Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Czy heparyny są lekami przeciwnowotworowymi?
James D. Douketis, Nancy S. Lloyd
St. Joseph’s Hospital, Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Kanada
Jak się stosuje leki przeciwkrzepliwe u chorych
na nowotwór złośliwy?
U chorych na nowotwór złośliwy istnieją 3 sytuacje kliniczne, w których można rozważać zastosowanie leku przeciwkrzepliwego. Pierwsza dotyczy chorych, u których wystąpiła
ostra zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub zakrzepica żylna w innej lokalizacji (np. żyła wrotna, ramię); w tych
przypadkach leczeniem pierwszego wyboru jest stosowanie
heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) w dawkach leczniczych, a alternatywę o nieco mniejszej skuteczności stanowi
stosowanie antagonisty witaminy K, na przykład warfaryny,
w dawce zapewniającej utrzymanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio –
INR) w przedziale 2,0–3,0 [1]. W naszej praktyce zakrzepicę
żylną związaną z nowotworem złośliwym rutynowo leczymy
długoterminowo HDCz, rezerwując warfarynę dla chorych
nietolerujących codziennych wstrzyknięć HDCz i dla tych, dla
których cena HDCz jest zbyt wysoka. Druga sytuacja dotyczy
chorych na nowotwór złośliwy bez ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej; u nich można stosować heparynę w małej
dawce w celu zapobiegania zakrzepicy żylnej [2], co omówiono w innym artykule redakcyjnym zawartym w tym numerze
Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej [3]. Chorzy ci zwykle
otrzymują chemioterapeutyki przez cewnik umieszczony w żyłach centralnych i są zagrożeni wystąpieniem zakrzepicy żylnej
związanej z takim cewnikiem. W naszej praktyce nie stosujemy rutynowo leków przeciwkrzepliwych w prewencji pierwotnej, a jeśli dojdzie do zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem w żyłach centralnych – leczymy chorych, stosując HDCz
w dawkach leczniczych i – o ile to możliwe – nie usuwamy
cewnika, aby umożliwić dalszą chemioterapię i przetaczanie
preparatów krwi. Trzecia, być może najbardziej interesująca
sytuacja, to potencjalne zastosowanie HDCz jako leczenia
przeciwnowotworowego u chorych bez wskazań do leczenia
przeciwkrzepliwego w celu prewencji lub leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Adres do korespondencji:
Assoc. Professor James D. Douketis, MD, FRCP(C), St. Joseph’s Hospital, Department of
Medicine, McMaster University, 50 Charlton Ave. East, Hamilton, ON, Canada, LBN 4A6,
phone: 905-521-6178, fax: 905-521-6068, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 18.09.2007. Przyjęta do druku: 02.12.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (11-12): 491-494
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Czy heparyny są lekami przeciwnowotworowymi?
Jakie jest uzasadnienie dla stosowania
antykoagulantów jako leków
przeciwnowotworowych?
W ostatnich latach naukowcy wysunęli hipotezę, że heparyna może poprawiać przeżywalność chorych na nowotwór
złośliwy poprzez swoje działanie przeciwnowotworowe, niezależne od działania przeciwzakrzepowego [4]. Oparto ją na przesłankach z nauk podstawowych, w których wykazano, że heparyna blokuje ekspresję onkogenów, tworzenie trombiny i fibryny oraz powstawanie przerzutów nowotworowych dzięki
hamowaniu angiogenezy [5]. Dodatkowe dane, pochodzące
z analizy w podgrupach badania klinicznego wykazały, że jedna z HDCz – nadroparyna – zmniejszała umieralność chorych
na nowotwór złośliwy [6]. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawień, zwłaszcza u chorych na nowotwór złośliwy, Akl
i wsp. postanowili ustalić: a) czy heparyny korzystnie wpływają na przeżywalność chorych na nowotwór złośliwy, oraz b)
czy tej potencjalnej korzyści nie przewyższa zwiększone ryzyko
krwawień, będące główną wadą długotrwałego leczenia przeciwkrzepliwego z użyciem HDCz [7].
