profilaktyka i lecze..

Profilaktyka i leczenie Ŝylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej
Jacek Musiał
II Katedra Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum,
Kraków
Pojęcia i skróty
Zakrzepica Ŝył głębokich - ZśG (ang. DVT)
Zatorowość płucna – ZP (ang. PE)
śylna choroba zakrzepowo-zatorowa –
śChZZ (ang. VTE)
Heparyny drobnocząsteczkowe – HDCz
(ang. LMWH)
Heparyna niefrakcjonowana – HN (ang.
UH)
Materiały źródłowe
American College of Chest Physicians evidence-based
clinical practice guidelines (8th Ed.). Chest 2008; 133.
K. Zawilska i in. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia
Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Aktualizacja
2009. Pol Arch Med. Wewn 2009; 119: suppl 1.
G. H. Lyman i in. Zalecenia American Society of Clinical
Oncology: profilaktyka i leczenie Ŝylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej u chorych na nowotwory.
J. Clin. Oncol. 2007; 25 (tłumaczenie polskie)
Cel wytycznych krajowych
Celem polskich wytycznych profilaktyki i
leczenia śChZZ jest zwiększenie
bezpieczeństwa chorych poprzez
właściwe zapobieganie oraz prawidłowe
leczenie ZśG i ZP, a takŜe odpowiednie
postępowanie w razie wystąpienia
powikłań leczenia przeciwkrzepliwego
Czynniki ryzyka śChZZ
a/ Cechy osobnicze i stany kliniczne:
Wiek (>40 lat)
Zespół nerczycowy
Otyłość (BMI>30kg/m2)
śChZZ w wywiadzie rodzinnym
Urazy (powaŜne; kkdd)
Unieruchomienie, poraŜ. kkdd
Nowotwór oraz chemio- i radioterapia
Przebyty epizod śChZZ
Trombofilie
Sepsa
Niewydolność serca (NYHA III i IV)
Niewydolność oddechowa
Choroby zapalne jelit
ObłoŜna choroba
Ch. mieloproliferacyjne
Nocna napadowa hemoglobinuria
Ucisk Ŝył głębokich
CiąŜa i połóg
Długotrwała podróŜ (samolot,
autokar)
śylaki kończyn dolnych
Czynniki ryzyka śChZZ
Interwencje diagnostyczne, lecznicze i profilaktyczne:
DuŜe zabiegi operacyjne (j. brzuszna, miednica, kkdd)
Cewnik w duŜych Ŝyłach
Leczenie przeciwnowotworowe – hemioterapia, leczenie
hormonalne i inhibitory angiogenezy
Doustne śr. antykoncepcyjne, HTZ i modulatory
receptora estrogenowego
Środki erytropoetyczne
Roczne występowanie śChZZ
w zaleŜności od wieku
Epizody śChZZ / 100 000
600
500
MęŜczyźni
Kobiety
400
300
200
100
0
0-9 10-19 20-2930-39 40-4950-5960-6970-79 >80
Wiek (lata)
F.A. Anderson et al. Arch. Intern. Med. 1991, 151, 933-938
Śmiertelność z powodu ZP, potwierdzona
w autopsji ( Malmö, Szwecja, 1987 rok)
50%
45%
Choroby zakaźne
40%
Zabiegi ortopedyczne
35%
Onkologia
30%
25%
Chirurgia ogólna
20%
15%
Choroby wewnętrzne
10%
5%
0%
% zgonów z powodu PE
Lindblad, et al. BMJ 1991
MEDENOX
śChZZ
Enoks. 40 – 5.5%
Enoks. 20 – 15%
Samama, NEJM 1999
placebo – 14,9%*
RRR
63%
NNT:10
end-point
śChZZ
obligatoryjna
flebografia
Chorzy internistyczni
Niewystarczająca profilaktyka
przeciwzakrzepowa
AT Cohen et al. ENDORSE study. Lancet 2008; 371: 387-394
32 kraje, 6 kontynentów – profilaktyka u 39,5% chorych zagroŜonych
ryzykiem śChZZ
J. Musiał i in. ENDORSE study in Poland. Pol Arch Med Wewn
2008; 118: 555-561.
