Inhibitory kinazy mTOR w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

Inhibitory kinazy mTOR w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str. 203–211
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
AGNIESZKA JANUS, PIOTR SMOLEWSKI
Inhibitory kinazy mTOR w leczeniu ostrej białaczki
szpikowej
mTOR kinase inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia
Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Transformacja białaczkowa uwarunkowana jest jednoczasowym zaistnieniem dwóch lub więcej
zmian genetycznych. Występujące w ostrej białaczce szpikowej (OBS) zmiany genów kodujących kinazy tyrozynowe i białka szlaków sygnałowych z nimi związanych prowadzą do pobudzenia proliferacji. Kluczowym elementem regulacji wzrostu i proliferacji komórki jest kinaza
mTOR. Nadekspresję białek szlaku sygnałowego mTOR opisano w większości nowotworów,
w tym u 70% chorych z ostrą białaczką szpikową. Przeciwnowotworowe działanie inhibitorów
mTOR, do których naleŜą rapamycyna i jej analogi (RAD001, CCI-779, AP23573) potwierdzono
w licznych badaniach przedklinicznych. Wyniki badań, jak równieŜ rezultaty pilotaŜowych prób
klinicznych wskazują, Ŝe inhibitory kinazy mTOR – stosowane pojedynczo i w skojarzeniu z innymi lekami – mogą być skuteczne w leczeniu chorych z OBS.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka szpikowa – Kinaza mTOR – Rapamycyna – RAD001 –
CCI-779 – AP23573
SUMMARY
An array of genetic alterations is requiered for leukemic transformation. Mutations affecting
genes for tyrosine kinases and their signaling pathways result in abnormal proliferation and lead
to acute myeloid leukemia (AML). mTOR kinase is a key regulator of growth and proliferation
in the cell. Overexpression of mTOR signaling pathway was described in more than 70% of
AML cases. Antineoplastic activity of mTOR kinase inhibitors (rapamycin, RAD001, CCI-779,
AP23573) has been shown in numerous preclinical studies. The results of these studies, as well
as the results of the initial clinial trials suggest that mTOR kinase inhibitors, used alone and in
combination with other drugs, might be effective in the treatment of AML.
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia – mTOR kinase – Rapamycin – RAD001 – CCI-779 – AP23573
WPROWADZENIE
Ostra białaczka szpikowa (OBS) jest chorobą klonalną, w której dochodzi do nadmiernej proliferacji i kumulacji niedojrzałych morfologicznie i czynnościowo komórek
blastycznych, wywodzących się z prekursorowej, stransformowanej nowotworowo
204 A. JANUS, P. SMOLEWSKI
komórki hematopoetycznej. OBS stanowią 80% wszystkich białaczek u dorosłych.
Roczna liczba zachorowań wynosi 2–3/100 000 mieszkańców i rośnie wraz z wiekiem
do 10/100 000/rok u osób powyŜej 60 roku Ŝycia (1). Pomimo ogromnego postępu
w badaniach nad biologią choroby, identyfikacji nowych czynników rokowniczych
oraz wprowadzenia nowych schematów leczenia, OBS pozostaje chorobą nieuleczalną.
Intensywna chemioterapia i przeszczep szpiku – metody leczenia zarezerwowane dla
chorych <60 roku Ŝycia – pozwalają wprawdzie na uzyskanie całkowitej remisji, ale
u większości pacjentów dochodzi w końcu do nawrotu choroby i zgonu. U chorych
starszych, >60 roku Ŝycia wyniki leczenia są znacznie gorsze. Rokowanie pogarsza
obecność niekorzystnych aberracji chromosomalnych, częstsze występowanie białaczek wtórnych do zespołów mielodysplastycznych, lekooporność i toksyczność leczenia. Biorąc pod uwagę fakt braku moŜliwości całkowitego wyleczenia choroby mimo
intensywnej chemioterapii, jak równieŜ wzrost zachorowalności wśród chorych starszych utrudniający stosowanie radykalnego leczenia, istnieje pilna potrzeba wprowadzenia do terapii nowych leków, charakteryzujących się większą skutecznością
i mniejszą toksycznością.
