – U.G.
29-letnia chora przyjęta została do KHIHiT z powodu małopłytkowości immunologicznej w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego. Liczba płytek krwi wynosiła 10 G/l,
obecne były objawy skazy krwotocznej. Kortykosteroidoterapia w dawkach standardowych (prednison 1 mg/kg mc/d) i dawkach wysokich (dexamethason 40 mg/d przez 4
dni), immunoglobuliny 0,4 g/kg/d przez 5 dni, cyklosporyna A nie przyniosły poprawy. Ze względu na utrzymywanie się objawów skazy krwotocznej włączono rituximab
375 mg/m2 w cotygodniowych wlewach (łącznie 4 wlewy). Po 7 dniach od zakończenia leczenia rituximabem chora otrzymała przez kolejne dwa dni immunoglobuliny dożylnie w dawce 1g/kg mc. Dobę po ostatnim wlewie immunoglobulin, w 5 tygodni po
pierwszym podaniu rituximabu uzyskano wzrost liczby płytek krwi powyżej 100 G/l,
co pozwoliło na przeprowadzenie splenektomii. Ze względu na rozpoznanie zespołu
antyfosfolipidowego w pierwszej dobie pooperacyjnej wdrożono profilaktykę przeciwzakrzepową (40 mg enoxyparyny). W 3 dobie po zabiegu obserwowano obniżenie liczby płytek krwi do 30 G/l oraz tachykardię, gorączkę, duszność i spadek saturacji. W
badaniu radiologicznym płuc stwierdzono obustronne, rozsiane zmiany śródmiąższowe. W obrazie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) nie stwierdzono cech zatorowości płucnej. Odstawiono heparynę drobnocząsteczkową, włączono
antybiotyki o szerokim spektrum działania i prednizon uzyskując stopniową poprawę
stanu klinicznego oraz ustąpienie goraczki, duszności i zmian radiologicznych w płu-
258
E. KISIEL i wsp.
cach. W 4 tygodnie po splenektomii (przy liczbie płytek 375 G/l) wystąpiły objawy zakrzepicy żył głębokich podudzi, potwierdzone badaniem dopplerowskim. Ponownie
włączono heparynę drobnocząsteczkową, a następnie kontynuowano leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. W 20 miesięcy po podaniu rituximabu i splenektomii liczba płytek pozostaje w granicach normy. Chora otrzymuje przewlekle leczenie
przeciwzakrzepowe.
PRZYPADEK 3 – J.J.
53-letni chory został przyjęty do KHIHiT w październiku 2005 r. z powodu głębokiej niedokrwistości hemolitycznej w przebiegu MW rozpoznanej w marcu 2003 r.
W wywiadzie odnotowano dwukrotną hospitalizację z powodu gruźlicy płuc (1978
i 2002 r.), przewlekłe zapalenie wątrobytupu C (2002 r.). W ciągu 2004 r. chory otrzymał 6 cykli chemioterapii (kladrybina 0,12 mg/kg/d przez 5 dni), w wyniku czego uzyskano częściową remisję MW. W styczniu 2005 r. pojawiły się nawracające stany gorączkowe.
Chory był wielokrotnie hospitalizowany w oddziałach pulmonologii i leczony antybiotykami o szerokim spektrum działania.z krótkotrwałą poprawą kliniczną.
Podczas kolejnej hospitalizacji rozpoznano nawrót gruźlicy płuc. Włączono standardowe leczenie przeciwprątkowe. Po kilkunastu dniach leczenia zanotowano spadek
stężenia Hb (do 2,1 g/dl) w mechaniźmie immunologicznej niedokrwistości hemolitycznej. Kontynuowano leczenie p/prątkowe, stosując jednocześnie kortykosteroidy
(Fenicort 75 mg/dobę), oraz substytucję koncentratem krwinek czerwonych (KKCz).
Kolejne badania bakteriologiczne w kierunku gruźlicy były negatywne. Przerwano leczenie przeciwprątkowe. Po 8 tygodniach nieskutecznej kortykosteroidoterapii chory
gorączkujący i z cechami głębokiej niedokrwistości hemolitycznej oraz niewydolności
krążenia został przyjęty do KHIHiT.