10 szpitali nieakademickich – profilaktyka u 34,8%
N Kuchner et al. Rejestr SWIVTER. J Thromb Haemost 2008; 6:
2082-2087.
14 szwajcarskich szpitali – profilaktyka u 52% chorych, u których
później rozwinęła się śChZZ
Ogólne zlecenia VIII ACCP
Stosując którykolwiek lek przeciwkrzepliwy zaleca się dawkowanie
sugerowane przez producenta.
Nie zaleca się stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) jako
jedynej metody profilaktyki przeciwzakrzepowej w Ŝadnej grupie
chorych.
U chorych obciąŜonych duŜym ryzykiem krwawienia zalecamy
stosowanie mechanicznych metod zapobiegawczych (prawidłowo
dobranych pończoch o stopniowanym ucisku lub prawidłowo
stosowanego PUP), aŜ do zmniejszenia ryzyka krwawienia
U chorych z niewydolnością nerek, szczególnie w podeszłym wieku,
z cukrzycą lub z wysokim ryzykiem krwawienia zalecamy
uwzględnienie tych czynników przy podejmowaniu decyzji o uŜyciu
leków przeciwzakrzepowych wydalanych przez nerki (m.in. HDCz,
pentasacharydów np. fondaparynuksu)
VIII Zalecenia ACCP – chorzy hospitalizowani z
przyczyn internistycznych
Zastoinowa niewydolność serca, lub
CięŜka choroba układu oddechowego, lub
Unieruchomienie w przebiegu innej ostrej
choroby, przy obecności
nowotworu, przebytego epizodu śChZZ, sepsy,
ostrej ch. neurologicznej, lub ch. zapalnej jelit
Wskazana profilaktyka: HDCz, lub HN, lub
fondaparynuks
Udar niedokrwienny mózgu z
ograniczeniem moŜliwości poruszania się
Jedna z następujących opcji: – HDCz (odpowiednia
dawka profilaktyczna) – HN (5000 j.m. s.c. co 12 h);
- prawidłowo stosowany PUP i(lub) prawidłowo dobrane
pończochy o stopniowanym ucisku w razie
przeciwwskazań do stosowania leku przeciwkrzepliwego
Sugerujemy raczej HDCz niŜ HN
Nie zaleca się stosowania heparyny przez pierwsze 24 h
po leczeniu trombolitycznym udaru mózgu.
Uwaga: heparynę moŜna bezpiecznie stosować łącznie
z kwasem acetylosalicylowym
Długotrwałość profilaktyki śChZZ
Zalecany czas profilaktyki
farmakologicznej - 7–14 dni.
U chorych z utrzymującymi się czynnikami ryzyka sugeruje się przedłuŜenie profilaktyki farmakologicznej i prawidłowo
dobrane pończochy o stopniowanym
ucisku
Chorzy ambulatoryjni
Brak zaleceń skierowanych swoiście do chorych
na ostre schorzenia internistyczne leczonych w
domu
Bardzo wielu z nich (50-70%), gdyby ich leczyć
w szpitalu, kwalifikowało by się do profilaktyki
farmakologicznej
Choroba nowotworowa a śChZZ
Ryzyko zakrzepicy rośnie 4 - 6-krotnie
20% wszystkich chorych z śChZZ
3x częstsze nawroty; 2x częstsze krwawienia
Chemioterapia; talidomid, lenalidomid,
bewacizumab
9% zgonów ambulatoryjnych chorych to śChZZ
Przeciwwskazania do leczenia
przeciwkrzepliwego (silne)
Aktywne klinicznie istotne
krwawienie
ŚwieŜy udar krwotoczny lub
krwawienie podpjeczynówkowe
Niewyrównana wrodzona lub
nabyta skaza krwotoczna
NadwraŜliwość na lek
Małopłytkowość poheparynowa;
HIT (HDCz, HN)
CiąŜa:
a/ acenokumarol i warfaryna
(matki z wszczepioną sztuczną
zastawką – system wartości i
preferencji)
b/ bezpośrednie inhibitory
trombiny i cz. Xa s.c. i p.o.
