Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych

102
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych właściwościach – dlaczego warto ją stosować w codziennej praktyce?
F.M. Szymański
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych
właściwościach – dlaczego warto ją stosować
w codziennej praktyce?
Lercanidipine calcium channel blocker with unique properties – why should it be used in everyday
clinical practice?
Dr n. med. Filip M. Szymański
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. zw. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski, FESC
WPROWADZENIE
Antagoniści wapnia stanowią jedną z najchętniej i najczęściej stosowanych grup leków
hipotensyjnych. Wyniki dużych polskich badań populacyjnych, takich jak NATPOL czy
POLSENIOR, pokazały, że po antagonistów wapnia lekarze sięgają szczególnie chętnie
u pacjentów starszych [1] (ryc. 1). Poza skutecznością hipotensyjną podyktowane jest
to również niezwykle rzadkim występowaniem poważnych działań niepożądanych
związanych z podawaniem leków z tej grupy. Antagoniści wapnia często wybierani
są również jako kolejny lek hipotensyjny u pacjentów, u których monoterapia nadciśnienia tętniczego nie jest wystarczająca do osiągnięcia prawidłowej kontroli jego
wartości.
Omawiana grupa farmaceutyczna cechuje się dużą heterogennością, obejmując wiele
substancji o nieco odmiennym działaniu. Na podstawie budowy chemicznej wyróżniamy leki należące do grupy niedihydropirydynowych (jak diltiazem i werapamil)
STRESZCZENIE
Lerkanidipina jest naczynioselektywnym, dihydropirydynowym antagonistą wapnia, o udowodnionym skutecznym działaniu hipotensyjnym. To najmłodszy przedstawiciel rodziny antagonistów wapnia, który dzięki właściwościom lipofilowym ma wolniejszy początek i dłuższy
czas działania niż wielu innych antagonistów wapnia. Wyniki innych badań sugerują, że lerkanidipina może również chronić przed uszkodzeniami narządowymi i redukować postęp przewlekłej choroby nerek, co jest szczególnie ważne w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Równocześnie lerkanidipina jest lepiej tolerowana przez pacjentów niż większość innych
antagonistów wapnia.
SŁOWA KLUCZOWE
lerkanidipina, lipofilność, nefroprotekcja, obrzęki kończyn dolnych
Vol. 7/Nr 4(25)/2014
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych właściwościach – dlaczego warto ją stosować w codziennej praktyce?
F.M. Szymański
RYCINA 1
Częstość stosowania poszczególnych leków hipotensyjnych w badaniu POLSENIOR.
56%
54%
leki blokujące układ RAA
21%
antagoniści wapnia
50%
β-adrenolityki
39%
36%
diuretyki
38%
40%
Wiek
n 65+
n 80+
8%
7%
inne
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
oraz dihydropirydynowych antagonistów wapnia. Inna klasyfikacja, przedstawiona
na rycinie 2, dzieli antagonistów wapnia na typy w zależności od powinowactwa do
mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych oraz generacje, które różnią się czasem
działania hipotensyjnego.
Generacja I ma najkrótszy okres półtrwania i czas działania, dlatego też należące
do niej leki, takie jak nifedipina, muszą być podawane 3 razy na dobę, generacja II
cechuje się pośrednim czasem działania, a leki należące do generacji III, np. najnowsza molekuła z tej grupy – lerkanidipina – charakteryzują się czasem działania
RYCINA 2
Podział antagonistów wapnia.
Przedstawiciele
Typ I
werapamil, diltiazem
Typ II
I generacja
nifedipina, nikardipina
II generacja
nifedipina SR, nikardipina SR, felodipina ER, isradipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina
III generacja
lerkanidipina, amlodipina, lacidipina
Typ III
cinarizina, flunarizina, fendilina
ABSTRACT
Działanie
naczyniowe = sercowe
naczyniowe > sercowe
naczyniowe > sercowe
naczyniowe > sercowe
naczyniowe
Lercanidipine is vasoselective, dihydropyridine calcium chanel blocker with a proven effective
hypotensive properties. It is the newest representative of the family of calcium chanel blockers, which, thanks to the lipophilic properties has slower onset and longer duration of action
than many other calcium chanel blockers. Other studies suggest that lercanidipine can also
protect against organ damage and reduce the progression of chronic kidney disease, which is
particularly important in patients with hypertension. At the same time lercanidipine is better
tolerated by patients than most of the other calcium chanel blockers.
KEY WORDS
lercanidipine, lipophilicity, nephroprotection, leg oedema
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 102-108
103
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych właściwościach – dlaczego warto ją stosować w codziennej praktyce?
F.M. Szymański
CZY WSZYSTKIE PREPARATY
LERKANIDIPINY SĄ TAKIE SAME?