W badaniach dodatkowych przy przyjęciu stwierdzono Hb – 3,3 g/dl, L – 9,5G/l,
E – 1,29 T/l, Ht –11,1% MCV- 86fl, PLT–266G/l, retikulocyty – 11,2 %, bilirubina –
5,27 mg% (z przewagą bilirubiny pośredniej), spadek stężenia haptoglobiny do wartości nieoznaczalnych, stężenie Fe – 169mg%, LDH – 290 U/l, IgM – 1,3g/l, dodatni
odczyn Coombsa. W surowicy stwierdzono ciepłe autoprzeciwciała klasy IgG. Usg
jamy brzusznej wykazało powiększenie wątroby i śledziony (145mm). Radiologicznie
stwierdzono powiększenie sylwetki serca oraz zmiany włóknisto-guzkowe w szczytach
płuc. Na podstawie echokardiografii wykluczono bakteryjne zapalenie wsierdzia
i stwierdzono cechy kardiomiopatii przerostowej. Włączono antybiotyki o szerokim
spektrum, diuretyki, ACE blokery i przetaczano KKCz. Chory otrzymał Solu Medrol
przez 3 dni po 1000 mg/d, a następnie 500 mg/dobę przez 2 dni. Uzyskano niewielką
poprawę ogólnego stanu chorego, w tym ustąpienie cech niewydolności krążenia.
W dalszym ciągu utrzymywała się jednak gorączka oraz kliniczne i laboratoryjne cechy hemolizy. W kolejnych posiewach krwi i moczu wyhodowano Salmonellę. Włączono antybiotyki zgodnie z antybiogramem. Po kilku dniach uzyskano normalizację
Zastosowanie rituximabu
259
temperatury ciała i poprawę stanu ogólnego pacjenta, ale utrzymywały się cechy aktywnej hemolizy.
W 10 dobie pobytu w KHIHiT chory otrzymał rituximab 375 mg/m2 w połączeniu
z chemioterapią wg schematu COP. Rituximab w dawce jw. podawano w odstępach tygodniowych (3×). Po 3 tygodniach od podania COP powtórzono kolejny cykl chemioterapii. Trzy tygodnie od pierwszego podania rituximabu obserwowano stopniowy spadek stężenia bilirubiny, retikulocytozy oraz wzrost stężenia hemoglobiny. Zredukowano dawkę deksametazonu i w stanie ogólnym dobrym chory został wypisany do domu.
Od 2 miesięcy stężenie Hb utrzymuje się w granicach 9,5–9,9 g/dl. Ze względu na częściową remisję MW i subkliniczne cechy hemolizy, u chorego planuje się podanie kolejnych 2–4 cykli chemioterapii wg programu COP.
PRZYPADEK 4 – R.K.
59-letni mężczyzna został przyjęty do KHIHiT w październiku 2003 r. z powodu
narastającego osłabienia i żółtaczki. W badaniach dodatkowych stwierdzono niedokrwistość ze stężeniem Hb 6,7g/dl, zwiększony odsetek retykulocytów do 34,8%, prawidłową liczbę krwinek czerwonych i płytek krwi oraz podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy do 8,8 mg/dl z przewagą frakcji pośredniej (8,0 mg/dl), niewykrywalny
poziom haptoglobin w surowicy, wysokie stężenie lDZ. (1740 U/l). Na krwinkach
czerwonych wykryto obecność
autoprzeciwciał typu mieszanego klasy IgG
(IgG1+IgG3) oraz IgA, a także składnik C3d dopełniacza, w surowicy autoprzeciwciała typu ciepłego. W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono powiększoną do 140
mm śledzionę. W szpiku, poza pobudzeniem układu erytroblastycznego nie stwierdzano innych odchyleń. Badania dodatkowe pozwoliły na wykluczenie chorób tkanki łącznej. Rozpoznano AIHA o charakterze samoistnym i rozpoczęto leczenie metylprednisolonem dożylnie, a następnie prednizonem w dawce 1 mg/kg. Po przejściowej kilkudniowej poprawie, osiągniętej po 2 tygodniach podawania kortykosteroidów doszło do
zaostrzenia hemolizy poprzedzonego epizodem infekcji z obniżeniem stężenia Hb do
6,3 g/dl i wzrostem stężenia bilirubiny do 9,3 mg/dl.. Choremu zwiększono dawkę kortykosteroidów; początkowo podając metylprednisolon do 180 mg/dz przez 1 tydzień,
a następnie wlew 500 mg/d przez 3 dni. Po 6 tygodniach nieskutecznego leczenia do
metylprednisolonu w dawce 120 mg/d dołączono azatioprynę (100 mg/dz) nie uzyskując istotnej poprawy. Stężenie Hb otrzymywało się w granicach 6,5–7,5 g/dl, odsetek
retykulocytów ok. 40%, stężenie bilirubiny 7–8 mg/dl.
