czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 5/2006 Nr 4(17)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
ACTH–niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna
endogennego zespołu Cushinga
ACTH–independent nodular adrenocortical disease as a cause
of endogenous Cushing syndrome
Małgorzata Kumorowicz-Kopiec, Jerzy Starzyk, Katarzyna Doleżal-Ołtarzewska
Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży, Katedra Pediatrii, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Adres do korespondencji:
Małgorzata Kumorowicz-Kopiec, Klinika Endokrynolgii Dzieci i Młodzieży, Katedra Pediatrii, Polsko-Amerykański Instytut
Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Wielicka 265, 30-663 Kraków, tel./fax: 012 658 10 05,
e-mail: [email protected], e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: Zespół Cushinga, ACTH-niezależna guzkowa choroba nadnerczy, PPNAD, AIMAH
Key words: Cushing’s syndrome, ACTH–independent nodular adrenocortical disease, PPNAD, AIMAH
STRESZCZENIE/ABSTRACT
ACTH-niezależna guzkowa choroba nadnerczy jest bardzo rzadką przyczyną endogennego zespołu Cushinga.
Wywołana jest przez pierwotną pigmentową guzkową chorobę nadnerczy (ang. primary pigmented nodular
adrenocrotical disease; PPNAD) lub ACTH – niezależny makroguzkowy przerost nadnerczy (ang. ACTH – independent
macronodular adrenal hiperplasia; AIMAH). Zarówno PPNAD, jak i AIMAH mogą mieć charakter sporadyczny lub
rodzinny oraz występować w formie izolowanej lub jako składowa kompleksu Carneya (PPNAD) oraz zespołu
McCune-Albrighta (AIMAH). U większości pacjentów z klasyczną postacią PPNAD, jak również u części pacjentów
z kompleksem Carneya wykazano obecność inaktywującej mutacji genu PRKAR1A. Z kolei aktywującą mutację
genu GNAS1 zidentyfikowano u niektórych pacjentów z klasyczną postacią AIMAH, a także u większości pacjentów
z zespołem McCune-Albrighta. Uważa się, że wydzielanie kortyzolu, a także w niektórych wypadkach androgenów
oraz mineralokortykoidów w PPNAD oraz w AIMAH ma charakter autonomiczny. W AIMAH podkreśla się także
możliwość pobudzania wydzielania kortyzolu drogą aktywacji własnych eutopowych oraz ektopowych receptorów
w korze nadnerczy przez takie hormony, jak GIP, AVP, katecholaminy. W obu schorzeniach hiperkortyzolemia ma
charakter jawny lub subkliniczny, a w przypadku PPNAD może mieć przebieg cykliczny. Różnicujący obie postaci
guzkowego przerostu nadnerczy jest brak hamowania wydalania kortyzolu w moczu po zastosowaniu dużej dawki
deksametazonu u pacjentów z AIMAH oraz paradoksalny jego wzrost u większości chorych z PPNAD. W obrazie
tomografii komputerowej u chorych z AIMAH widoczny jest uogólniony makroguzkowy przerost obu nadnerczy,
różny od zwykle prawidłowego obrazu nadnerczy, niekiedy z ich powiększeniem u chorych z PPNAD. Makroskopowo
w obu przypadkach widoczny jest rozrost wieloguzkowy obu nadnerczy: makroguzkowy w przypadku AIMAH oraz
mikroguzkowy z brunatną pigmentacją u chorych z PPNAD. Obraz mikroskopowy w obu przypadkach ujawnia zwykle,
typowy dla ACTH-niezależnych postaci zespołu Cushinga, zanik prawidłowego miąższu nadnerczy. Rozpoznanie
potwierdza wykazanie mutacji genu PRKAR1A lub genu GNAS1. Brak stwierdzenia mutacji nie wyklucza jednak
rozpoznania. W obu postaciach ACTH-niezależnej guzkowej choroby nadnerczy leczeniem z wyboru jest obustronna
55
Endokrynologia_17.indd
55
2007-01-02, 09:56
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):55-62
adrenalektomia. Trudność polega na podjęciu tej decyzji zwłaszcza w postaciach subklinicznych oraz cyklicznych.
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):55-62
ACTH-independent nodular adrenocortical disease is a very rare cause of the Cushing syndrome. The disease is
triggered by primary pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD) or by ACTH-independent macronodular
adrenal hyperplasia (AIMAH). Both PPNAD and AIMAH may be sporadic or familial and occur as an isolated disease
or a component of the Carney complex (PPNAD) and the McCune-Albright syndrome (AIMAH). In the majority
of patients with classic PPNAD, as well as in some patients with the Carney complex, an inactivating mutation of
the PRKAR1A gene has been detected. On the other hand, an activating mutation of the GNAS1 gene has been
identified in some patients with classic AIMAH, as well as in the majority of McCune-Albright syndrome patients.