Należy pamiętać, że obecne na rynku polskim preparaty zawierające lerkanidipinę różnią się składem substancji dodatkowych w stosunku do preparatu oryginalnego, co może modyfikować farmakokinetykę leku.
SKUTECZNOŚĆ DZIAŁANIA LERKANIDIPINY
Działanie lerkanidipiny polega na odwracalnym blokowaniu
kanałów wapniowych typu L. Uniemożliwia ono napływ jonów wapnia do wnętrza komórki, a przez to hamuje skurcz
komórek mięśni gładkich naczyń oraz powoduje wazodylatację i obniżenie wartości ciśnienia tętniczego. Ze względu na
różne rozmieszczenie tych kanałów w organizmie człowieka,
działanie antagonistów wapnia, tak jak napisano powyżej, będzie się ograniczać tylko do kanałów rozmieszczonych w mięśniówce naczyń krwionośnych, w sercu lub w obu typach
tkanek. Lerkanidipina w większym stopniu wykazuje wpływ
na kanały w naczyniach krwionośnych, dlatego też powoduje
spadek wartości ciśnienia tętniczego bez spadku częstości rytmu serca. Skuteczność hipotensyjną amlodipiny potwierdzono w licznych badaniach klinicznych, porównując jej działanie
zarówno z placebo, jak i z innymi antagonistami wapnia oraz
z lekami hipotensyjnymi innych grup.
W badaniu ELYPSE (Eficacia de Lecanidipino y su Perfil de
Seguridad) [4], obejmującym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwszego lub drugiego stopnia, po 3 miesiącach
stosowania lerkanidipiny w dawce dobowej 10 mg zauważono
istotną redukcję ciśnienia tętniczego. Wartości rozkurczowego
ciśnienia tętniczego < 90 mmHg, uznane w tej analizie za docelowe, przy monoterapii lerkanidipiną osiągnięto u 64% pacjentów (ryc. 3).
Również badania porównujące lerkanidipinę w dawce
10 mg na dobę z lekami hipotensyjnymi takimi jak kaptopril
(25 mg/24 h), atenolol (50 mg/24 h), hydrochlorotiazyd
(12,5 mg/24 h) oraz losartan wykazały, że antagonista wapnia
jest równie skuteczny jak wszystkie te substancje [5–8]. Badania mające na celu potwierdzenie skuteczności lerkanidipiny
RYCINA 4
Dobowa skuteczność hipotensyjna lerkanidipiny.
160
Wartości ciśnienia tętniczego (mmHg)
przekraczającym 24 h [2]. Zapewnia to stałą kontrolę ciśnienia tętniczego krwi, utrzymującą się nawet w okolicy końca
poprzedniej zastosowanej dawki. W przypadku lerkanidipiny
długi czas działania hipotensyjnego wiąże się z jej unikalnymi
właściwościami. Czas półtrwania leku po podaniu doustnym
wynosi 8–10 h, jednak dzięki lipofilności, a przez to powinowactwu do lipidów błony komórkowej, działanie hipotensyjne
lerkanidipiny utrzymuje się przez ponad 24 h [3].
n placebo
n lerkanidipina
n amlodipina
SBP
140
120
100
DBP
80
60
09:00
12:00
15:00
18:00
21:00
00:00
03:00
06:00
09:00
Pora dnia (godzina)
RYCINA 5
Porównanie redukcji ciśnienia tętniczego uzyskanej przy zastosowaniu
amlodipiny i lerkanidipiny.
RYCINA 3
0
n lerkanidipina
skurczowe ciśnienie tętnicze
n amlodipina
rozkurczowe ciśnienie tętnicze
skurczowe ciśnienie tętnicze
rozkurczowe ciśnienie tętnicze
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
Wartości ciśnienia tętniczego (mmHg)
Działanie hipotensyjne lerkanidipiny.
Wartości ciśnienia tętniczego (mmHg)
104
-5
-10
-10,7
-13,3
P > 0,05
-15
-20
-22,4
-25
P > 0,05
wyjściowo
1. miesiąc
3. miesiąc
-24,6
-30
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 102-108
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych właściwościach – dlaczego warto ją stosować w codziennej praktyce?
F.M. Szymański
w redukcji ciśnienia tętniczego w ciągu całej doby także pokazały, że lerkanidipina skutecznie redukuje ciśnienie tętnicze,
zapewnia jego prawidłowe nocne spadki, a jej skuteczność jest
pod tym względem porównywalna z efektywnością innego
często stosowanego leku z tej grupy – amlodipiny [9] (ryc. 4).
Także redukcja średnich wartości ciśnienia tętniczego nie różni się znacząco od tej uzyskiwanej przy zastosowaniu amlodipiny [9] (ryc. 5).