Na początku 8-go tygodnia od rozpoznania NAIH u chorego rozpoczęto leczenie
rituximabem w dawce 375 mg/m2 mg we wlewie dożylnym 4-krotnie w tygodniowych
odstępach. Jednocześnie zmniejszano dawkę kortykosteroidów i kontynuowano leczenie azatiopryną. Dwa tygodnie po ostatnim wlewie rituximabu zanotowano wzrost stężenia Hb do 10,4 g/dl, zmniejszyły się wartości odsetka retikulocytów (20%) i bilirubiny (do 4,6 mg/dl), poprawił się stan ogólny chorego. Z zaleceniem stosowania prednisonu w dawce 30 mg/d i imuranu 100 mg/d pacjent został wypisany do domu. Kilka
dni później chorego ponowne przyjęto do kliniki z powodu wystąpienia stanów gorącz-
260
E. KISIEL i wsp.
kowych. Przeprowadzona diagnostyka nie doprowadziła do ustalenia czynnika etiologicznego gorączki. W wyniku 2-tygodniowego leczenia obejmującego szerokowidmowe antybiotyki i leki przeciwgrzybicze uzyskano normalizację temperatury ciała. Pomimo odstawienia leków immunosupresyjnych utrzymywały się stabilne wartości Hb
w granicach 9,6–8,9 g/dl, bilirubiny 4,0–3,3 mg/dl i retikulocytów 12,4–20,0%. W badaniach serologicznych nadal stwierdzano na krwinkach czerwonych autoprzeciwciała
typu ciepłego IgG+IgA, jednak ze słabszą ekspresją IgA, śladową ilością składnika
C3d dopełniacza, oraz autoprzeciwciała w surowicy w mniejszym niż poprzednio stężeniu.
W trakcie dalszej kilkumiesięcznej obserwacji stan ogólny chorego pozostawał
dobry. Stężenia hemoglobiny utrzymywały się w granicach 10,0–12,9 g/dl, wartości
retikulocytozy nie przekraczały 10%, a stężenie bilirubiny 5,0 mg/dl. Poprawa po leczeniu rituximabem trwała około 4 miesiące. Pacjent nie otrzymywał w tym czasie
żadnych innych leków.
Kolejny epizod hemolizy wystąpił w maju 2004 r. Stwierdzono zmniejszenie stężenia Hb do 9,6 g/dl i wzrost odsetka retikulocytów do 17%. W surowicy i na krwinkach stwierdzano autoprzeciwciała typu ciepłego klasy IgG oraz składnik C3d dopełniacza. W badaniu USG jamy brzusznej utrzymywało się powiększenie śledziony do
145 mm. Chory został zakwalifikowany do splenektomii, którą przeprowadzono w
październiku 2004 r. Do chwili obecnej pacjent pozostaje w stanie ogólnym dobrym,
bez klinicznych i laboratoryjnych cech hemolizy.
DYSKUSJA
Cytopenie autoimmunologiczne oporne na leczenie pierwszej i drugiej linii stanowią poważny problem kliniczny. Przedłużająca się niedokrwistość lub małopłytkowość
może stanowić zagrożenie życia, tym bardziej, że substytucja preparatami krwiopochodnymi jest zwykle nieskuteczna. Możliwości terapeutyczne obejmują wysokie dawki kortykosteroidów, leki immunosupresyjne (cyclophosphamid, azathioprynę, alkaloidy vinca), danazol, kolchicynę, plazmaferezę, splenektomię. Dobra odpowiedź na to
leczenie jest osiągana u około 50% chorych (4, 9, 11), jednak 25–30% pacjentów rozwija chorobę przewlekłą, oporną na konwencjonalną terapię (19, 24).