Cortisol secretion, and in some cases, also the secretion of androgens and mineral corticoids in PPNAD and AIMAH
is believed to be autonomous. In recent years, the possibility of cortisol secretion induction by such hormones as GIP,
AVP and catecholamines has been emphasized, and the mechanism in question is the self-activation of eutopic and
ectopic receptors of these hormones in the adrenal cortex. In both diseases hypercortisolemia is manifested by an overt
or subclinical course, and in the case of PPNAD it may have a cyclic character. A factor that differentiates both types
of nodular adrenal hyperplasia is the absence of urinary cortisol inhibition following a high dose of dexamethasone in
patients with AIMAH and a paradoxical cortisol increase in the majority of PPNAD patients. In patients with AIMAH,
computed tomography demonstrates a generalized macronodular bilateral adrenal hypertrophy that is markedly
different from the normal adrenal gland image; at times, the glands are enlarged in PPNAD patients. Macroscopically,
both groups of patients manifest multinodular hypertrophy of both adrenal glands: macronodular in AIMAH and
micronodular with brownish pigmentation in PPNAD. Microscopically, both groups usually demonstrate a typical
for ACTH-independent forms of the Cushing syndrome atrophy of the normal adrenal parenchyma. The diagnosis is
confirmed by demonstrating mutations of the PRKAR1A or the GNAS1 genes. However, the absence of mutations
does not rule out the diagnosis. Irrespectively of the form of the disease that causes overt Cushing syndrome, the
method of choice is bilateral adrenalectomy. The difficulty lies in making the decision, especially in subclinical or
cyclic forms. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;4(17):55-62
Wstęp
Klasyczna, oparta na etiologii klasyfikacja zespołu Cushinga (ZC) obejmuje ACTH-zależne oraz
ACTH-niezależne przyczyny nadczynności nadnerczy (tabela I). U dorosłych oraz u dzieci powyżej
Tabela I. Klasyfikacja endogennego zespołu Cushinga
u dorosłych
Table I. Classification of endogenous Cushing syndrome
in adults
ACTH-zależny ZC (80–85%) związany z:
• patologią przysadki (gruczolak/rak przysadki);
• ektopowym wydzielaniem przez guz ACTH/CRH (wtórnie
obustronny wieloguzkowy przerost nadnerczy)
ACTH-niezależny ZC (15–20%) związany z:
• jednostronną patologią nadnerczy (gruczolak/rak);
• obustronną patologią nadnerczy (1%)
7 roku życia za większość przypadków endogennego ZC odpowiada ACTH-zależna, wtórna nadczynność nadnerczy, znacznie rzadziej ZC jest wynikiem ACTH-niezależnej, pierwotnej nadczynności
nadnerczy związanej z nadmiernym autonomicznym wydzielaniem kortyzolu przez jedno lub oba
nadnercza. W okresie niemowlęcym i w pierwszych
latach życia przeważa pierwotna nadczynność nad-
nerczy, związana z guzem kory jednego nadnercza (częściej rakiem niż gruczolakiem). Obustronna nadczynność nadnerczy odpowiada za około 1%
wszystkich przypadków endogennego ZC i wywołana jest przez pierwotną pigmentową guzkową
chorobę nadnerczy (ang. primary pigmented nodular adrenocortical disease; PPNAD) lub ACTH-niezależny makroguzkowy przerost nadnerczy (ang.
ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia; AIMAH), a także wyjątkowo przez gruczolaki lub raki nadnerczy [1,2].
PPNAD zwana jest także obustronną mikroguzkową gruczolakowatością lub mikroguzkową
chorobą nadnerczy. Schorzenie to po raz pierwszy
opisał Chute i wsp. w roku 1949. PPNAD jest łagodną histologicznie formą obustronnego przerostu nadnerczy, powodującą ZC o przebiegu jawnym, subklinicznym lub cyklicznym. Dotyczy najczęściej dzieci i młodych dorosłych, głównie płci
żeńskiej. Może występować w formie izolowanej lub jako składowa kompleksu Carneya – neoplazji wielogruczołowej, którą poza PPNAD charakteryzuje występowanie śluzaków serca i skóry, pigmentacji śluzówek i skóry, włókniako-gruczolaków gruczołów piersiowych, guzów jąder lub
jajników, guzów tarczycy oraz gruczolaków przysadki. Wśród pacjentów z rozpoznanym komplek-
56
Endokrynologia_17.indd
56
2007-01-02, 09:56
Kumorowicz-Kopiec M. i inni – ACTH–niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna endogennego zespołu Cushinga
sem Carneya PPNAD jest najczęściej występującą endokrynologiczną manifestacją choroby [3,
4]. Różnorodność postaci klinicznych oraz zwykle
prawidłowy w badaniach obrazowych wygląd nadnerczy w PPNAD mogą być przyczyną trudności
diagnostycznych.
