„MikroRNA związane z patobiologią choroby Huntingtona i dystrofii

„MikroRNA związane z patobiologią choroby Huntingtona i dystrofii miotonicznej typu 1”
Emilia Barbara Kozłowska
Choroba Huntingtona (HD) i dystrofia miotoniczna typu 1 (DM1) są dziedzicznymi
schorzeniami wywołanymi ekspansją powtórzeń trójnukleotydowych. W HD dochodzi do
ekspansji powtórzeń CAG w egzonie 1 genu HTT, co skutkuje pojawieniem się wydłużonego
ciągu reszt glutaminy w N-końcowej części białka HTT i neurodegeneracją. DM1 objawia się
uszkodzeniem mięśni oraz układu nerwowego. W przypadku tej choroby ekspansja potworzeń
CTG w 3'UTR genu DMPK prowadzi do zatrzymania transkryptu w jądrze komórkowym i
sekwestracji istotnych dla komórki czynników splicingowych. Nie opracowano dotąd
efektywnej terapii, która mogłaby zatrzymać rozwój tych chorób.
Deregulacja mikroRNA (miRNA) jest powszechnie obserwowana w wielu chorobach
takich jak nowotwory, choroby układu krążenia i schorzenia neurologiczne, w tym również w
HD i DM1. miRNA o podwyższonej ekspresji mogą brać udział w patogenezie tych chorób
poprzez wyciszanie genów neuroprotekcyjnych, jak i genów które chronią komórkę przed
toksycznością związaną z obecnością mutacji. Obniżenie poziomu miRNA może być z kolei
powodem podniesienia ekspresji genów biorących bezpośredni udział w patogenezie HD i
DM1. Większość dojrzałych miRNA występuje w komórce, jako pula heterogennych
cząsteczek różniących się sekwencją i długością nazywanych izomiRami, które również mogą
aktywnie uczestniczyć w patogenezie różnych chorób.
W celu lepszego poznania roli miRNA w patobiologii HD i DM1 postanowiono
zbadać czy miRNA mogą efektywnie wiązać się do transkryptów genów HTT i DMPK,
hamując ich ekspresję na poziomie mRNA i białka. Wykazano, iż miRNA ze zmienionym
regionem "seed" (tzw. izomiRy końca 5') mogą regulować ten sam gen, co kanoniczny miRNA.
Wyniki dalszych badań pokazały, że miRNA mogą wykazywać kooperatywność w wyciszaniu
ekspresji genów oraz regulować poziom transkryptu poprzez wiązanie się do wydłużonych
powtórzeń CUG. W badaniach tych wykazano zatem nowe aspekty mechanizmu regulacji przez
miRNA genów związanych z patogenezą HD i DM1.
Ponadto wykorzystano technologię indukowanych komórek macierzystych (iPSC) do
wytworzenia nowych, komórkowych modeli HD. Otrzymano iPSC oraz wyprowadzone z nich
neuronalne komórki macierzyste, które posłużą do dalszych badań roli miRNA w HD.