Jakie były cele tej metaanalizy?
Akl i wsp. dokonali przeglądu systematycznego badań
z randomizacją porównujących heparynę niefrakcjonowaną
(HNF) lub HDCz z placebo lub z niestosowaniem żadnej interwencji. Do stosowania w codziennej praktyce brałoby się
pod uwagę przede wszystkim HDCz, ponieważ HNF wymaga
podawania 2 razy dziennie i wiąże się ze znacznie większym
ryzykiem małopłytkowości poheparynowej w porównaniu
z HDCz. Badana populacja obejmowała wszystkich chorych
na nowotwór złośliwy bez wskazań do profilaktyki lub terapii przeciwkrzepliwej. Głównymi punktami końcowymi były:
przeżycie, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna oraz
krwawienie (poważne i mniejsze).
Jaka jest jakość tej metaanalizy
i uwzględnionych w niej badań?
Metodyka tej metaanalizy była rzetelna, co pozwala uważać wyniki uzyskane przez autorów za wiarygodne. Wiarygodność badań oceniało nie­zależnie 2 autorów, biorąc pod uwagę
utajnienie randomizacji, „zaślepienie” (nieznajomość przynależności do badanych grup przez chorych, zespoły leczące,
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych i analizujące wyniki), odsetek chorych, którzy ukończyli obserwację,
a także to czy wyniki analizowano w grupach wyodrębnionych
zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat – ITT)
oraz czy badanie zakończono wcześniej, niż zaplanowano.
Z góry postanowiono przeprowadzić analizę wrażliwości polegającą na wykluczeniu badań o niskiej jakości. Akl i wsp.
zaplanowali również analizy w podgrupach wyodrębnionych
według rodzaju interwencji, rodzaju i zaawansowania choroby
oraz według stosowania albo niestosowania leczenia przeciwnowotworowego, aby lepiej ocenić i w razie jej stwierdzenia
ustalić przyczyny istotnej niejednorodności wyników. Autorzy
słusznie postanowili przeprowadzić łączną analizę wyników
z wykorzystaniem modelu efektów losowych, w którym oszacowanie sumarycznego efektu jest ostrożniejsze.
Do przeglądu zakwalifikowano 5 badań z randomizacją
obejmujących łącznie 1189 chorych. W 4 badaniach porównywano HDCz z placebo [8-11], a w 1 HNF z placebo [12].
We wszystkich badaniach dawki HDCz i HNF były takie,
jakie się stosuje w prewencji zakrzepicy żylnej (oprócz 1 badania [10], w którym przez pierwsze 2 tygodnie stosowano
HDCz w większej dawce). Do 2 badań zakwalifikowano tylko chorych z ograniczoną postacią drobnokomórkowego raka
płuca (small-cell lung cancer – SCLC) w dobrym stanie wydolności [8,12]. W pozostałych 3 badaniach uczestniczyli chorzy
na różne nowotwory złośliwe w stadium zaawansowanym
[9-11]. Czas trwania leczenia w poszczególnych badaniach
różnił się istotnie i wynosił 5 tygodni [12], 6 tygodni [10], 18
tygodni [8] i 12 miesięcy [9]. Akl i wsp. donoszą, że czas trwania leczenia nie był jasno określony w badaniu Siderasa i wsp.
[11]. Dane o umieralności zbierano we wszystkich 5 badaniach
w tych samych punktach czasowych (po 12 i po 24 miesiącach), ale maksymalny czas obserwacji wynosił od 24 miesięcy
[11] do 84 miesięcy [10]. Jakość metodologiczna badań była
odpowiednia; tylko w jednym z nich nie opisano, czy randomizacja była prawidłowo utajniona [8]. Tylko w jednym z badań
[11] nie przeprowadzono analizy ITT; badanie to przerwano
z powodu niewystarczającego naboru chorych.
Jakie są główne wyniki tej metaanalizy?
