czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 2/2003 Nr 4(5)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Przedwczesne dojrzewanie płciowe jako pierwszy objaw wrodzonego przerostu kory nadnerczy u 4-letniego chłopca
Precocious puberty as the first sign of congenital adrenal hyperplasia (CAH)
in a 4-year-old boy
Ewa Barg, Marcin Grabowski, Karolina Pesz
Katedra i Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Ewa Barg, Katedra i Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich
we Wrocławiu, ul. Wrońskiego 13 c, 50-376 Wrocław, tel. (71) 32-00-684, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: przedwczesne dojrzewanie płciowe, wrodzony przerost kory nadnerczy
Key words: precocious puberty, congenital adrenal hyperplasia
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Przedwczesne dojrzewanie płciowe może być pochodzenia centralnego związanego z pobudzeniem osi
podwzgórzowo-przysadkowej lub obwodowego bez uruchomienia tej osi.
Przedstawiamy 4-letniego chłopca z objawami przedwczesnego dojrzewania płciowego. Chłopiec z ciąży
pierwszej, niepowikłanej, porodu prawidłowego o czasie. W okresie noworodkowym obserwowano drżenia ciała
wiązane z występująca hipoglikemią, znaczny spadek masy ciała. W ciągu 2 i 3 roku życia urósł 30 cm. W 4 roku
życia pojawiły się objawy dojrzewania płciowego: trądzik, owłosienie łonowe, powiększone prącie. Przy przyjęciu
do Kliniki wzrost chłopca 122 cm (pow. 97 c), masa ciała 22 kg (pow. 97 c). Wiek kostny odpowiadał wiekowi 9
letniego chłopca, jonogram krwi prawidłowy, niskie stężenie gonadotropin. Wykluczono jako przyczynę dojrzewania
centralne pobudzenie osi podwzgórzowo-przysadkowej. Znacznie podwyższone stężenie 17-OH-progesteronu (181
ng/ml) i profil steroidowy w moczu dobowym charakterystyczny dla bloku 21-hydroksylazy pozwoliły na rozpoznanie
wrodzonego przerostu kory nadnerczy jako przyczyny przedwczesnego dojrzewania płciowego. Włączono do
leczenia preparaty hydrokortyzonu. Uzyskano stopniowe ustępowanie objawów dojrzewania płciowego, znaczne
zmniejszenie tempa wzrastania.
Aktualnie chłopiec 6,5-letni, wzrost i masa ciała powyżej 97 centyla, bez cech dojrzewania płciowego, tempo
wzrastania prawidłowe.
Precocious puberty may be of central origin with premature activation of the gonadotrophin-releasing hormone
(GnRH) pulse generator (gonadotrophin-dependent) or peripheral where the GnRH pulse generator is suppressed
(gonadotrophin-independent).
The authors present a case of peripheral precocious puberty in a 4-year-old male child. A boy from first pregnancy,
delivered on time. Perinatal hypoglycemias were observed. In the last 2 years he grew 30 cm. At the age of 4 he
developed pubic hair, enlarged penis, testes and facial acne. Physical examination showed the height of 122 cm (P >
Vol. 2/2003, Nr 4(5)
69
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):69-74
97c), weight of 22 kg (P > 97c) and sexual development classified as Tanner stage II/-III (pubic hair P2, volume testis
5 ml). The bone age was 9 years. The laboratory investigations showed elevated serum 17-OH-progesterone (181 ng/
ml), testosterone and pathological urinary steroid levels suggesting 21-hydroxylase deficiency. The central precocious
puberty was excluded. A clinical diagnosis of congenital non-salt-wasting adrenal hyperplasia was made. The boy was
treated with hydrocortisone.
At present the 6.5-years-old boy shows no signs of premature sexual development, is still treated with
hydrocortisone and the bone age is now 10 years.
Praca została przedstawiona na Sympozjum PTED „Postępy w endokrynologii wieku dziecięcego“, 7-11 kwiecień
2003 w Kaprum.
Przedwczesne dojrzewanie płciowe to występowanie drugorzędowych cech płciowych u dziewczynek przed 8 rokiem życia, a u chłopców przed
9 rokiem życia. Objawy dojrzewania płciowego
związane są z aktywacją osi podwzgórzowo-przysadkowo- gonadalnej. Wzrost pulsacyjnego wydzielania GnRH do krążenia przysadkowego prowadzi do stymulacji pulsacyjnej odpowiedzi LH i
FSH do obwodowego krążenia i wydzielania steroidów płciowych [1-3].