AIMAH, zwany również ACTH-niezależnym
rozległym przerostem nadnerczy, makroguzkową
nadnerczową hiperplazją lub makroguzkową nadnerczową dysplazją, został po raz pierwszy opisany
przez Kirschnera i wsp. w roku 1964. Jest także procesem łagodnym histologicznie [5]. W odróżnieniu
od PPNAD schorzenie to dotyczy przede wszystkim dorosłych, zwłaszcza mężczyzn, a u dzieci istnieje sporadycznie. Występuje w formie izolowanej
lub może być pierwszym objawem zespołu McCune-Albrighta, który w swojej klasycznej postaci cechuje się obecnością co najmniej dwóch z trzech
następujących objawów: dysplazji włóknistej kości,
pigmentacji skóry oraz autonomicznej nadczynności gruczołów wydzielania wewnętrznego [6–9].
Rozpoznanie umożliwia widoczna w badaniu obrazowym hiperplazja nadnerczy, która obecna jest już
w chwili wystąpienia objawów klinicznych hiperkortyzolemii [10].
Jakkolwiek PPNAD oraz AIMAH występują u
dzieci rzadko, to jednak ze względu na poważne
konsekwencje dla zdrowia i życia poszczególnych
chorych wymagają od lekarza stosownej wiedzy na
temat rozpoznania i leczenia obu tych schorzeń.
Etiologia PPNAD oraz AIMAH
Zarówno PPNAD, jak i kompleks Carneya mogą
mieć charakter sporadyczny lub rodzinny. Postaci
rodzinne dziedziczą się autosomalnie dominująco.
Uważa się, że izolowane postaci PPNAD są jedynie pierwszym objawem kompleksu Carneya. Postulowana jest w związku z tym konieczność regularnego poszukiwania innych cech kompleksu Carneya u tych chorych oraz badania skriningowego w
ich rodzinach. W obu postaciach PPNAD, zarówno
izolowanej jak i związanej z kompleksem Carneya,
wykazano w części przypadków inaktywującą mutację genu PRKAR1A (chromosom 17q22-24), kodującego podjednostkę regulacyjną 1-alfa kinazy A
odpowiedzialnej za przekaz sygnału cAMP w receptorach [11, 12]. U chorych, u których nie wykazano tej mutacji, nieprawidłowy przekaz sygnału
cAMP mógł być wynikiem mutacji innego/innych
genów zlokalizowanych prawdopodobnie na chromosomie 2p16 [13,14].
Patogeneza AIMAH nie jest do końca poznana.
Zarówno w postaci izolowanej, jak i w skojarzonej
z zespołem McCune-Albrighta u większości chorych obecna jest somatyczna postzygotyczna mutacja genu GNAS1 (chromosom 20q13), prowadząca do konstytutywnej aktywacji podjednostki białka G i zależnych od niego receptorów. W zależności
od czasu powstania mutacja ta dotyczy różnych tkanek (układ mozaikowy mutacji), stąd wynika różnorodność fenotypów u chorych. Stałe, niezależne od
ACTH pobudzenie receptorów ACTH jest w tym
wypadku przyczyną hiperkortyzolemii [15].
W pozostałych przypadkach AIMAH wydzielanie kortyzolu, a także proliferacja komórek kory
nadnerczy mogą być wynikiem zwiększonej aktywności wewnątrznadnerczowych czynników parakrynnych, takich jak bioaktywne peptydy czy klasyczne neurotransmitery. Nadnerczowa produkcja
i wydzielanie kortyzolu może być również pobudzane przez ACTH powstające w nadnerczach na
drodze lokalnej ekspresji genu kodującego POMC
(rozwinięcie zastosowanych skrótów nazw hormonów znajduje się w tabeli II) [16].
U chorych bez mutacji genu GNAS1 kilka grup
badaczy wykazało niezależnie, że pozornie autonomiczna produkcja kortyzolu może być wynikiem
zarówno stymulacji nieprawidłowo zlokalizowanych ektopowych receptorów błonowych dla GIP,
GnRH, LH, hCG oraz dla katecholamin, jak i nadmiernej stymulacji prawidłowo zlokalizowanych
eutopowych receptorów dla AVP (V1a-R lub V1-R)
oraz dla 5 HT4 [17–19]. Wśród tej grupy chorych
najlepiej poznany jest zależny od jedzenia zespół
Cushinga (ang. food-dependent Cushing syndrome). Charakteryzuje go okresowa, skojarzona z posiłkami hiperkortyzolemia, która spowodowana jest
nadmierną aktywacją przez składniki pokarmowe
receptorów dla GIP (GIP-R).