WSPÓŁCZESNE POGLĄDY NA PATOGENEZĘ OSTRYCH BIAŁACZEK
U podłoŜa transformacji komórki macierzystej szpiku i komórek progenitorowych
leŜą zmiany genetyczne. Dzięki nim komórka nabywa zdolności do proliferacji niezaleŜnej od działania tkankowych i ogólnoustrojowych mechanizmów regulujących.
Niestabilność genomu prowadzi do powstawania i selekcji klonów komórek niezróŜnicowanych, cechujących się nieograniczonym potencjałem replikacyjnym i zdolnością
unikania apoptozy.
Z badań eksperymentalnych wiadomo, Ŝe do powstania transformacji białaczkowej
potrzebne jest jednoczasowe zaistnienie dwóch lub więcej zmian genetycznych. Występujące często w OBS zmiany genów kodujących kinazy tyrozynowe i białka szlaków sygnałowych z nimi związanych prowadzą do pobudzenia proliferacji. Zmiany
genów kodujących czynniki transkrypcyjne powodują natomiast zahamowanie procesów róŜnicowania i dojrzewania. Izolowana mutacja w obrębie kinaz tyrozynowych
moŜe więc powodować rozwój zespołu mieloproliferacyjnego, a mutacje genów kodujących czynniki transkrypcyjne są przyczyną mielodysplazji. Dopiero równoczesne
pobudzenie proliferacji i zahamowanie dojrzewania prowadzi do rozwoju ostrej białaczki (2).
Obecność mutacji w obrębie receptorów dla kinaz tyrozynowych stwierdza się
u 50–60% chorych na OBS (3). Nieprawidłowa aktywność tych białek powoduje zmianę aktywności składowych głównych szlaków sygnałowych decydujących o Ŝyciu
i śmierci komórki, m.in. MAPK (mitogen activated protein kinase), mTOR (mammalian target of rapamycin), STAT (signal transducer and activator of transcription) i NFkappa B (nuclear factor-B).
Inhibitory kinazy mTOR w leczeniu OBS
205
KINAZA mTOR
W ostatnich latach szczególną uwagę zwrócono na aktywność i funkcję, jaką pełni
kinaza mTOR w komórkach OBS. mTOR jest głównym ośrodkiem sprawującym kontrolę nad wzrostem komórki. W warunkach prawidłowych, pod wpływem substancji
odŜywczych lub czynników wzrostowych dochodzi do aktywacji mTOR i uruchomienia procesów syntezy związków makrocząsteczkowych. Analogicznie, stres lub brak
substancji odŜywczych hamują aktywność szlaku mTOR i wzrost komórki (4). Jako
pierwsza – w obrębie szlaku mTOR – zostaje zaktywowana kinaza PI3K (phosphoinositide-3 kinase, kinoza 3-fosfatydyloinozytolu). Inhibitorem tej reakcji jest białko
PTEN. PI3K aktywuje następnie kinazę Akt, a Akt kinazę mTOR. mTOR w komórce
tworzy dwa wielkocząsteczkowe kompleksy: TORC1 (mTOR+raptor+GβL) oraz
TORC2 (mTOR+rictor+mSIN+GβL). TORC1 podejmuje decyzje o podziale komórki,
TORC2 odpowiada za organizację cytoszkieletu. Białkami efektorowymi dla TORC1
są p70S6K1 i 4E-BP1. Aktywacja tych dwóch białek uruchamia procesy translacji
białek niezbędnych do progresji cyklu komórkowego (4).
Szlak sygnałowy mTOR jest poddany stałej aktywacji u ponad 70% chorych na
OBS (5). Nie opisano dotychczas mutacji, nadekspresji ani translokacji w obrębie genu
kodującego mTOR (chr1p36.2). Wydaje się więc, Ŝe nadmierna aktywacja mTOR
zaleŜy od aktywacji poszczególnych białek wchodzących w skład tego szlaku sygnałowego.
INHIBITORY KINAZY mTOR
Nadekspresja szlaku kinazy mTOR w komórkach białaczkowych daje podstawę
do dalszych badań nad zastosowaniem inhibitorów kinazy mTOR w OBS.