Jedną z opcji terapeutycznych na tym etapie leczenia jest wykorzystanie deplecji
limfocytów B przy użyciu rituximabu – chimerowego przeciwciała monoklonalnego,
wiążącego się swoiście ze śródbłonowym antygenem CD20. Limfocyty B pochodzą
z macierzystej komórki krwiotwórczej. Poprzez formy pośrednie (pro-B, pre-B, niedojrzałe limfocyty B, dojrzałe limfocyty B) przechodzą do fazy komórki plazmatycznej,
produkującej przeciwciała. Antygen CD 20 pojawia się wcześnie w fazie rozwoju linii
B – już na komórkach pre-B. CD 20 stwierdzane są na dojrzałych limfocytach B, nie
wykrywa się ich natomiast na plazmocytach. Wykazano, że rituximab usuwa limfocyty
B głównie w mechaniźmie cytotoksyczności zależej od przeciwciał oraz poprzez lizę
komórek zależną od dopełniacza lub/i apoptozę (18, 19). W większości opisywanych
przypadków ITP i AIHA zastosowanie rituximabu przynosi korzyści, niemniej stopień
Zastosowanie rituximabu
261
deplecji limfocytów B, czas osiągnięcia remisji, jak i jej długość są niemożliwe do
przewidzenia. Opisywano wczesną i późną odpowiedź na leczenie rituximabem. U niektórych chorych wzrost liczby płytek można obserwować już po pierwszym wlewie,
gdy u innych odpowiedź uzyskiwano po 6-8 tygodniach (9). Według Anolika decydującym czynnikiem, wpływającym na zmienność deplecji limfocytów B może być polimorfizm receptora Fcγ. Podobną zależność między polimorfizmem receptora Fcγ a odpowiedzią na rituximab opisywano u chorych z chłoniakami nieziarniczymi (1). Odpowiedź w ITP często wyprzedza zakończenie planowanej terapii rituximabem, sugerując wysycenie recptorów Fc na makrofagach opłaszczonymi limfocytami B jako dodatkowy mechanizm (21).
W prezentowanym przez nas przypadku małopłytkowości w przebiegu zespołu
antyfosfolipidowego (U.G.) wzrost liczby płytek osiągnięto w 5 tygodniu od pierwszego podania rituximabu, co pozwoliło na wykonanie zabiegu splenektomii. W przypadku ITP (A.L.) remisję zanotowano po 6 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Przy ponownym zastosowaniu rituximabu wzrost liczby płytek wystąpił w podobnym czasie.
Ustąpienie objawów hemolizy i wzrost stężenia Hb u chorego z AIHA (R.K.) obserwowano po 6 tygodniach od pierwszego wlewu rituximabu, natomiast u pacjenta z hemolizą w przebiegu MW (J.J.) po 3 tygodniach. Różny był też czas utrzymywania się remisji. U chorego z ITP (A.L.) trwała ona 8 i 6 miesięcy, z AIHA (R.K.) – 4 miesiące, a
z hemolizą w przebiegu MW (J.J.) częściowa remisja utrzymuje się od 2 miesięcy.
Narat i wsp. stosując rituximab w ITP uzyskali dobrą odpowiedź w 83% przypadków. Wszyscy chorzy uzyskali normalizację liczby płytek przed 4 dawką rituximabu,
a średni czas remisji utrzymywał się do 7 miesięcy (21). Nieco dłuższy czas remisji autorzy obserwowali u 11 chorych z AIHA. Wszyscy otrzymywali rituximab w dawce
375 mg/m2 co 7 dni przez 4 tygodnie. Dobrą odpowiedź stwierdzono u 63% leczonych
chorych. Średni czas utrzymywania się remisji wynosił 11miesięcy (21). Podobne wyniki publikują inni autorzy. Rituximab zastosowany w monoterapii dawał dobrą odpowiedź w 30–50% przypadków ITP i utrzymywała się ona dłużej niż 6 miesięcy (17,
20, 24).
Nie wykazano korelacji między stopniem deplecji limfocytów CD 20+, a dobrą odpowiedzią na leczenie i czasem trwania remisji. Podczas gdy niektórzy pacjenci pozostają w remisji mimo pojawienia się we krwi obwodowej limfocytów CD20+, inni prezentują nawroty małopłytkowości nawet przy całkowitej ich deplecji (9). Znaczenie
deplecji limfocytów B w uzyskiwaniu remisji chorób autoimmunologicznychch nie jest
do końca jasne. Mimo prawie natychmiastowej deplecji komórek CD 20+ poprawy
klinicznej można się spodziewać nawet po kilkunastu tygodniach od zakończenia leczenia rituximabem (12), a remisja choroby często bywa długotrwała, choć stwierdza
się cechy depopulacji komórek B (18). Nie ma również jednoznacznej zależności między dobrą odpowiedzią hematologiczną, stopniem deplecji limfocytów B i stężeniem
autoprzeciwciał w surowicy chorych. Badając chorych z ITP, stwierdzono, że wzrost
ilości płytek krwi po zastosowaniu rituximabu nie koreluje z obniżeniem stężenia przeciwciał przeciwpłytkowych w surowicy krwi chorego (20, 24). Interesujące wyniki
uzyskano stosując rituximab w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Jego zastosowanie