Nadmierna aktywacja GIP-R w nadnerczach mogłaby być spowodowana mutacją genu GIP (chromosom 19q13.3). W AIMAH mogłaby ona dotyczyć wczesnego stadium embriogenezy nadnerczy,
zaś w gruczolaku nadnerczy może być nabytą mutacją somatyczną. Jednak do tej pory nie zidentyfikowano takiej mutacji. Nie wiadomo także, czy ektopowa ekspresja GIP-R poprzedza zwiększoną sekrecję kortyzolu i rozrost nadnerczy, czy też jest
do tego procesu wtórna, a sam proces proliferacji
i rozrostu spowodowany jest innymi hormonalnymi
czynnikami [20]. Dowodem morfologicznym na istnienie GIP-zależnego zespołu Cushinga jest stwierdzenie w usuniętych tkankach nadnerczy pacjentów
57
Endokrynologia_17.indd
57
2007-01-02, 09:56
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):55-62
zwiększonej ekspresji GIP-R w porównaniu z tkankami nadnerczy u zdrowych dorosłych, płodów oraz
u osób z innym zespołem Cushinga niż GIP-zależny [21, 22]. Badania usuniętych nadnerczy u innych
chorych z ZC wykazały zwiększoną ekspresję receptorów dla LH [23], dla AVP (V1-R) [24, 25] oraz
receptorów dla serotoniny [19, 26, 27].
U chorych z GIP-, katecholamino- lub LH- zależnym zespołem Cushinga uzyskanie poprawy klinicznej oraz biochemicznej po zastosowaniu odpowiednio Oktreotydu, Propranololu lub Lucrinu Depot jest klinicznym dowodem na udział nadmiernej aktywacji ektopowych receptorów w nadnerczach w zwiększaniu wydzielania kortyzolu [21,
22, 28].W piśmiennictwie dostępne są opisy przypadków chorych z AIMAH, w którym zwiększone
wydzielanie kortyzolu zależy od nadmiernej aktywacji receptora dla serotoniny. Jednak brak specyficznego antagonisty dla tego receptora do zastosowania in vivo utrudnia udowodnienie roli serotoniny w zwiększaniu wydzielania kortyzolu u chorych
z AIMAH [19, 26, 27].
Objawy kliniczne, diagnostyka PPNAD
oraz AIMAH
Zarówno w PPNAD, jak i AIMAH, niezależnie
od etiologii tych schorzeń, objawy kliniczne zależą od hiperkortyzolemii. Różnice w obrazie klinicznym wynikają jedynie ze stopnia nasilenia hiperkortyzolemii (postać subkliniczna lub jawna) oraz
od charakteru wydzielania kortyzolu (stały lub cykliczny). Manifestacja kliniczna obejmuje cushingoidalny fenotyp, zwiększenie masy ciała, zahamowanie wzrastania u dzieci, łatwość tworzenia się
wylewów podskórnych, nadciśnienie tętnicze, osteoporozę, nietolerancję glukozy lub cukrzycę, hipogonadyzm u obu płci z towarzyszącą ginekomastią
u mężczyzn oraz hirsutyzmem u kobiet. W niektórych przypadkach objawy kliniczne hiperkortyzolemii mogą narastać powoli, zwłaszcza w AIMAH,
lub pojawiać się okresowo, głównie u chorych z
PPNAD. W postaciach cyklicznych kliniczne cechy
zależne od hiperkortyzolemii ulegają okresowej remisji [2, 29].
Badania potwierdzające hiperkortyzolemię
Tak jak w każdej postaci endogennego zespołu Cushinga, także w PPNAD oraz AIMAH pierwszym krokiem diagnostycznym jest potwierdzenie
hiperkortyzolemii podejrzewanej na podstawie obrazu klinicznego. Polega ono na wykazaniu w po-
wtarzanych badaniach zwiększonego wydalania
wolnego kortyzolu (WK) w moczu dobowym, podwyższonego stężenia kortyzolu w surowicy krwi
oraz braku jego rytmu dobowego wydzielania. W
przypadkach subklinicznych lub w okresach prawidłowego wydzielania kortyzolu w postaci cyklicznej hormonalne objawy hiperkortyzolemii mogą
być niewykrywalne.
Badania lokalizacyjne
Drugim etapem są badania lokalizacyjne, różnicujące ACTH-zależny od ACTH-niezależnego
zespołu Cushinga. Test z dużą dawką deksametazonu odróżnia ACTH-zależną od ACTH-niezależnej postaci nadczynności nadnerczy, w której typowy jest brak hamowania wydzielania kortyzolu w surowicy, a także wydalania w moczu dobowym jego wolnej postaci lub 17 hydroksysterydów. Rozpoznanie tej postaci hiperkortyzolemii
potwierdza supresyjne lub nieoznaczalne stężenie
ACTH w surowicy krwi. W postaciach subklinicznych lub cyklicznych ACTH może nie podlegać
stałej lub całkowitej supresji.
U większości chorych z PPNAD w teście z
dużą dawką deksametazonu, zamiast typowego dla
ACTH-niezależnej nadczynności nadnerczy braku hamowania wydalania WK, obserwuje się paradoksalny, ponad 50%, wzrost jego wydalania w
moczu. Dotyczy to zarówno chorych z izolowaną,
jak i z współistniejącą z kompleksem Carneya postacią PPNAD, a także chorych z lub bez mutacji
PRKAR1A [30]. W pojedynczych jednak przypadkach PPNAD obserwuje się zahamowanie wydalania wolnego kortyzolu [31, 32].