Różnorodna etiologia przedwczesnego dojrzewania płciowego powoduje, że istotne staje się
określenie, czy jest to prawdziwe przedwczesne
dojrzewanie płciowe (zależne od uruchomienia osi
podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej) czy rzekome (niezależne od uruchomienie tej osi). Wynika
to z konieczności przeprowadzenia odpowiedniego
postępowania terapeutycznego.
Niezależnie od przyczyny, przedwczesne działanie hormonów płciowych prowadzi do wystąpienia
wspólnych objawów dla różnych postaci dojrzewania płciowego. Należą do nich rozwój cech płciowych (owłosienie łonowe i pachowe, powiększenie
gruczołów piersiowych u dziewcząt), trądzik, tendencja do przetłuszczania skóry i włosów, intensywny zapach potu, akceleracja szybkości wzrastania i akceleracja dojrzewania kośćca. Rozwój intelektualny dziecka pozostaje zgodny z wiekiem kalendarzowym.
Prawdziwe przedwczesne dojrzewanie płciowe jest rzadką chorobą występująca z częstością 1:
5000–1:10 000, znacznie częściej u dziewcząt niż
u chłopców [1, 3, 4]. Patologia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego stanowi przyczynę u
20% pacjentów, pozostałe 80% to przypadki idiopatyczne. Ryzyko zmiany organicznej w OUN występuje znacznie częściej u małych dzieci (poniżej 2 roku życia) oraz u chłopców niż u dziewcząt.
Jedną z przyczyn zmian w obrębie OUN jest obecność hamartoma w podwzgórzu. Objawy pojawiają się we wczesnym wieku. W wykonanych bada70
niach hormonalnych stwierdza się znacznie podwyższone stężenie gonadotropin LH i FSH, w teście stymulacyjnym z GnRH wzrost wyrzutu LH.
Dla potwierdzenia obecności guza konieczne jest
wykonanie MRI głowy. Leczeniem z wyboru w takim przypadku jest podawanie długodziałających
agonistów GnRH, podobnie jak w idiopatycznym
przedwczesnym dojrzewaniu płciowym [1, 5, 6].
Długoletnie doświadczenia ze stosowaniem tych
leków wskazują na dobre efekty terapeutyczne. Leczenie nie prowadzi do zaburzeń wzrastania, zachowane są prawidłowe proporcje ciała, gęstość
kości i funkcje reprodukcyjne. W przypadku zmiany w obrębie OUN, oprócz leczenia agonistami
GnRH, konieczne jest monitorowanie jej progresji
badaniem MRI.
Przedwczesne rzekome dojrzewanie płciowe
związane jest z długotrwałą ekspozycją na steroidy płciowe. Podwyższone stężenie tych hormonów
może być spowodowane zaburzeniami funkcji nadnerczy (wrodzony przerost kory nadnerczy, guzy
wydzielające androgeny), guzami wydzielającymi
gonadotropiny i estrogeny, towarzyszyć może pierwotnej niedoczynności tarczycy, zespołowi McCune-Albrighta. Ekspozycja na pokwitaniowe stężenia
hormonów płciowych prowadzi do przyspieszenia
wieku kostnego i uruchomienia podwzgórzowych
ośrodków odpowiedzialnych za uaktywnienie procesu dojrzewania.
Jednym z objawów nadmiernej sekrecji androgenów jest przedwczesne pojawienie się owłosienia łonowego (przed ukończeniem 8 roku życia u
dziewczynki i 9 roku życia u chłopca). Objawowi
temu towarzyszyć mogą dodatkowo owłosienie pachowe, nadmierne wydzielanie potu o intensywnym
zapachu, trądzik, przyspieszone wzrastanie i przyśpieszony wiek kostny w stosunku do wieku kalendarzowego. Postępowanie diagnostyczne powinno
różnicować prawdziwe przedwczesne dojrzewanie
płciowe, wrodzony przerost kory nadnerczy, guzy
nadnerczy i niedoczynność tarczycy.
Barg E. i inni – P
Przedwczesne dojrzewanie płciowe...