262
E. KISIEL i wsp.
łącznie z cyklofosfamidem lub metotreksatem powodowało selektywny spadek stężenia czynnika reumatoidalnego klasy IgA oraz IgG, jednak bez wpływu na stężenie innych przeciwciał. Kliniczny nawrót choroby wiązał się ze wzrostem stężenia przeciwciał, przy pełnej deplecji limfocytów B (5). W 2002 r. przeprowadzono pierwsze próby kliniczne leczenia rituximabem tocznia układowego. Deplecja limfocytów B wiązała się ze znaczącą poprawą kliniczną chorych, choć nie odnotowano korelacji ze spadkiem stężenia przeciwciał anty–DNA (2).
Nie potwierdzają tych danych obserwacje chorych z oporną krioglobulinemią. Po
podaniu rituximabu kliniczną poprawę obserwowano u większości pacjentów po 6
miesiącach, a w 30% przypadków odnotowano wybitny spadek stężenia krioglobulin
i w 61% obniżenie stężenia czynnika reumatoidalnego (8).
Wydaje się, że brak zależności między stopniem deplecji komórek CD 20+, a obniżeniem stężenia przeciwciał można wyjaśnić nieobecnością antygenu CD20+ na komórkach plazmatycznych. Stąd wynikają m.in. próby łącznego stosowania rituximabu
z lekami o działaniu cytostatycznym i immunosupresyjnym, w tym kortykosteroidami i
lekami alkilujacymi.
Poza bezpośrednim działaniem rituximabu na limfocyty B CD 20+ zwraca uwagę
jego zdolność do potęgowania efektu innych programów leczenia. Być może ten właśnie mechanizm tłumaczy dobrą odpowiedź na nieskuteczne poprzednio leki (prednison, immunoglobuliny, cyklosporyna) w prezentowanym przez nas przypadku ITP
(A.L.). Wydaje się, że rituximab, obok bezpośredniego działania, miał swój „promocyjny” udział w dobrej odpowiedzi na powtórnie zastosowane immunoglobuliny
w przypadku małopłytkowości w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego (U.G.)
Niektóre doniesienia wskazują na korzystny wpływ podtrzymującego leczenia rituximabem (12, 23). Należy jednak podkreślić, że deplecja limfocytów B utrzymuje się
w większości przypadków dłużej niż 6 miesięcy (16), a niekiedy normalizacja odsetka
limfocytów B ma miejsce dopiero po roku (24). Planując zatem leczenie długoterminowe należy wziąć pod uwagę zwiększoną toksyczność i większe prawdopodobieństwo
zakażeń w wyniku tak prowadzonej terapii (6, 19).
W świetle przedstawianych przez nas przypadków oraz doniesień innych autorów
należy stwierdzić, że rituximab jest bezpieczną i efektywną opcją terapeutyczną
w opornych i nawrotowych cytopeniach immunologicznych, w tym samoistnych
i wtórnych do innych schorzeń. Przyszłe badania kliniczne powinny skoncentrować się
na poszukiwaniu optymalnej dawki i skojarzenia rituximabu z innymi lekami oraz
ustalenia czynników predykcyjnych dobrej odpowiedzi na ten lek.
PIŚMIENNICTWO
1. Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Sanz I, Rosenblatt J, Looney RJ: The relationship of
Fcγ RIIIa genotype to degree of B cell depletion by rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003, 48: 455-459.
2. Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Rosenblatt J, Young F, Looney RJ: B lymphocyte depletion in
the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002, Suppl 9: 717.
Zastosowanie rituximabu
263
3. Auner HW, Wolfer A, Beham-Schmid C, Strunk D, Linkesch W, Sill H: Restoration of erythropoiesis by rituximab in an adult patient with primary acquired red cell aplasia refractory to conventional
treatment. Br J Hamatol 2002, 116:725-728.