U większości chorych z AIMAH w teście z dużą
dawką deksametazonu obserwuje się typowy dla
ACTH-zależnej nadczynności nadnerczy brak hamowania WK w moczu dobowym. Jedynie w nielicznych przypadkach AIMAH może wystąpić niewielkiego stopnia (poniżej 50%) wzrost wydalania
WK w moczu dobowym [30]. Testami różnicującymi poszczególne postaci AIMAH, zależne od aktywacji ekto lub eutopowych receptorów nadnerczowych, są testy z czynnikami stymulującymi według
protokołu opisanego przez Lacroix [19]. Zgodnie z
tym protokołem w pierwszym dniu badania przeprowadza się test zmiany pozycji ciała celem oceny
odpowiedzi receptorów dla angiotensyny, wazopresyny oraz katecholamin, a także test ze standardowym mieszanym posiłkiem celem oceny odpowiedzi receptorów dla GIP. W drugim dniu badania wykonuje się test z GnRH (100 μg i.v.) celem oceny
58
Endokrynologia_17.indd
58
2007-01-02, 09:56
Kumorowicz-Kopiec M. i inni – ACTH–niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna endogennego zespołu Cushinga
odpowiedzi receptorów dla FSH, LH i GnRH oraz
test z TRH (200 μg i.v.) celem oceny odpowiedzi
receptorów dla TSH, PRL i TRH. W trzecim dniu
badania podawany jest glukagon (1 mg i.v.) celem
oceny odpowiedzi receptorów dla glukagonu, AVP
(10 IU i.m.) celem oceny odpowiedzi receptorów
dla AVP oraz Cizaprid lub Metoklopramid (10 mg
p.o.) celem oceny odpowiedzi receptorów dla serotoniny. W każdym z tych testów stężenie kortyzolu
oraz ACTH w surowicy oznaczane jest wielokrotnie (co 30–60 minut w okresie 2–3 godzin). Wyniki
kortyzolemii po zastosowaniu wymienionych bodźców odnosi się do kortyzolemii uzyskanej po stymulacji dożylnej ACTH w dawce 250 μg (test referencyjny). Wzrost stężenia kortyzolu w surowicy
krwi poniżej 25% jego wartości wyjściowej uważany jest za brak odpowiedzi na stymulację, wzrost
w zakresie 25–49% za odpowiedź częściową, natomiast wzrost powyżej 50% uważany jest za odpowiedź dodatnią. Uzyskanie częściowej lub dodatniej odpowiedzi w teście jest wskazaniem do jego
powtórzenia w celu potwierdzenia wyniku oraz
określenia, czy po stymulacji dochodzi do typowego dla AIMAH wzrostu stężenia innych hormonów
steroidowych, takich jak aldosteron, wolny testosteron, dehydroepiandrostendion oraz estradiol.
Badania obrazowe
Badania obrazowe – tomografię komputerową
(TK) i/lub rezonans magnetyczny (MR) nadnerczy
wykonuje się celem uwidocznienia zmian organicznych odpowiedzialnych za nadmierne wydzielanie
kortyzolu. W przypadku PPNAD obraz nadnerczy
w TK i/lub MR jest zwykle prawidłowy, niekiedy
tylko wykazuje niewielką hiperplazję nadnerczy i/
lub obecność zmian guzkowych. Wielkość guzków
zwykle nie przekracza średnicy 5 mm (u starszych
pacjentów guzki mogą osiągać średnicę 1–2 cm). U
chorych z AIMAH w badaniu TK i/lub MR stwierdza się znaczne powiększenie nadnerczy z licznymi
makroguzkami o średnicy do 5 cm, które w badaniu
MR (obrazy T2-zależne) mają hiperintensywny w
stosunku do wątroby sygnał. To drugie badanie odróżnia chorych z AIMAH od chorych z przerostem
guzkowym z ACTH-zależną chorobą Cushinga, w
której guzki mają podobny sygnał jak wątroba [12,
33, 34].
Zarówno w PPNAD, jak i AIMAH badanie
scyntygraficzne nadnerczy z użyciem 6-beta-jodometylnorcholesterolu znakowanego 131J (NP-59)
ujawnia wzmożenie wychwytu znacznika, najczęściej obustronnie [35].
Ocena morfologiczna makro- i mikroskopowa
W przypadku PPNAD w badaniu makroskopowym stwierdza się liczne, bardzo małe pigmentowane guzki średnicy do 5 mm (sporadycznie do
1–2 cm u starszych pacjentów) w obrębie atroficznej kory nadnerczy. W badaniu mikroskopowym
stwierdza się w guzkach obecność lipofuscyny, a
badaniem immunohistochemicznym aktywność synaptofizyny. Pozostała kora nadnerczy jest atroficzna [12, 36, 37].