Wrodzony przerost kory nadnerczy (WPN, ang.
CAH – Congenital Adrenal Hyperplasia) jest jedną z
najczęściej występujących chorób dziedzicznych u
ludzi, o charakterze autosomalnym recesywnym [7].
Znane są różne formy kliniczne tego zespołu.
Wrodzony przerost kory nadnerczy może występować w postaci klasycznej i nieklasycznej. Postać
klasyczna manifestuje się jako zespół z utratą soli
(częściej) lub z prostą wirylizacją narządów płciowych. W nieklasycznej formie choroby wyróżniamy
postać późno ujawniającą się oraz utajoną.
Częstotliwość występowania WPN określa się
w przedziale od 1:280 (izolowana geograficznie populacja Eskimosów Yupik na Alasce) do 1:23 000
(Nowa Zelandia). W Europie częstość występowania homozygot postaci klasycznej WPN określona
jest na 1:5000–1:12 000, nieklasycznej zaś 1:1000.
Nosicielem klasycznej formy choroby jest co 40, a
nieklasycznej co 9 osoba [8, 9]. Uważa się, że nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczy to najczęstsza autosomalna recesywna choroba u ludzi.
Przyczyną zespołu jest niedobór jednego z pięciu enzymów koniecznych do prawidłowej syntezy steroidów: 21-hydroksylazy, 11β-hydroksylazy, 17α-hydroksylazy, 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej lub 20,22-liazy cholesterolowej [10,
11]. Deficyty poszczególnych enzymów nie występują z jednakową częstością. Najczęściej, bo aż w
90-95% przypadków, zaburzenie jest wynikiem defektu w genie kodującym 21-hydroksylazę steroidową (P450c21), enzymu związanego z mikrosomalnym cytochromem P450. Hydroksylacja w pozycji
C21 jest potrzebna do wystąpienia zarówno aktywności gluko- jak i mineralokortykoidowej. Zmniejszona aktywność P450c21 uniemożliwia prawidłową
konwersję 17-hydroksyprogesteronu do 11-dezoksykortykosteronu. Skutkiem tego jest niewystarczająca synteza kortyzolu i aldosteronu oraz nadmierna
produkcja androgenów. W efekcie dochodzi do zaburzenia wzrostu i rozwoju osobniczego [12]. Pozostałe 5% to niedobory innych, wyżej wymienionych,
enzymów szlaku steroidogenezy nadnerczowej.
Klasyczna postać z utratą soli manifestuje się
najsilniej i najwcześniej, prowadząc do zagrożenia
życia pacjenta. Po urodzeniu stan noworodka płci
męskiej nie budzi zastrzeżeń. Uznany za zdrowego
opuszcza oddział szpitalny. Tymczasem deficyt kortyzolu i aldosteronu prowadzi do stopniowej i początkowo niezauważalnej dla otoczenia utraty sodu,
kumulacji potasu, rozwoju kwasicy i hipoglikemii.
Efektem klinicznym tych zmian w ustroju noworod-
ka jest utrata bądź brak przyrostu masy ciała, niechęć do ssania, postępujące odwodnienie, wymioty,
apatia, objawy nasilające się na przełomie 2 i 3 tygodnia życia dziecka. Brak natychmiastowego leczenia prowadzi do przednerkowej niewydolności
nerek, zaburzeń rytmu serca i zgonu [12]. W przypadku noworodków płci żeńskiej rozpoznanie jest
jednak zwykle znacznie ułatwione przez wirylizację zewnętrznych narządów płciowych. Powoduje
to konieczność przeprowadzenia diagnostyki przed
wypisaniem z oddziału noworodkowego.
W przypadku, gdy synteza aldosteronu przebiega prawidłowo, a blok enzymatyczny dotyczy wyłącznie kortyzolu, choroba manifestuje się jako prosta wirylizacja o różnym nasileniu. U płci żeńskiej
może powodować tylko przerost łechtaczki, może
jednak uniemożliwiać określenie płci po urodzeniu
ze względu na znaczne zmiany zewnętrznych narządów płciowych [13]. U płci męskiej nadmiar androgenów prowadzi do rzekomego przedwczesnego
dojrzewania. Nagromadzone w dużych stężeniach
męskie hormony płciowe powodują powiększenie
zewnętrznych narządów płciowych i rozwój owłosienia płciowego bez uruchomienia osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej. Zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt obserwowane jest przyspieszone wzrastanie, nadmierny rozwój tkanki mięśniowej, przyspieszone zarastanie nasad kostnych.