(rywaroksaban, i dabigatran)
- skąpe dane
Zwiększone ryzyko krwawienia
Niedawne krwawienie z przewodu pokarmowego
Objawowe nadciśnienie wrotne
Niewydolność nerek (Kl.kr.<30mlmin – HDCz, fondaparynuks, hirudyna)
Zaawansowana niewydolność wątroby
Ostre pozawałowe zapalenie osierdzia
Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (sk.>180mmHg i/lub
rozk.>110mmHg)
Jednocześnie – leki przeciwpłytkowe
Guz mózgu; nakłucie lędźwiowe; bezpośrednio po operacji mózgu, rdzenia,
oka
24 h po zabiegu chirurgicznym, biopsji, nakłuciu tętnicy
Rozwarstwienie aorty
Retinopatia cukrzycowa
Karmienie piersią – rywaroksaban, dabigatran
Choroba nowotworowa
Podstawowe pytania
Czy ambulatoryjni chorzy powinni otrzymywać
farmakologiczną profilaktykę śChZZ – w ogóle,
lub podczas chemioterapii ?
Czy chorzy ci powinni otrzymywać tą profilaktykę
w okresie okołooperacyjnym?
Jak zapobiegać (po pierwszym epizodzie)
nawrotom śChZZ?
Czy naleŜy podawać leki przeciwzakrzepowe
(heparyny) w celu poprawy przeŜywalności?
Profilaktyka śChZZ - Nowotwory
Nie zaleca się rutynowej farmakologicznej profilaktyki
przeciwzakrzepowej
Szpiczak mnogi leczony talidomidem, lub lenalidomdem i
deksametazonem - doustne antykoagulanty (INR – 1,5),
lub HDCz (konieczne są dalsze badania)
Chorzy poddawani zabiegom operacyjnym – profilaktyka
przeciwzakrzepowa jak u wszystkich: 7-10 dni HN;
HDCz; fondaparynuks, doustne antykoagulanty; po
duŜych operacjach brzusznych i/lub miednicy z powodu
nowotworu – do 4 tygodni.
Profilaktyka śChZZ – Nowotwory (2)
Zapobieganie nawrotom śChZZ – przez 6
miesięcy LMWH, potem doustne antykoagulanty.
Uwaga: zwiększone ryzyko krwawień!
(przeciwwskazania – czynne krwawienie
wewnątrzczaszkowe, niedawna operacja,
współistniejąca skaza krwotoczna, koagulopatia).
Nie ma przekonujących dowodów, iŜ leki
przeciwzakrzepowe poprawiają przeŜywalność
Długotrwała podróŜ samolotem
Zaleca się noszenie luźnego ubrania nie uciskającego
kończyn dolnych lub talii, unikanie odwodnienia i częste
napinanie mięśni podudzi.
Osobom obciąŜonym ≥1 czynnikiem ryzyka śChZZ
podróŜującym samolotem przez >8 h sugeruje się
stosowanie w/w metod oraz zakładanie podkolanówek o
stopniowanym ucisku zapewniających ucisk na poziomie
kostki wynoszący 15–30 mm Hg lub pojedynczą
profilaktyczną dawkę HDCz podaną przed odlotem.
Osobom podróŜującym samolotem nie zaleca się ASA
jako metody profilaktyki przeciwzakrzepowej.