Pierwszym poznanym inhibitorem mTOR była rapamycyna (RAPA). RAPA (sirolimus; Rapamune, Wyeth-Ayerst Laboratories, Collegeville) jest antybiotykiem makrolidowym, produktem syntezy promieniowców Streptomyces hygroscopicus. Naturalnie
chroni ona ten szczep bakterii przed wzrostem konkurencyjnych organizmów. Po raz
pierwszy lek został wyizolowany w 1970 roku, z gleby Wysp Wielkanocnych, nazywanych przez rodzimych mieszkańców RAPA Nui. JuŜ wtedy zwrócono uwagę na
silne właściwości przeciwgrzybicze RAPA i uznano ją za skuteczny lek, stosowany
zwłaszcza w zakaŜeniach Candida albicans (4). Zdolność do hamowania proliferacji
limfocytów T, B oraz hamowania produkcji immunoglobulin zaleŜnej od cytokin wykorzystano po raz pierwszy w transplantologii (6). Korzystny profil toksyczności i synergistyczne działanie z innymi lekami immunosupresyjnymi spowodowały, Ŝe
w 1999 roku FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała RAPA jako lek
immunosupresyjny dla chorych po przeszczepie nerki. Dziś wiadomo, Ŝe efekt antyproliferacyjny sirolimusu dotyczy wszystkich komórek szybko dzielących się, w tym –
a moŜe przede wszystkim – komórek nowotworowych, wywodzących się równieŜ
spoza tkanki limfatycznej. Zahamowanie aktywności mTOR blokuje transmisję sygna-
206 A. JANUS, P. SMOLEWSKI
Insulina,
Insulina,
czynniki wzrostu/mitogeny
czynniki wzrostu/mitogeny
Glukoza, aminokwasy
Glukoza, aminokwasy
IGFR
Aktyna, regulacja
cytoszkieletu
PTEN
PI3K
PI3K
mSIN
AKT
AKT
mTOR
Rictor
GβL
Rapamycy
Rapamycyna
RAD001
AP23573
mTOR
CCICCI-779
Raptor
GβL
P
ASK1
p70S6K1
P
4E-BP1
JNK/ c-JUN
Apoptoza
Biogeneza rybosomów,
wielkość komórki,
autofagia
eIF4E
Translacja Cap-zaleŜna (np.
cyclina D1, MYC, HIF1)
Ryc. 1. Szlak sygnałowy kinazy mTOR.
IGFR-insulin growth factor receptor (receptor dla insulinowego czynnika wzrostu), PTEN-phosphatase
and tensin homolog deleted on chromosom 10, PI3K-phosphoinositide-3 kinase (kinaza 3fosfatydyloinozytolu), Akt-protein kinase B (kinaza białkowa B), mTOR-mammalian target of rapamycin
(białko docelowe dla rapamycyny), raptor-regulator associated protein, GβL-G proteinβ subunit-like
protein,rictor-rapamycin insensitive companion of mTOR,mSIN-mammalian stress-activated protein
kinase interacting protein 1, ASK1-apoptosis signal regulating kinase-1,JNK-c-JUN N-terminal kinase,
p70S6K1-p70S6 kinase protein (kinaza białkowa S6K1), 4E-BP1-4E-binding protein-1 (białko wiąŜące
czynnik inicjujący translację),eIF4E-eucaryotic translation initiation factor 4E (czynnik 4E inicjujące
translację u Eucaryota)
łu do połoŜonych poniŜej w kaskadzie enzymatycznej białek 4EBP-1 (4E-binding protein-1, białko wiąŜące czynnik inicjujący translację) i S6K1 (p70S6 kinase protein,
kinaza białkowa p70S6), a w dalszej konsekwencji uniemoŜliwia translację białek –
cykliny D1, białka p27, białka Rb (retinoblastoma), onkogenu c-myc czy kinazy
STAT 3 (Signal Transducers and Activator of Transcription) – kluczowych dla progresji cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Zahamowanie cyklu komórkowego
w fazie G1 odpowiada za efekt antyproliferacyjny RAPA (7, 8). Dodatkowym
efektem RAPA jest działanie antyangiogenne. Wykazano, Ŝe RAPA w stęŜeniu 10 nM
Inhibitory kinazy mTOR w leczeniu OBS
207
zatrzymuje spontaniczną, jak i indukowaną naczyniowo-śródbłonkowym czynnikiem
wzrostu, VEGF (vascular endothelial growth factor,) proliferację komórek śródbłonka
(9). Hamuje teŜ produkcję czynnika indukowanego hipoksją, HIF-1 (hypoxia-inducible
factor), który stanowi odpowiedź komórek nowotworowych na niedotlenienie. Produkcja HIF-1 jest mechanizmem obronnym, który poprzez indukcję wytwarzania wielu
cytokin, m.in. VEGF, umoŜliwia przetrwanie komórki w warunkach hipoksji (8, 9).