Następstwem braku leczenia jest zaburzone pokwitanie, wzrost karłowaty i problemy psychologiczne [14, 15], a przede wszystkim zagrożenie życia
do zgonu włącznie, mogące wystąpić w sytuacjach
stresowych.
Postać nieklasyczna zwykle nie daje objawów
przed okresem pokwitania. Dopiero wówczas nadmiar męskich hormonów płciowych daje o sobie
znać pod postacią łojotoku, trądziku, nasilonego
owłosienia całego ciała, słabego rozwoju gruczołów
sutkowych u dziewczynek, pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki, zaburzeń miesiączkowania,
rozwoju zespołu policystycznych jajników [16, 17].
Nawet pozornie zdrowy pacjent z niepełną aktywnością 21-hydroksylazy może nagle znaleźć się w
sytuacji zagrożenia życia. Wypadek, operacja, inna
choroba czy stres fizyczny lub psychiczny wymagają dużo większego wydzielania kortyzolu. W przypadku niemożności zwiększenia jego syntezy może
dojść do rozwoju ostrej niewydolności nadnerczy i
zgonu.
Wobec powyższych faktów pojawienie się
objawów dojrzewania płciowego wcześniej niż
w okresie fizjologicznym wymaga bardzo pilnej
71
Praca kazuistyczna
i wnikliwej diagnostyki celem wdrożenia odpowiedniego postępowania terapeutycznego.
Opis przypadku
Pacjent M.F. został przyjęty do Kliniki w wieku 4 lat z objawami przedwczesnego dojrzewania
płciowego. Chłopiec urodził się w 36 tygodniu ciąży, masa urodzeniowa 3420 g, długość 51 cm. Matka w 4 miesiącu ciąży zachorowała na grypę. Rodzice chłopca młodzi, zdrowi, niespokrewnieni.
Obydwoje wysokiego wzrostu: matka 178 cm, ojciec 174 cm.
W okresie noworodkowym występowały objawy hipoglikemii, hyperbilirubinemia, znaczny spadek masy ciała do 2820 g. Nie wyjaśniono przyczyny pojawienia się tych objawów.
W pierwszym roku życia nie stwierdzono istotnych zaburzeń rozwojowych. W drugim i trzecim
Ryc. 1. Wzrost pacjenta F.M.
Fig. 1. Patient`s height
72
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):69-74
roku życia obserwowano znacznie przyspieszone
tempo wzrostu (w ciągu 2 lat urósł 30 cm), osiągając przyrosty wzrostu 1–1,5 cm w ciągu miesiąca.
W 2 roku życia mierzył 95 cm (pow. 90 c), ważył 14,7 kg (85-95 c), w 4 roku – 123 cm (pow. 95
c), 22 kg (ryc. 1).
Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym: wzrost
123 cm, masa ciała 22 kg, cechy dojrzewania płciowego: trądzik na twarzy, powiększone prącie, jądra 4 ml, ciemniejszy worek mosznowy, obecne
owłosienie łonowe na wzgórku łonowym. Rozwój
psychoemocjonalny odpowiedni do wieku kalendarzowego.
W wykonanych badaniach dodatkowych stwierdzono: przyspieszony wiek kostny 9 lat, w surowicy krwi podwyższone stężenie 17OH-progesteronu (181 ng/ml), podwyższone stężenie testosteronu (249 ng/ml). Hormony tarczycy, TSH, gonadotropiny (LH < 0,7 mIU/ml, FSH 0,6 mIU/ml) – prawidłowe (tab. I). Profil dobowy kortizolu był zachowany, ale wartości mieściły się w granicach dolnej normy (g.
6.00 – 7,2 ug/dl, g. 12.00 – 6,5 ug/dl, g.
18.00 – 3,3 ug/dl, g. 24.00 – 2,6 ug/dl).
Badania biochemiczne krwi nie wykazywały odchyleń od stanu prawidłowego, jonogram krwi prawidłowy.
W wykonanym badaniu okulistycznym nie stwierdzono zaburzeń na dnie
oka ani ubytków w polu widzenia.