Akl i wsp. stwierdzili, że podskórne stosowanie heparyny
spowodowało statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie
umieralności ogólnej (hazard względny [hazard ratio – HR]:
0,77; 95% CI: 0,65–0,91; p = 0,003). Akl i wsp. wykazali
ponadto, że leczenie heparyną istotnie zmniejszyło umieralność chorych z ograniczoną postacią SCLC (HR: 0,56; 95%
CI: 0,38–0,83; p = 0,004), ale nie przyniosło korzyści chorym z rozsianą postacią SCLC (HR: 0,80, 95% CI: 0,60–1,06;
p = 0,1) i chorym na inny zaawansowany nowotwór złośliwy
(HR: 0,84; 95% CI: 0,68–1,03; p = 0,09). Nie stwierdzono
istotnych różnic pomiędzy grupami pod względem częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz
krwawień (poważnych lub mniejszych).
2
Jak interpretować wyniki tej metaanalizy?
Główny wniosek, jaki wyciągnęli Akl i wsp., jest taki,
że heparyna przedłuża życie chorych na nowotwór złośliwy,
zwłaszcza tych z ograniczoną postacią SCLC. Trzeba jednak
zaznaczyć, że znamienne korzyści u chorych z ograniczoną postacią SCLC stwierdzono na podstawie danych z tylko 2 badań
(n = 169), przy czym jakość metodologiczna jednego z nich
była wątpliwa [8]. Podobnie – stwierdzenie nieznamiennego
efektu u chorych z rozsianą postacią SCLC (n = 192) również
się opiera na danych z zaledwie 2 badań, oceniających w dodatku różne leki (HNF vs placebo i HDCz vs placebo), a jedno
z tych badań miało niższą jakość metodologiczną [8]. Dlatego
wniosek wyciągnięty przez Akla i wsp., że stosowanie heparyny jest szczególnie korzystne u chorych z ograniczoną postacią
SCLC, należy przyjmować ostrożnie. Ponadto należy rozważyć
wyniki pod kątem bezwzględnego przedłużenia życia dzięki
leczeniu przeciwkrzepliwemu. Tak więc średnie przedłużenie
życia związane ze stosowaniem HNF lub HDCz, w porównaniu z niestosowaniem żadnej interwencji, zależy od populacji
chorych i rodzaju nowotworu, ale typowo wynosi 3–6 miesięcy u chorych z bardziej zaawansowaną chorobą.
Główną wadą długotrwałego leczenia przeciwkrzepliwego
jest zwiększone ryzyko krwawień, które może być szczególnie
duże u chorych na nowotwór z małopłytkowością związaną
z chorobą podstawową albo z chemioterapią. W tej metaanalizie stosowanie heparyny wiązało się ze zwiększeniem ryzyka krwawień w 4 z 5 badań [8-10,12]. W 1 badaniu większą
częstość krwawień stwierdzono jednak w grupie kontrolnej
[11]. Łączna analiza nie wykazała różnic między grupami,
odzwierciedlając być może stosowanie HNF w małej dawce
albo HDCz, co tylko w niewielkim stopniu zwiększa ryzyko
krwawienia. Inna możliwość to niewystarczająca moc statystyczna tej metaanalizy do wykrycia zwiększonego ryzyka;
w innej metaanalizie na ten sam temat stwierdzono bowiem
statystycznie istotne zwiększenie ryzyka [13]. Inną potencjalną wadą leczenia przeciwkrzepliwego jest małopłytkowość
poheparynowa. Ponieważ jednak w większości współczesnych
badań stosowano HDCz, które powodują bardzo małe ryzyko
tego powikłania, to ten problem jest mniej istotny.
Ogólnie rzecz biorąc, stwierdzenie, że heparyny zmniejszają umieralność chorych na nowotwór złośliwy, jest prawdopodobnie wiarygodne, ale potrzeba dalszych badań, aby ustalić,
czy chorzy na konkretny rodzaj nowotworu złośliwego albo
w określonym stopniu zaawansowania mają większe szanse odniesienia korzyści. Autorzy również słusznie sugerują,
że w przyszłych badaniach należy porównywać przedłużenie
życia u chorych na nowotwór leczonych różnymi lekami przeciwkrzepliwymi stosowanymi w różnych dawkach i schematach oraz przez różny czas.