Problemy z otrzymaniem stabilnej formy związku rozpuszczalnej w wodzie doprowadziły w ostatnich latach do syntezy trzech pochodnych RAPA: everolimusu,
temsirolimusu oraz związku o nazwie AP23573. Everolimus (RAD001; 40-O-2-hydroksyetylorapamycyna, Novartris) jest estrową pochodną RAPA, dostępną jedynie
w formie doustnej. Temsirolimus (cell cycle inhibitor-779, CCI-779, Wyeth Pharmaceuticals) jest pochodną RAPA rozpuszczalną w wodzie, dostępną w formie do podawania doŜylnego. AP23573 (Ariad Pharmaceuticals Inc.) jest analogiem RAPA dostępnym w formie doustnej i doŜylnej. Poza właściwościami farmakokinetycznymi
powyŜsze analogi RAPA nie róŜnią się zasadniczo ani mechanizmem, ani siłą działania antyproliferacyjnego (10, 11, 12).
BADANIA PRZEDKLINICZNE
Wpływ RAPA na komórki OBS in vitro badali Recher i wsp. (13). Największą
wraŜliwość na działanie małych dawek inhibitora wykazali dla linii KG1, będącej odpowiednikiem ostrej białaczki mieloblastycznej. RAPA stosowna w stęŜeniu 10nM
powodowała 80% zahamowanie wzrostu komórek białaczkowych, a dalsza analiza
wykazała, Ŝe efekt ten był zaleŜny od zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1.
Całkowitą oporność na działanie RAPA obserwowano w liniach UT-7GM (ostra białaczka mielomonocytowa) i UT-7EPO (erytroleukemia). Linię HL-60 cechowała
umiarkowana wraŜliwość na działanie RAPA. NiezaleŜnie od wzrastającej dawki, autorzy obserwowali 50% zahamowanie wzrostu komórek (13). Kolejny etap badań prowadzono na modelu doświadczalnym ex vivo. We wszystkich komórkach wyizolowanych ze szpiku kostnego 23 chorych z OBS stwierdzano ekspresję białek 4E-BP1 oraz
S6K1. U 8 chorych wykazano dodatkowo wysokie stęŜenia kinazy PI3K w porównaniu ze zdrową kontrolą. Komórki poddano następnie działaniu wzrastających stęŜeń
RAPA i wykazano wybitną wraŜliwość na działanie inhibitora w 65% badanych próbek. Przekonujące wyniki badań ex vivo dały autorom podstawę do przeprowadzenia
pilotaŜowej próby klinicznej z zastosowaniem RAPA u 9 chorych z oporną/nawrotową
postacią OBS (13). U 4 chorych uzyskano PR definiowany jako większa niŜ 50% redukcja blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym. Średni czas trwania odpowiedzi wynosił 38 dni. U 2 chorych obserwowano normalizację liczby neutrofili we
krwi obwodowej i uniezaleŜnienie od przetoczeń KKCz i KKP.
Wpływ RAPA na przeŜycie blastów białaczkowych obserwowali równieŜ Xu
i wsp. (14), uzaleŜniając toksyczność leku od czasu hodowli. 2-dniowa inkubacja
z RAPA nie wpływała znacząco na przeŜycie blastów białaczkowych w przeciwieństwie do hodowli 7-dniowych, gdzie obserwowano wyraźny wzrost toksyczności
208 A. JANUS, P. SMOLEWSKI
RAPA. Prawdopodobną przyczyną tego zjawiska jest, związany z zahamowaniem
mTOR, zmniejszony wychwyt substancji odŜywczych, zmniejszenie syntezy białek,
a w efekcie ,,śmierć głodowa” komórki.