4. Bussel JB. Overview of idiopathic thrombocytopenic purpura. New approach to refractory patients. Semin Oncol 2000; 27: 91-98.
5. Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JCW, Ehrenstein MR, Salden M, Webster D: B lymphocyte
depletion in patients with rheumatoid arthritis: serial studies of immunological parameters. Arthritis
Rheum 2002, Suppl 9:1350.
6. Claire Gorman, Maria Leandro , David Isenberg : B cell depletion in autoimmune disease. Arthritis Res Ther 2003, 5 (Suppl 4):17-21.
7. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Feuerstein MA, Leonard JP, Amadori S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune
thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004; 125: 232-239.
8. De Vita S, Zaja F, Sacco S, Michelutti A, De Marchi G, Mazzaro C, Fanin R, Ferraccioli G: Efficacy and safety of rituximab in type II mixed essential cryoglobulinaemia. Arthritis Rheum 2002, Suppl 9:
469.
9. Giagounidis AAN, Anhuf J, Schneider P, Germing U, Sohngen D, Quabeck K, Aul C. Treatment
of relapsed idiopathic thrombocytopenic purpura with the anti CD 20 monoclonal antibody rituximab: a
pilot study. Eur J Haematol 2002; 69: 95-100.
10. Gupta N, Kavuru S, Patel D, Jansen D, Driscoll N, Ahmed S, et al. Rituximab-based chemotherapy for steroid-refractory autoimmune haemolytic anaemia of chronic lymphocytic leukaemia. Leukaemia
2002; 16: 2092-2095.
11. Karpatkin S. autoimmune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Lancet 1997; 349: 1531–1536.
12. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G: Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated for B lymphocyte depletion. Ann Rheum Dis 2002, 61: 883-888.
13. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Ehrenstein MR, Isenberg DA: An open study of B
lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002, 46: 2673-2677.
14. Lee E, Zamkoff KW, Gentile TC, Zimrin A. Rituxan in the treatment of autoimmune hemolytic
anemia (AIHA). Blood 2000, Suppl 1: 596.
15. Levine TD: A pilot study of rituximab therapy for refractory dermatomyositis. Arthritis Rheum
2002, Suppl 9:1299.
16. Maloney DG, Grillu-Lopez AJ, White CA, et al. IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkinís lymphoma. Blood 1997; 80:
2188–2195.
17. Perotta A, Sunneberg TA, Scott J, Ratanatharaphorn V, Hook C, Attas L, Dawson D, Kunkel LA:
Rituxan in the treatment of chronic idiopathic thrombocytopaenic purpura (ITP). Blood 1999, 94: 49.
18. Reff ME, Carner K, Chambers KS, Chinn PC, Leonard JE, Newman RA, Hanna N, Anderson
DR: Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994,
83: 435-445.
19. Robak T Monoclonal antibodies in the treatment of autoimmune cytopenias. Eur J Haematol
2004: 72: 79-88.
20. Saleh MN, Gutheil J, Moore M, Bunch PW, Butler J, Kunkel L, Grillo-Lopez AJ, LoBuglio AF:
A pilot study of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in patients with refractory immune thrombocytopaenia. Semin Oncol 2000, Suppl 12: 99-103.
21. Santhosh Narat, Jagdeesh Gandla, Allan Victor Hoffbrand, Robert George Hughes, Atul B. Mehta Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haematologica 2005;
90:1273-1274.
22. Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytopenia in adults:
idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune haemolytic anaemia, and Evans syndrome. Mayo Clinic 2003; 78:1340-1346.
264
E. KISIEL i wsp.
23. Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, Hogan MCE: Response of Wegener's granulomatosis to
anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum 2001, 44: 2836-2840.
24. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S: Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody
treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopaenic purpura. Blood 2001, 98: 952-957.
25. Zaja F, Vianelli N, Sperotto A, De Vita S, Iacona I, Zaccaria A, et al. The B-cell compartment as
the selective target for the treatment of immune thrombocytopenia. Haematologica 2003; 88:538-546.
26. Zaja F, Russo D, Fuga G, Perella G, Baccarani M: Rituximab for myasthenia gravis developing
after bone marrow transplant. Neurology 2000, 55:1062-1063.
Praca wpłynęła do Redakcji 28.02.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 30.05.2006 r.
Adres Autorów:
Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
ul. Chocimska 5
00-957 Warszawa