Jak lekarz powinien uwzględnić te wyniki
w codziennej praktyce?
Stosowanie HNF lub HDCz jako leków przeciwnowotworowych nie zasługuje jeszcze na włączenie do rutynowej
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (11-12)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
praktyki klinicznej z kilku powodów. Po pierwsze: potrzeba
więcej danych pochodzących z większych grup chorych, aby
potwierdzić te wyniki, które – choć obiecujące – nie są pewne. Po drugie: należy przeprowadzić odrębne badania dla poszczególnych nowotworów złośliwych. Dotychczas pojawiły się
dane dotyczące chorych na SCLC, ale dane odnośnie do innych częstych guzów litych, takich jak niedrobnokomórkowy
rak płuca, rak piersi, rak jelita grubego i rak stercza są skąpe.
Po trzecie: użyteczność HDCz jako leków przeciwnowotworowych należy rozważać w kontekście innych leków hamujących
angiogenezę, takich jak bewacizumab (Avastin), który jest
obecnie zarejestrowany do stosowania u chorych na raka jelita
grubego z przerzutami [14]. Potrzebne są badania kliniczne,
aby ocenić, czy HDCz można stosować dodatkowo, czy zamiast tych nowych leków. I wreszcie: długotrwałe stosowanie
HDCz będzie się wiązać ze znacznymi kosztami dla chorego,
ponieważ jest mało prawdopodobne, że leczenie z niezarejestrowanych wskazań będzie refundowane przez narodowy system ochrony zdrowia lub innego płatnika.
Jaka jest nasza praktyka?
Kiedy bierzemy pod uwagę niezarejestrowane zastosowanie HDCz jako leku przeciwnowotworowego, postępujemy
w sposób zindywidualizowany, omawiając najpierw z chorym
uzasadnienie, koszty i cele takiego leczenia. Na przykład moglibyśmy rozważyć empiryczne zastosowanie HDCz u chorych
z mniej zaawansowanym nowotworem złośliwym, zwłaszcza
SCLC, przyjmując taką biologiczną przesłankę, że te leki mogą
mieć większą skuteczność przeciwnowotworową w zakresie hamowania angiogenezy i szerzenia się nowotworu na wcześniejszych etapach choroby. Według innego scenariusza klinicznego
moglibyśmy stosować HDCz u chorych w bardziej zaawansowanych stadiach choroby lub u chorych poddawanych chemioterapii, jako że HDCz mogłyby ograniczyć prozakrzepowe efekty leczenia chemicznego i być może mieć niewielkie działanie
przeciwnowotworowe. Jeśli jest to możliwe, ustalamy też,
czy chory kwalifikuje się do trwającego badania klinicznego,
w którym ocenia się potencjalne przeciwnowotworowe działanie HDCz. Ostateczną decyzję o zastosowaniu HDCz jako
leku przeciwnowotworowego podejmujemy zawsze w porozumieniu z onkologiem prowadzącym chorego. Takie wytyczne
postępowania mogą się wydawać raczej mgliste, ale odzwierciedlają faktyczną niepewność co do roli HDCz w arsenale leków przeciwnowotworowych.
Podsumowując, HDCz są obiecujące jako potencjalne leki
przeciwnowotworowe uzupełniające konwencjonalne metody
leczenia. Do czasu zakończenia badań klinicznych, których
wnioski byłyby bardziej jednoznaczne, stosowanie HDCz jako
leków przeciwnowotworowych należy brać pod uwagę w kontekście nowych obiecujących metod leczenia, których wykorzystanie należy wcześniej starannie rozważyć. Nasze stanowisko jest zgodne z wytycznymi American Society of Clinical
Oncology opublikowanymi w grudniu 2007 roku, według
których stosowanie leków przeciwkrzepliwych w celu poprawy
przeżycia chorych na nowotwory złośliwe bez żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej nie jest zalecane, a chorych należy zachęcać do udziału w badaniach klinicznych oceniających stosowanie tych leków łącznie ze standardowym leczeniem przeciwnowotworowym [15].