W literaturze istnieją równieŜ doniesienia o próbach łączenia działania inhibitorów
szlaku mTOR z innymi cytostatykami w liniach komórkowych pochodzących OBS.
Plo i wsp. (15) donosili o zwiększeniu efektu proapoptotycznego na komórki U937
(ostra białaczka monocytowa) w wyniku skojarzonego działania LY294002 (specyficzny inhibitor kinazy PI3K) o stęŜeniu 25µM i daunorubicyny. Zwiększenie wraŜliwości na chemioterapię pod wpływem RAPA opisywali równieŜ Shi i wsp. (16)
w doświadczeniu na komórkach HL-60. Efekt apoptotyczny cisplatyny na komórki
białaczkowe obserwowano przy stęŜeniach leku 5-10µM. Dodanie do hodowli RAPA
w stęŜeniu 1nM, pozwalało na zmniejszenie dawki cisplatyny do 2.5µM dla uzyskania
porównywalnego działania proapoptotycznego.
Obserwacje O’Gormana i wsp. (17) pozwalają z kolei wnioskować o kluczowej roli szlaku PI3K/Akt w rozwoju lekooporności. Autorzy obserwowali wzrost wraŜliwości na klasyczne cytostatyki po zastosowaniu LY294002. Modelem doświadczalnym
uŜytym do badań in vitro była linia komórkowa HL-60 pozyskana od chorego z OBS
oporną na leczenie. Oznaczenie ekspresji białek szlaku mTOR w komórkach białaczkowych wykazało nadekspresję Akt. LY294002 w dawce 30µM skutecznie hamował
kinazę PI3K, zmniejszając ekspresję Akt i powodując 2–5-krotny wzrost wraŜliwości
na mitoksantron, etopozyd i doksorubicynę (17).
Wzrost cytotoksyczności po łącznym zastosowaniu RAPA i klasycznego cytostatyku (etopozydu) na komórki białaczkowe izolowane od chorych z OBS opisywali
równieŜ Xu i wsp. (14). Podobnie jak w doświadczeniach innych autorów (13), RAPA
stosowana pojedynczo nie wywierała większego wpływu na przeŜycie blastów OBS.
Dopiero 24-godzinna inkubacja komórek blastycznych z połączeniem obu leków powodowała wzmocnienie efektu proapoptotycznego i wzrost komórek Ann+ do powyŜej
40% w porównaniu z apoptozą rzędu 20% wywoływaną przez sam tylko etopozyd.
Mechanizm, w którym inhibitory kinazy mTOR przyczyniają się do wzrostu toksyczności klasycznej chemioterapii nie został jeszcze dokładnie poznany. Beuvink
i wsp. (18). w doświadczeniu na liniach komórkowych niedrobnokomórkowego raka
płuca wykazali, Ŝe RAD001 hamował ekspresję białka p21 i na tej drodze zwiększał
wraŜliwość na leczenie cisplatyną. Mechanizm działania cisplatyny polega na tworzeniu wiązań krzyŜowych – w obrębie jednej nici DNA, co powoduje pękanie łańcucha,
lub w obrębie dwóch róŜnych nici, co uniemoŜliwia rozdzielenie się od siebie nici i replikację DNA (18). Uszkodzenie DNA powoduje aktywację białka p53, odpowiedzialnego za funkcje naprawcze w komórce. Małe dawki cisplatyny aktywują p53 i p53
zaleŜne zwiększenie aktywności białka p21, które z kolei wiąŜąc się z cykliną D1 prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1. Natomiast duŜe dawki cisplatyny hamują ekspresję białka p21 i kierują komórkę na drogę śmierci, ale ich stosowanie wiąŜą się ze znaczną toksycznością. Dodanie do cisplatyny RAD001 powoduje
zahamowanie kinazy mTOR, a w konsekwencji hamuje translację białek cyklu komór-
Inhibitory kinazy mTOR w leczeniu OBS
209
kowego, w tym równieŜ p21, nie hamując proliferacji i cytotoksycznego działania
cisplatyny (18).