Nowe leki w profilaktyce śChZZ
Rywaroksaban (bezpośrei inhibitor cz. Xa)
i dabigatran (bezpośredni inhibitor
trombiny) – u chorych po operacjach
ortopedycznych
Leki doustne
Nie wymagają monitorowania
Leczenie i wtórna profilaktyka śChZZ
Uwagi ogólne
Metody początkowego leczenia farmakologicznego ZśG, oraz
większości przypadków niemasywnego ZTP są podobne
Chorzy na ZśG lub ZTP wymagają długotrwałej wtórnej profilaktyki z
uŜyciem leków przeciwkrzepliwych, z uwagi na duŜe ryzyko
objawowego powiększenia się zakrzepu, nawrotu zakrzepicy lub
ZTP
Ryzyko nawrotu śChZZ po pierwszym epizodzie samoistnej ZśG
wynosi odpowiednio w ciągu 2, 5 i 8 lat - 18%, 25% i 30%
W obecności nowotworu złośliwego lub niektórych postaci trombofilii
ryzyko jest znacznie większe, natomiast w obecności przejściowych
czynników ryzyka – mniejsze
Ryzyko nawrotu rośnie w obecności przetrwałej skrzepliny w Ŝyłach
głębokich kończyn dolnych i zwiększonego stęŜenia dimeru D
Metody zapobiegania nawrotowi śChZZ po ZśG i ZTP są podobne.
Leczenie wstępne śChZZ
U chorych z przypadkowo wykrytą bezobjawową
ZśG lub bezobjawowym ZTP, zalecamy takie
samo leczenie jak u chorych objawowych
U chorych z duŜym prawdopodobieństwem ZśG
lub ZTP zalecamy niezwłoczne rozpoczęcie
leczenia przeciwzakrzepowego
Opcje:
– HN i.v. (5000 j.m.)
– HDCz s.c. (połowa dobowej dawki leczniczej)
– fondaparynuks s.c. (2,5 mg)
Leczenie śChZZ
U chorych z potwierdzoną ZśG lub ZTP zalecamy niezwłoczne :
– HDCz s.c., lub
– HNF i.v., lub
– HNF s.c. z monitorowaniem efektu przeciwkrzepliwego, lub
– HNF s.c. w dawce dostosowanej do wagi ciała bez monitorowania,
lub
– fondaparynuks s.c.
U chorych z ostrym masywnym ZTP jeśli: niepewność co do
wchłaniania (s.c.) lub gdy się rozwaŜa leczenie trombolityczne,
raczej - HNF i.v.
Zalecamy stosowanie HDCz s.c. u chorych z mniejszym niŜ
masywny ZTP i u chorych z ZśG zarówno w leczeniu szpitalnym,
jak i ambulatoryjnym, jeŜeli jest ono moŜliwe.
Leczenie i wtórna profilaktyka śChZZ
U chorych z ZśG lub ZTP zalecamy rozpoczęcie stosowania
antywitaminy K (acenokumarolu lub warfaryny) od pierwszego dnia
leczenia równocześnie z HN, HDCz lub fondaparynuksem i
zakończenie leczenia heparyną lub fondaprynuksem po minimum 5
dniach ich stosowania, gdy INR wynosi >2,0 przez kolejne 2 dni
U chorych z rozległą ZśG w odcinku biodrowo-udowym, z duŜym
obrzękiem i bolesnością kończyny, niekwalifikujących się do
leczenia fibrynolitycznego lub trombektomii, sugeruje się stosowanie
HN lub HDCz przez 8–10 dni. U tych chorych moŜna rozwaŜyć
późniejsze rozpoczęcie stosowania antywitaminy K.
U chorych z cięŜką niewydolnością nerek (CrCl <30 ml/min) - raczej
HN w dawce dostosowanej do m.c. niŜ HDCz
Leczenie HN i.v., lub s.c.
HN i.v. - początkowe wstrzyknięcie HN 80 j.m./kg i.v.
(lub 5000 j.m. i.v.); potem ciągły wlew 18 j.m./kg/h i.v.