Profil sterydowy w moczu dobowym potwierdził blok syntezy 21hydroxylazy.
W badaniu USG jamy brzusznej nie stwierdzono zaburzeń w obrębie nadnerczy, natomiast występowały cechy zastoju w układzie kielichowym w nerce prawej. Jądra w badaniu USG nie wykazywały zaburzeń
w echostrukturze, wymiary jąder:
prawe 2,4x0,9 cm, lewe 2,3x 0,9 cm.
Rozpoznano wrodzony przerost kory
nadnerczy bez utraty soli jako przyczynę objawów przedwczesnego dojrzewania. Włączono do leczenia
hydrocortison w dawce 10 mg na dobę.
Po 3 miesiącach leczenia ze względu na utrzymujące się nadal znacznie przyspieszone tempo wzrastania (1
cm/miesiąc) wykonano badania kontrolne oraz tomografię komputerową
nadnerczy.
Barg E. i inni – P
Przedwczesne dojrzewanie płciowe...
Tab. I. Badania hormonalne
Table I. Hormonal data
Przy przyjęciu
At admission
3 miesiące po postawieniu
rozpoznania
3 months after diagnosis
2 lata po rozpoznaniu wpn
2 years after diagnosis
17-OH-progesteron
181 ng/ml
167 ng/ml
12 ng/ml
LH
< 0,7 mIU/ml
< 0,7 mIU/ml
0,7 mIU/ml
FSH
0,6 mIU/ml
0,89 mIU/ml
0,9 mIU/ml
Testosteron
249 ng/ml
156 ng/ml
< 20 ng/ml
DHS
50,9 μg/ml
42,6 μg/ml
< 30 μg/ml
TSH
2,74 mIU/ml
2,9mIU/ml
2,3 mIu/ml
Stężenie 17-OH-progesteronu uległo zmniejszeniu do 167 ng/ml, w kontrolnym profilu sterydowym nadnerczy stwierdzono prawidłową supresję metabolitów androgenów do wartości fizjologicznych, pomimo zwiększonej ilości metabolitów
17-hydroksyprogesteronu.
Ze względu na długi czas braku terapii hydrocortizonem i utrzymujące się tempo wzrostu wykonano badanie tomografii komputerowej jamy
brzusznej, nie stwierdzając patologicznych zmian w
obrębie nadnerczy, natomiast wodonercze po stronie prawej. Posiew moczu był ujemny. Zakwalifikowany przez chirurgów do zabiegu operacyjnego
usunięcia wodonercza. Test hamowania wydzielania
hormonu wzrostu po glukozie nie wykazywał wartości nieprawidłowych.
Kontrolne stężenie w surowicy krwi LH (< 0,7
uIU/ml), FSH (0,89 uIU/ml), DHS (42,6 ug/ml),
nie wykazywały odchyleń od stanu prawidłowego
dla wieku, stężenie testosteronu uległo znacznemu
obniżeniu.
Chłopiec poddany został zabiegowi operacyjnemu ze względu na obecność wodonercza nerki prawej. Przebieg operacyjny był niepowikłany.
Objawy przedwczesnego dojrzewania systematyczne ustępowały. Nie stwierdzano owłosienia łonowego, trądzik ustąpił, jądra uległy zmniejszeniu,
tempo wzrostu uległo zahamowaniu.
W chwili obecnej chłopiec 6,5-letni: wzrost
126,5 cm (pow. 90 c), masa ciała 28,5 kg, bez cech
dojrzewania. W wykonanych badaniach kontrolnych: wiek kostny odpowiada wiekowi 10-letniego chłopca, stężenie testosteronu w wartościach
przedpokwitaniowych, badania biochemiczne krwi
prawidłowe. W kontrolnym profilu sterydowym w
moczu dobowym stwierdzono prawidłową supresję metabolitów androgenów, pomimo utrzymującego się podwyższonego stężenia 17-OH-progesteronu (12 ng/ml) w surowicy krwi.
Objawy przedwczesnego dojrzewania u małych
dzieci zawsze niepokoją lekarzy, przyspieszone
tempo wzrastania może być także objawem patologii. Dziecko, które rośnie szybciej niż jego rówieśnicy, powinno wzbudzić czujność lekarza, który się
nim opiekuje. Tempo wzrastania jest proste do wyliczenia. Nie wymaga skomplikowanego warsztatu
diagnostycznego, wystarczy systematyczny dokładny pomiar wzrostu przy każdej wizycie lekarskiej.