BADANIA KLINICZNE
Jak dotąd, istnieją jedynie pojedyncze doniesienia, potwierdzające skuteczność
RAPA w pilotaŜowych próbach klinicznych u chorych z rozpoznaniem OBS. Recher
i wsp. stosowali RAPA u 9 chorych z oporną/nawrotową postacią OBS (13). U 4 chorych uzyskano PR (partial remission; częściowa remisja) definiowany jako większa niŜ
50% redukcja blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym. Średni czas trwania
odpowiedzi wynosił 38 dni. U 2 chorych obserwowano normalizację liczby neutrofili
we krwi obwodowej i uniezaleŜnienie od przetoczeń KKCz (koncentrat krwinek czerwonych) i KKP (koncentrat krwinek płytkowych).
Pierwszą fazę badań klinicznych u chorych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego ukończył niedawno RAD001
(19). Do badania włączono 27 chorych, w tym: 9 chorych z OBS, 5 – z MDS, 6 – z
CLL, 4 – z MCL, 1 – z MF,1-NK/T-cell leukemia, 1 – z białaczką prolimfocytową.
Pacjenci otrzymywali RAD001 w dwóch dawkach: 5 lub 10 mg/d; w większości przypadków lek był dobrze tolerowany. Objawy toksyczności 3 i 4 stopnia ograniczały się
do hiperglikemii, anoreksji, biegunki, hipofosfatemii i osłabienia. U 1 pacjenta w trakcie terapii rozwinęły się objawy leukocytoklastycznego zapalenia naczyń, wymagającego przeszczepu skóry. Odpowiedź na leczenie pod postacią zwiększenia ilości płytek
krwi obserwowowano u 2 chorych z MDS typ RAEB (refractory anemia with excess of
blasts). Jeden chory uzyskał mniejszą odpowiedź, trwającą 25 dni, drugi chory – odpowiedź większą trwającą >3 miesiące. Dawkę 10 mg/d uznano za dobrze tolerowaną
i zalecaną w II fazie badań klinicznych (19)
Trwa równieŜ II faza badań klinicznych oceniających toksyczność i skuteczność
CCI-779 w leczeniu białaczek w zaawansowanym stadium choroby. Według doniesień
Yee i wsp. do badania włączono 7 chorych, w tym 5 chorych z OBS i 1 z OBL. U Ŝadnego chorego nie udało się uzyskać całkowitej remisji. U 1 chorego z OBL, po 4
dniach od przyjęcia 1 dawki leku obserwowano przejściową, 91% redukcję blastów we
krwi obwodowej. Jednocześnie obserwowano dobrą tolerancję leku. Objawy toksyczności 3 stopnia wystąpiły pod postacią astenii, hiperglikemii, hipokaliemii, hipofosfatemii i zapalenia błon śluzowych (20).
W II fazie badań klinicznych u chorych z nawrotowymi lub opornymi na leczenie chorobami nowotworowymi krwi znajduje się takŜe AP23573. Lek w dawce
12.5 mg/d podawany jest doŜylnie przez 5 kolejnych dni, co 2 tyg. Do chwili obecnej,
do badania włączono 51 chorych, w tym 26 chorych z OBS i 2 – z OBL. Poprawę hematologiczną obserwowano u 2 pacjentów z OBS, a u 6 udało się uzyskać stabilizację
choroby (21).
210 A. JANUS, P. SMOLEWSKI
PODSUMOWANIE
Przedstawione wyniki badań, jak równieŜ rezultaty pilotaŜowych prób klinicznych
wskazują, Ŝe inhibitory kinazy mTOR – stosowane pojedynczo i w skojarzeniach –
mogą być skuteczne w leczeniu chorych z OBS. Obserwowany w badaniach in vitro
i ex vivo wzrost wraŜliwości na cytostatyki pod wpływem niskich stęŜeń inhibitorów
mTOR, bez dalszego zwiększania toksyczności leczenia, pozwalałby na skojarzenie
z klasyczną chemioterapią, co mogłoby w przyszłości przyczynić się do intensyfikacji
leczenia, a w efekcie wydłuŜenia Ŝycia chorych.