(lub 1300 j.m /h i.v.) monitorując i dostosowując dawkę
HN s.c. z monitorowaniem efektu przeciwkrzepliwego – początkowa dawka HN 5000 j.m. i.v. (80 j.m./kg
i.v.), a następnie 17 500 j.m. s.c. (250 j.m./kg s.c.) co 12
h i dostosowywanie dawki
HNF s.c. bez monitorowania efektu
przeciwkrzepliwego – początkowa dawka 333 j.m./kg
s.c., a następnie wstrzyknięcia 250 j.m./kg s.c. co 12 h.
Pierwszego dnia leczenia HNF rozpocząć równocześnie
stosowanie antywitaminy K– u chorych na nowotwór
złośliwy stosować HDCz raczej niŜ antywitaminę K
Monitorowanie efektu HN
(Trudne !)
Zalecany przedział terapeutyczny APTT w sek.
odpowiadać winien stęŜeniu heparyny w osoczu w
przedziale 0,3–0,7 j.m./ml (oznaczonemu jako
aktywność anty-Xa metodą amidolityczną).
W kaŜdym ośrodku i jego laboratorium naleŜy ustalać
zakres terapeut. APTT wg. akt. anty-Xa; APTT zaleŜy od
rodzaju odczynnika fosfolipidowego.
Uwaga: Ustalanie przedziału terapeutycznego jako 1,5–
2,5-krotne przedłuŜenie APTT w porównaniu z wartością
wyjściową moŜe być mylące; przy stęŜ. heparyny w
osoczu w przedziale 0,3–0,7 j.m./ml jako akt. anty-Xa,
współczesne koagulometry wskazują od 1,6–2,7 do 3,7–
6,2-krotne przedłuŜenie APTT.
Leczenie śChZZ przy uŜyciu HDCz
Ustalić, czy nie ma przeciwwskazań do leczenia heparyną
HDCz s.c. w dawce leczniczej co 12 lub 24 h
Ryzyko HIT - monitorować liczbę płytek krwi.
Pierwszego dnia leczenia heparyną rozpocząć leczenie antywit. K.
U chorych na nowotwór złośliwy - stosować HDCz przez 3–6 mies.,
potem HDCz lub antywit. K przewlekle, lub do remisji nowotworu.
Osoby otyłe (BMI >30 kg/m2) - dostosować dawkę HDCz do m.c.
CięŜka niewydolność nerek (ClCr <30 ml/min) - 50% dawki zalecanej
i/lub monitorujemy akt. anty-Xa. Uwaga: Raczej HN w dawce
dostosowanej do m.c.
U chorych leczonych HDCz nie zaleca się rutynowego
monitorowania efektu przeciwkrzepliwego (wyjątek-kobiety w ciąŜy
otrzymujące HDCz).
Uwaga: Jeśli to wskazane, aktywność anty-Xa oznaczać ok. 4
godziny po ostatnim wstrzyknięciu heparyny; celem: 0,6–1,0 j.m./ml
przy HDCz co 12 h i 1,0–1,3 j.m./ml przy stosowaniu co 24 godziny.
Leczenie śChZZ fondaparynuksem
U chorych ze świeŜą ZśG lub ZTP
fondaparynuks s.c. (5,0 mg jeŜeli masa ciała
<50 kg; 7,5 mg jeŜeli masa ciała 50–100 kg; 10
mg jeŜeli masa ciała >100 kg) co 24 h
Uwaga: Nowotwór złośliwy – raczej HDCz
Pierwszego dnia leczenia fondaparynuksem
rozpocząć równocześnie stosowanie antywit.K
Leczenie doustnymi antykoagulantami
Początkowa dawka - acenokumarol: 4–6 mg; warfaryna: 5–10 mg; od 3
doby zaleŜnie od INR.
Uwaga: Wyniki badań oceniających korzyść z dostosowania dawki na
podstawie badania genetycznego nie są jednoznaczne - na razie nie
zalecamy takiego postępowania.