W omówionym przypadku było ono pierwszym
widocznym objawem nierozpoznanego wrodzonego
przerostu kory nadnerczy. Niepokojące objawy występowały już w okresie noworodkowym: hipoglikemia, znaczny ubytek masy ciała w pierwszym tygodniu życia. Innych objawów charakterystycznych
dla wrodzonego przerostu kory nadnerczy nie obserwowano.
Tempo wzrastania u dzieci powinno być zawsze
uważnie analizowane. Zarówno wolny, jak i zbyt
szybki wzrost dziecka powinien budzić niepokój
u lekarzy pediatrów i lekarzy pierwszego kontaktu.
W tym przypadku szybki wzrost wiązano ze wzrostem rodziców. Dopiero pojawienie się cech dojrzewania płciowego u 4-letniego chłopca spowodowało wykonanie badań i postawienie właściwego
rozpoznania.
73
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):69-74
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
74
Partsch C-J., Heger S., Sippel W.G.: Management and outcome of central precocious puberty. Clin. Endocrinol. (Oxf)., 2002:
56, 129-148.
de Brito V N., Latronico A.C., Arnhold I.J. et al.: Treatment of gonadotropin dependent precocius puberty due to hypothalamic
hamartoma with gonodotropin releasing hormone agonist depot. Arch. Dis. Child., 1999:80, 231-243.
de Brito V.N., Batista M.C., Borges M.F. et al.: Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of precocious puberty.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 3539-3544.
Cassio A. et al.: Central precocious puberty. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2000:13, suppl. 1, 703-708.
Barg E., Wikiera B., Bieniasz J. et al.: Hamartoma jako przyczyna przedwczesnego dojrzewania u 15 miesięcznego chłopca.
Endo. Diabet. Chor. Przem. Mat. 2001:7, 1, 49-51.
Lawson M.L., Cohen N.: A single sample subcutaneus luteinizing hormone (LH). Releasing hormone (LHRH) stimulation test
for monitoring LH suppression in children with central puberty receiving LHRH agonists. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84,
12, 4536-4540.
Speiser P.W., New M.I., White P.C.: Molecular genetic analysis of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency associated
with HLA-B14, DR1.: N. Engl. J. Med., 1988:319, 19-23.
White P.C., Speiser P.W.: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endorine Reviews., 2000:21, 3,
245-291.
Pang S.Y., Wallace M.A., Hofman L. et al.: Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics., 1988:81, 866-874.
Rheaume E., Lachance Y., Zhao H.F. et al.: Structure and expression of a new cDNA encoding the almost exclusive 3βhydroxysteroid dehydrogenase/δ5-δ4 isomerase in human adrenals and gonads. Mol. Endocrinol., 1991:5, 1147-1157.
White P.C., Curnov K.M., Pascoe L.: Disorders of steroid 11β-hydroxylase isozymes. Endocr. Rev., 1994:15, 421-438.
Whitehead F.J., Couper R.T., Moore L. et al.: Dehydratation deaths in infants and young children. Am. J. Forensic. Med.
Pathol., 1996:17, 71-78.
Winters J.L., Chapman P.H., Powell D.E. et al.: Female pseudohermaphroditism due to congenital adrenal hyperplasia
complicated by adenocarcinoma of the prostate and clear cell carcinoma of the endometrium. Am. J. Clin. Pathol., 1996:106,
660-664.
Thil’en A., Woods K.A., Perry L.A. et al.: Early growth is not increased in untreated moderately severe 21-hydroxylase
deficiency. Acta Paediatr., 1995:84, 894-898.
Berenbaum S.A., Duck S.C., Bryk K.: Behavioral effects of Prenatal versus postnatal excess in children with 21-hydroxylasedeficient congenital adrenal hyperplasia. J. Clinic. Endo., 2000:85, 727-733.
Speiser P.W., Knochenhauer E.S., Dewailly D. et al.: A multicenter study of women with nonclassical congenital adrenal
hyperplasia: relationship between genotype and phenotype. Mol. Genet. Metab., 2000:71, 527-534.
Deneux C., Tardy V., Dib A. et al.: Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2001:86, 207-213.