U pacjentów z AIMAH oba nadnercza są znacznie powiększone i każde z nich osiąga wagę około 96 ± 16,7 g (norma wynosi 4–6 g). Widoczne
są w nich guzki o średnicy do 5 cm, powodujące
zniekształcenie gruczołu [33]. Pomiędzy guzkami
stwierdza się mikroskopowo zarówno prawidłową,
atroficzną, jak i przerośniętą tkankę kory nadnerczy
[5, 34, 38, 39].
Inne badania
W przypadku rozpoznania PPNAD konieczne
jest poszukiwanie cech kompleksu Carneya. Celem poszukiwania gruczolaka przysadki oraz śluzaka serca wykonuje się badanie MR przysadki
oraz badanie echograficzne serca [34]. U chorych z
AIMAH konieczne jest poszukiwanie cech zespołu
McCune-Albrighta. Polega ono na badaniu fizykalnym, ocenie auksologicznej, określeniu czynności
hormonalnej jajników, tarczycy oraz przysadki celem wykrycia ich nadczynności, a także na wykonaniu badania scyntygraficznego kośćca [6–8]. W obu
schorzeniach pomocne może być badanie w kierunku wykrycia mutacji genu PRKARA1 (PPNAD)
oraz genu GNAS1 (AIMAH).
Leczenie PPNAD oraz AIMAH
Leczeniem z wyboru PPNAD oraz AIMAH jest
obustronna adrenalektomia w osłonie Hydrokortyzonu z jego następową substytucją w okresie pooperacyjnym. W przypadku nasilonej hiperkortyzolemii chory może wymagać leczenia przygotowawczego inhibitorami steroidogenezy, to jest Ketokonazolem lub Metyraponem [40]. Podjęcie decyzji o
leczeniu operacyjnym jest jednak trudne, zwłaszcza
w przypadku nieuwidocznienia zmian organicznych
nadnerczy oraz w postaciach cyklicznych, a także
subklinicznych. U tych chorych leczenie polega na
jednostronnej adrenalektomii, a histologiczne potwierdzenie rozpoznania jest wskazaniem do usunięcia drugiego nadnercza. W piśmiennictwie istnieją odosobnione sugestie, iż w niektórych przy59
Endokrynologia_17.indd
59
2007-01-02, 09:56
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):55-62
padkach AIMAH poprawę kliniczną i biochemiczną
można uzyskać po wykonaniu jednostronnej adrenalektomii, a usunięcie drugiego nadnercza należy
uzależnić od ewentualnego nawrotu hiperkortyzolemii [41, 42]. Brak ACTH-zależnej rezerwy nadnerczowej u chorych z atrofią prawidłowej kory nadnerczy oraz autonomiczna niepodlegająca regulacji
centralnej czynność guzów/guzków nadnerczy stanowią ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego. Przemawia to za koniecznością usunięcia także drugiego nadnercza i wprowadzenia substytucji hormonalnej Hydrokortyzonem i DHEAS (Biosteron). Decyzja o zastosowaniu tego leczenia jest
trudna i powinna być podejmowana w zespole lekarzy ekspertów w endokrynologii, radiologii, chirurgii i patologii. W przypadkach AIMAH zależnych
od nadmiernej aktywacji w nadnerczach receptorów dla GIP, dla katecholamin oraz dla LH skuteczne może być niekiedy zastosowanie antagonistów
tych receptorów, odpowiednio Oktreotydu, Propranololu oraz długodziałających analogów GnRH
(Lucrin Depot/Dipherelina SR).
Tabela II. Wykaz skrótów
Table II. Abbreviations index
• ACTH (ang. adrenocorticotropic hormone) kortykotropina,
• POMC (ang. proopiomelanocortin) proopiomelanokortyna,
• CRH (ang. corticotropin-realising hormone)
kortykoliberyna,
• DHEAS (ang. dehydroepiandrosterone sulphate) siarczan
dehydroepiandrosteronu,
• GIP (ang. gastric inhibitory polypeptide) polipeptyd
hamujący wydzielanie gastryny,
• LH (ang. luteinizing hormone) luteina, GnRH (ang.
gonadotropin-realising hormone) gonadoliberyna,
• hCG (ang. human chorionic gonadotropin) ludzka
gonadotropina kosmówkowa,
• AVP (ang. arginin-vasopressin) wazopresyna argininowa,
• 5 HT4 (ang. 5 hydroxytryptamine 4) serotonina 4
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
Swain J.M., Grant C.S., Schlinkert R.T. et al.: Corticotropin-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia. A
Clinicopathologic Correlation. Arch. Surgery, 1998:133, 5, 541–546.
Nieman L.K.: Cushing’s Syndrome in Endocrinology 4th ed. Red. DeGroot L.J. & Jameson J.L.W.B. Saunders Company.
Philadelphia, 2001, Vol. 2, 1681–1715.
Stratakis C.A., Kirschner L.S., Carney J.A.: Clinical and Molecular Features of the Carney Complex: Diagnostic Criteria and
Recommendations for Patient Evaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 9, 4041–4046.