Praca powstała dzięki wsparciu grantu KBN Nr 507-11-248 oraz konta działalności statutowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Nr 501-10-93-1
PIŚMIENNICTWO
1. Wierzbowska A,Wrzesień-Kuś A,Wawrzyniak E. Ostre białaczki. Hematologia dla studentów i lekarzy. Red. Robak T. Uniwersytet Medyczny w Łodzi. Łódź 2007; 149–165.
2. Licht JD, Sternberg DW. The molecular pathology of acute myeloid leukemia. Hematology 2005:
137–42.
3. Stirewalt DL,Kopecky KJ,Meshinchi S i wsp. FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly patients
with acute myeloid leukemia. Blood. 200; 97: 3589-95.
4. Bjornsti MA, Houghton PJ. The TOR pathway: a target for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004;
4: 335-48.
5. Xu Q, Simpson SE, Scialla TJ i wsp. Survival of acute myeloid leukemia cells requires PI3 kinase
activation. Blood. 2003; 102: 972-80.
6. Sehgal SN. Rapamune (RAPA, rapamycin, sirolimus): mechanism of action immunosuppressive
effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression. Clin Biochem.
2006; 39: 484-9.
7. Georgakis GV, Younes A. From Rapa Nui to rapamycin: targeting PI3K/Akt/mTOR for cancer
therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6: 131-40.
8. Blagosklonny MV, Darzynkiewicz Z. Four birds with one stone: RAPA as potential anticancer
therapy. Cancer Biol Ther. 2002; 1: 359-61.
9. Guba M, von Breitenbuch P, Steinbauer M i wsp. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor
growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nat Med. 2002; 8: 128-35.
10. Dutcher JP.Mammalian target of rapamycin inhibition. Clin Cancer Res. 2004; 15: 6382S-7S.
11. Mita MM, Mita A, Rowinsky EK. The molecular target of rapamycin (mTOR) as a therapeutic
target against cancer. Cancer Biol Ther. 2003; 2: S169-77.
12. Smolewski P. Recent developments in targeting the mammalian target of rapamycin (mTOR)
kinase pathway. Anticancer Drugs. 2006; 17: 487-94.
13. Recher C, Beyne-Rauzy O, Demur C i wsp. Antileukemic activity of rapamycin in acute myeloid
leukemia. Blood. 2005; 105: 2527-34.
14. Xu Q, Thompson JE, Carroll M. mTOR regulates cell survival after etoposide treatment in primary AML cells. Blood. 2005; 106: 4261–4268.
15. Plo I, Bettaieb A, Payrastre B, Mansat-De Mas V i wsp. The phosphoinositide 3-kinase/Akt
pathway is activated by daunorubicin in human acute myeloid leukemia cell lines.FEBS Lett. 1999; 452:
150–154.
Inhibitory kinazy mTOR w leczeniu OBS
211
16. Shi Y, Frankel A, Radvanyi LG i wsp. Rapamycin enhances apoptosis and increases sensitivity to
cisplatin in vitro. Cancer Res. 1995; 55: 1982–8.
17. O'Gorman DM,McKenna SL,McGahon AJ i wsp. Sensitisation of HL60 human leukaemic cells to
cytotoxic drug-induced apoptosis by inhibition of PI3-kinase survival signals. Leukemia. 2000; 14: 602–
211.
18. Beuvink I, Boulay A, Fumagalli S i wsp. The mTOR inhibitor RAD001 sensitizes tumor cells to
DNA-damaged induced apoptosis through inhibition of p21 translation. Cell. 2005; 120: 747–759.
19. Yee KW, Zeng Z, Konopleva M, Verstovsek S i wsp. Phase I/II study of the mammalian target of
rapamycin inhibitor everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2006; 12: 5165–5173.
20. Yee KWL, Manero GG, Thomas D. A Phase II Study of Temsirolimus (CCI-779) in Patients with
Advanced Leukemias.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004; 104: Abstract 4523.
21. Rizzieri DA,Feldman E, Moore JO i wsp. A Phase 2 Clinical Trial of AP23573, an mTOR Inhibitor, in Patients with Relapsed or Refractory Hematologic Malignancies. Blood (ASH Annual Meeting
Abstracts) 2005;106: Abstract 2980.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 15.06.2007 r.
Adres do korespondencji:
Agnieszka Janus
Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul.Pabianicka 62
93-513 Łódź