W podeszłym wieku, u niedołęŜnych, niedoŜywionych, z zastoinową
niewydolnością serca, z chorobą wątroby, po duŜej operacji, lub
przyjmujących leki nasilające działanie antywit. K (np. amiodaron) rozpoczynać od mniejszych dawek (≤4 mg acenokumarolu albo ≤5 mg
warfaryny).
Nie zaleca się antywit. K w „dawce nasycającej” (acenokumarol >6 mg,
warfaryna >10 mg).
Stosować antywit. K w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0–3,0.
Ryzyko powaŜnego krwawienia wynosi około 1% rocznie. Czynniki ryzyka
krwawienia to: podeszły wiek (zwłaszcza >75 lat), przebyte krwawienie z
przewodu pokarmowego, przebyty udar mózgu, przewlekłe uszkodzenie
wątroby lub nerek, równocześnie lek przeciwpłytkowy, inna powaŜna lub
przewlekła choroba i niedostateczna kontrola lub monitorowanie leczenia.
Antykoagulanty doustne
Nie zaleca się antywitamin K w dawce większej (INR
3,1–4,0).
U chorych, u których stosowanie antywit.K jest
przeciwwskazane lub niewygodne, zaleca się
zastosowanie HDCz podskórnie
Czas leczenia/wtórnej profilaktyki śChZZ
Sytuacja kliniczna
Zalecane leczenie
Pierwszy epizod śChZZ w obecności
przejściowych czynników ryzyka a
Antywit. K przez 3 miesiące
Pierwszy epizod śChZZ w obecności
nowotworu złośliwego
Początkowo HDCz b s.c. przez 3–6 mies., a
następnie antywit. K lub HDCz przewlekle lub
do wyleczenia nowotworu
Pierwszy epizod samoistnej śChZZ
Antywit. K - co najmniej 3 mies. Po 3 mies.
bilans korzyści i ryzyka. U chorych nieobciąŜonych dodatkowymi czynnikami ryzyka
krwawienia, antywit. K przewlekle. Przy
izolowanej samoistnej zakrzepicy Ŝył goleni
antywit. K raczej przez 3 mies.niŜ przewlekle
.≥2 epizody śChZZ
Antywit. K przewlekle
c. d.
a
- np. operacja, uraz, unieruchomienie, obecność cewnika
w duŜych Ŝyłach, stosowanie doustnych środków
antykoncepcyjnych, estrogenowej terapii zastępczej,
hormonalnej terapii zastępczej lub wybiórczych
modulatorów receptorów estrogenowych
b - np. dalteparyna s.c. 200 j.m./kg co 24 h przez miesiąc,
następnie 150 j.m./kg co 24 h; tinzaparyna s.c. 175
j.m./kg co 24 h; enoksaparyna s.c. 1,5 mg/kg co 24 h
Uwaga: Czynniki ryzyka nawrotu ZśG : ≥1 epizod śChZZ,
zakrzepica proks. Ŝył głębokich kk dd, przeciwciała
antyfosfolipidowe, wrodzona trombofilia, rezydualna
skrzeplina w Ŝyłach proksymalnych, zwiększone stęŜenie
dimeru D po zakończeniu leczenie przeciwkrzepliwego
c. d.
Chorzy z samoistną ZśG lub samoistnym ZTP,
preferujący po 3 miesiącach stosowania antywit. K (INR
2,0–3,0) i rzadsze monitorowanie INR - stosować
antywit. K w dawce utrzymującej INR 1,5–1,9 i rzadsze
monitorowanie niŜ zakończenie leczenia
przeciwkrzepliwego .
U chorych przewlekle leczonych antywit. K okresowo
oceniać bilansu korzyści i ryzyka, poniewaŜ przedłuŜone
stosowanie antywit. K zmniejsza ryzyko nawrotu śChZZ,
jednocześnie zwiększając ryzyko krwawienia