Groussin L., Kirschner L.S., Vincent-Dejean C. et al.: Molecular Analysis of the Cyclic AMP-Dependent Protein Kinase A (PKA)
Regulatory Subunit 1A (PRKAR1A) Gene in patients with Carney Complex and Primary Pigmented Nodular Adrenocortical
Disease (PPNAD) Reveals Novel Mutations and Clues For Pathophysiology: Augmented PKA Signaling is Associated with
Adrenal Tumorigenesis in PPNAD. Am. J. Hum. Genet., 2002:71, 1433–1442.
Christopoulos S., Bourdeau I., Lacroix A.: Clinical and Subclinical ACTH-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia and
Aberrant Hormone Receptors. Horm. Res., 2005:64, 119–131.
Boston-B.A.-McCune-Albright-Syndrome; www.emedicine.com/ped/byname/mccune-albright-syndrome.htm
Lumbroso S., Paris F., Sultan Ch.: Activating Gsα Mutations: Analysis of 113 Patients with Signs of McCune-Albright
Syndrome – A European Collaborative Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 5, 2107–2113.
OMIM (#174800). McCune-Albright Syndrome; www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed
Shenker A., Weinstein L.S., Moran A. et al.: Severe endocrine and nonendocrine manifestations of McCune-Albright
syndrome associated with activating mutations of the stimulatory G protein GS. J. Pediatr., 1993:123, 509–517.
Aiba M., Hirayma A., Iri H. et al.: Adrenocorticotropin hormone-independent bilateral adrenocortical hyperplasia as a distinct
subtype of Cushing’s syndrome. Am. J. Clin. Pathol., 1991:96, 334–340.
Groussin L., Jullian E., Perlemoine K. et al.: Mutations of the PRKAR1A Gene in Cushing’s Syndrome due to Sporadic
Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 9, 4324–4329.
Storr H.L., Mitchell H., Swords F.M.: Clinical features, diagnosis, treatment and molecular studies in paediatric Cushing’s
syndrome due to primary nodular adrenocortical hyperplasia. Clin. Endocrinol., 2004:61, 553–559.
Bossis I., Stratakis C.A.: Minireview: PRKAR1A: Normal and Abnormal Functions. Endocrinology, 2004:145, 12, 5452–
5458.
Kirschner L.S., Sandrini F., Monbo J.: Genetic heterogeneity and spectrum of mutations of the PRKAR1A gene in patients
with the Carney complex. Human Molecular Genetic, 2000:9, 20, 3037–3046.
60
Endokrynologia_17.indd
60
2007-01-02, 09:56
Kumorowicz-Kopiec M. i inni – ACTH–niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna endogennego zespołu Cushinga
[15] Barisson M.C., Fragoso B.V., Domenice S. et al.: Cushing’s Syndrome Secondary to Adrenocorticotropin-Independent
Macronodular Adrenocortical Hyperplasia due to Activating Mutations of GNAS1 Gene. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88,
5, 2147–2151.
[16] Lefebvre H., Duparc C., Chartrel N.: Intraadrenal Adrenocorticotropin Production in a Case of Bilateral Macronodular Adrenal
Hyperplasia Causing Cushing’s Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 7, 3035–3042.
[17] Mircescu H., Jilwan J., N’Diaye N. et al.: Are Ectopic or Abnormal Membrane Hormone Receptors Frequently Present in
Adrenal Cushing’s Syndrome? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 10, 3531–3536.
[18] Bourdeau I., D’Amour P., Hamet P. et al.: Aberrant Membrane Hormone Receptors in Incidentally Discovered Bilateral
Macronodular Adrenal Hyperplasia with Subclinical Cushing’s Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 11, 5534–
5540.
[19] Lacroix A., N’Diaye N., Tremblay J.: Ectopic and Abnormal Hormone Receptors in Adrenal Cushing’s Syndrome. Endocrine
Reviews, 2001:22, 1, 75–110.
[20] N’Diaye N., Hamet P., Tremblay J. et al.: Asynchronous Development of Bilateral nodular Adrenal Hyperplasia in Gastric
Inhibitory Polypeptide-Dependent Cushing’s Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 8, 2616–2622.
[21] Croughs R.J.M., Zellisen P.M.J., van Vroonhoven T.J.M.V. et al.: GIP-dependent adrenal Cushing’s syndrome with incomplete
suppression of ACTH. Clin. Endocrinol., 2000:52, 235–240.
[22] Tsagarakis S., Tsigos C., Vassiliou V. et al.: Food-Dependent androgen and Cortisol Secretion by a Gastric Inhibitory
Polypeptide-Receptor Expressive Adrenocortical Adenoma Leading to Hirsutism and Subclinical Cushing’s Syndrome: In
vivo and in vitro Studies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 2, 583–589.