PIŚMIENNICTWO
1. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic
Therapy. Chest. 2004; 126 (Suppl 3): S401-S428.
2. Niers TM, Di Nisio M, Klerk CP, et al. Prevention of catheter-related venous thrombosis with nadroparin in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled study. J Thromb Haemost, 2007; 5:
1878-1882.
3. Pai M, Crowther MA, Anticoagulation for the prevention of central venous catheter
associated-thrombosis: an evidence based commentary. Pol Arch Med Wewn.
2007; 117: 494-496.
4. Thodiyil P, Kakkar AK. Can low-molecular-weight heparins improve outcomes in
patients with cancer? Cancer Treat Rev. 2002; 28: 151-155.
5. Smorenburg SM, Van Noorden CJ. The complex effects of heparins on cancer progression and metastasis in experimental studies. Pharmacol Rev, 2001; 53: 93105.
6. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet. 1992; 339: 441-445.
Od Redakcji
Podsumowanie badania: Akl EA, van Doormaal FF, Barba M, et al. Parenteral anticoagulation for prolonging survival
in patients with cancer who have no other indication for anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 3:
CD006652.
W tym przeglądzie systematycznym z metaanalizą 5 badań z randomizacją z udziałem blisko 1200 chorych autorzy
oceniali, czy u chorych na nowotwory złośliwe bez klinicznie jawnej żylnej cho­roby zakrzepowo-zatorowej,
stosowanie heparyny niefrakcjonowanej lub drobnocząsteczkowej, w porównaniu z placebo lub niestosowaniem
żadnej interwencji, przedłuża życie chorych oraz czy jest bezpieczne. Stwierdzono, że stosowanie przez 5–52 tygodni
dalteparyny w dawce profilaktycznej lub heparyny niefrakcjonowanej w dawce terapeutycznej, lub nadroparyny
początkowo w dawce terapeutycznej, a następnie profilaktycznej – zmniejsza ryzyko zgonu w ciągu roku (RRR: 13%,
NNT: 12) i 2 lat obserwacji (RRR: 8%, NNT: 15), przy czym nie zwiększa znamiennie ryzyka poważnych i mniejszych
krwawień. Największy efekt stwierdzono u chorych z postacią ograniczoną raka drobnokomórkowego płuca.
Opracowała: dr med. Wiktoria Leśniak
Czy heparyny są lekami przeciwnowotworowymi?
3
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
7. Akl EA, van Doormaal FF, Barba M, et al. Parenteral anticoagulation for prolonging
survival in patients with cancer who have no other indication for anticoagulation.
Cochrane Database Syst Rev. 2007; 3: CD006652.
8. Altinbas M, Coskun HS, Ozkan M, et al. A randomized clinical trial of combination
chemotherapy with and without low molecular weight heparin in small cell lung
cancer. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1266-1271.
9. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight heparin, therapy
with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy
outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol. 2004; 22: 1944-1948.
10. Klerk CP, Smorenburg SM, Otten HM, et al. The effect of low molecular weight
heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol. 2005; 23:
2130-2135.
11. Sideras K, Schaefer PL, Okuno SH, et al. Low-molecular-weight-heparin in patients
with advanced cancer: a phase 3 clinical trial. Mayo Clin Proc. 2006; 81: 758-767.
12. Lebeau B, Chastang C, Brechot JM, et al. Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cell lung cancers. “Petites Cellules” Group. Cancer. 1994; 74:
38-45.
13. Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis and systematic
revew of the efficacy and safety of anticoagulant as cancer treatment. Cancer.
2007; 110: 1149-1160.
14. Krämer I, Lipp HP. Bevacizumab, a humanized anti-angiogenic monoclonal antibody
for the treatment of colorectal cancer. J Clin Pharm Ther. 2007; 32: 1-14.
15. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous
thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol.
2007; 25: 5490-5505.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (11-12)