[23] Feelders R.A., Lamberts S.W.J., Hofland L.J. et al.: Luteinizing Hormone (LH)-Responsive Cushing’s Syndrome: The
Demonstration of LH Receptor Messenger Ribonucleic Acid in Hiperplastic Adrenal Cells, which Respond to Chorionic
Gonadotropin and Serotonin Agonists in Vitro. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 1, 230–237.
[24] Tatsuno I., Uchida D., Tanaka T. et al.: Vasopressin responsiveness of subclinical Cushing’s syndrome due to ACTHindependent macronodular adrenocortical hyperplasia. Clin. Endocrinol., 2004:60, 192–200.
[25] Daidoh H., Morita H., Hanafusa J.: In vivo and in vitro effects of AVP and V1a receptor antagonist on Cushing’s syndrome due
to ACTH-independent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia. Clin. Endocrinol., 1998:48, 403–409.
[26] Mannelli M. Ferruzzi P. Luciani P. et all. Cusing’s Syndrome in a Patient with Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia
Responding to Cisapride: An in Vivo and in Vitro Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, 10, 4616-4622.
[27] Cartier D., Lihrmann I., Parmentier F. et al.: Overexpression of Serotonin 4 Receptors in Cisapride-Responsive
Adrenocrticotropin-Independent Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia Causing Cushing’s Syndrome. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2002:88, 1, 248–254.
[28] Lacroix A., Tremblay J., Rousseau G.: Propranolol therapy for ectopic beta-adrenergic receptors in adrenal Cushing’s
syndrome. New England J. Med., 1997:337, 20, 1429–1435.
[29] Gunther D.F., Bourdeau I., Matyakhina L. et al.: Cyclical Cushing Syndrome Presenting in Infancy: An Early Form of Primary
Pigmented Nodular Adrenocortical Disease, or a New Entity? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 7, 3173–3182.
[30] Stratakis C.A., Sarlis N., Kirschner L.S. et al.: Paradoxical Response to Dexamethasone in the Diagnosis of Primary
Pigmented Nodular Adrenocortical Disease. Ann. Intern. Med., 1999:131, 585–591.
[31] Böhm N., Lippman-Grob B., Petrykowski W.: Familial Cushing’s syndrome due to pigmented multinodular adrenocortical
dysplasia. Acta Endocrinol., 1983:102, 428–435.
[32] Kumorowicz-Kopiec M., Starzyk J., Doleżal-Ołtarzewska K. et al.: Cyclic hypercortisolemia in a 7-year old girl. Hormone
Research (Abstracts). ESPE/LWPES 7th Joint Meeting Paediatric Endocrinology, September 21–24, 2005, Lyon, France.
[33] Test for Adrenal Gland Cancer, Tumors and Hormone Disorders. X-ray Tests for Adrenal Gland Tumors. www.endocrineweb.co/
adrtest.htlm.
[34] Rockall A.G., Babar S.A., Sohaib S.A.A. et al.: CT and MR Imaging of the Adrenal Glands in ACTH-independent Cushing
Syndrome. RadioGraphics, 2004:24, 435–452.
[35] Kurtaran A., Traub T., Shapiro B.: Scintigraphic imaging of the adrenal glands. Eur. J. Radiol., 2002:41, 123–130.
[36] Stratakis C.A., Carney J.A., Kirschner L.S.: Synapthophysin Immunoreactivity in Primary Pigmented Nodular Adrenocortical
Disease: Neuroendocrine Properties of Tumors Associated with Carney-Complex. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 3,
1122–1128.
[37] Bourdeau I., Lacroix A., Schürch W. et al.: Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease: Paradoxical Responses of
Cortisol Secretion to Dexamethasone Occur in Vitro and Are Associated with Increased Expression of the Glucocorticoid
Receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 8, 3931–3937.
[38] Findlay J.C., Sheeler L., Engeland W.C.: Familial Adrenocorticotropin-Independent Cushing’s Syndrome with Bilateral
Macronodular Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, 1, 189–191.
[39] Smals A.G., Pieters G. F., van Haelst U.J. et al.: Macronodular adrenocortical hyperplasia in long-standing Cushing’s
disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984:58, 25–31.
61
Endokrynologia_17.indd
61
2007-01-02, 09:56
Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):55-62
Praca przeglądowa
[40] Doppman J.L., Chrousos G.P., Papanicolau D.A. et al.: Adrenocorticotropin-independent Macronodular Adrenal Hyperplasia:
an Uncommon Cause of Primary Adrenal Hipercortisolism. Radiology, 2000:216, 797–802.
[41] Lamas C., Alfaro J.J., Lucas T.: Is unilateral adrenalectomy an alternative treatment for ACTH-independent macronodular
adrenal hyperplasia?: long term follow-up of four cases. Eur. J. Endocrinol., 2002:146, 237–240.
[42] Suzunza N., Webb S.M.: Cushing syndrome due to a bilateral macronodular hyperplasia. 37th International Symposium: GH
and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, March 2005, Athens, Greece.
62
Endokrynologia_17.indd
62
2007-01-02, 09:56