TOLERANCJA LECZENIA
W obliczu podobnej skuteczności hipotensyjnej obu leków
istotne jest zwrócenie szczególnej uwagi na różnice pomiędzy poszczególnymi antagonistami wapnia. Najczęstsze działania niepożądane tej grupy leków obejmują: zaczerwienienie
twarzy, bóle głowy i obrzęki kończyn dolnych. W przypadku
zaczerwienienia twarzy najczęściej działania te występują już
pierwszego dnia i stopniowo tracą nasilenie, ale w sporadycznych przypadkach mogą być przyczyną odstawienia leku. Na
powierzchniach narażonych na działanie światła słonecznego
mogą być przyczyną powstawania stałych zmian o charakterze
teleangiektazji. Zjawisko to opisywano po podaniu nifedipiny,
felodipiny, amlodipiny i diltiazemu [11].
Innym działaniem niepożądanym często opisywanym po podaniu antagonistów wapnia są obrzęki kończyn dolnych. Występują one zwłaszcza w okolicy kostek. Ich patofizjologia nie
jest związana ze zmniejszeniem wydalania moczu, ale wynika
raczej z rozszerzenia drobnych naczyń tętniczych podudzi, co
skutkuje wzrostem ciśnienia w naczyniach włosowatych oraz
wzrostem aktywności układu renina–angiotensyna–aldosteron [11, 12]. Szacunkowe dane pokazują, że przy stosowaniu
RYCINA 6
Porównanie obrzęków kostek występujących przy zastosowaniu lerkanidipiny i innego
antagonisty wapnia.
n lerkanidipina
100
Zmiana wartości (%)
80
60
P < 0,05
50
40
30
P < 0,05
20
10
0
ciśnienie w goleni
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 102-108
RYCINA 7
Występowanie działań niepożądanych w zależności od zastosowanej dawki lerkanidipiny.
n 10 mg
n 20 mg (włączana od razu)
lerkanidipina
n 20 mg (stopniowo zwiększana) n placebo
obrzęki kostek
uderzenia
gorąca
bóle głowy
zawroty
głowy
osłabienie
0
1
2
3
4
5
6
7
Częstość występowania (%)
n nifedipina
90
70
antagonistów wapnia obrzęki podudzi mogą występować
nawet u 30% leczonych pacjentów, a częstość występowania
rośnie wraz ze wzrastającą dawką leku [2]. Wyniki dotychczasowych badań pokazują, że w przypadku lerkanidipiny obrzęki
kostek występują znacznie rzadziej niż przy zastosowaniu innych leków z tej grupy. Na rycinie 6 przedstawiono porównanie dwóch parametrów – zmiany ciśnienia w tkance podskórnej goleni oraz objętości kostek i stóp u pacjentów leczonych
lerkanidipiną i nifedipiną o zmodyfikowanym uwalnianiu [13].
Można zauważyć, że nifedipina powoduje znacznie większy
wzrost tych parametrów niż ten obserwowany przy zastosowaniu lerkanidipiny.
Częstość występowania innych działań niepożądanych, takich
jak bóle głowy czy uderzenia gorąca, przy stosowaniu lerkanidipiny jest zależna od dawki, jednakże w każdym przypadku utrzymuje się na niskim poziomie, często porównywalnym
z placebo [14, 15] (ryc. 7).
objętość kostek i stóp
Na podstawie danych przedstawionych na rycinie 7 można zauważyć, że częstość występowania działań niepożądanych jest
większa, kiedy u pacjenta zastosujemy od razu wysoką dawkę
(20 mg na dobę). Zastosowanie niższej dawki i jej stopniowe
zwiększanie powoduje wzrost tolerancji leczenia i zmniejszenie występowania działań niepożądanych.
Niemniej jednak, niezależnie od zastosowanej dawki leku,
przy łącznym rozpatrywaniu wszystkich działań niepożądanych okazuje się, że lerkanidipina wykazuje najmniejszą częstość występowania niekorzystnych zdarzeń [14, 16]. Przekłada się to na lepszą tolerancję leczenia. Badanie o akronimie
TOLERANCE (TOlerabilidad de LERcanidipino 20 mg frente
a Amlodipino y Nifedipino en CondicionEs normales de uso)
porównujące lerkanidipinę z innymi antagonistami wapnia po-
105
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych właściwościach – dlaczego warto ją stosować w codziennej praktyce?
F.M. Szymański
RYCINA 8
Częstość przerywania terapii związana z występowaniem obrzęków
– wyniki badania COHORT.
Częstość przerywania terapii związana z występowaniem obrzęków – wyniki badania COHORT
9
RYCINA 9
Wpływ lerkanidipiny (20 mg) na białkomocz
u pacjentów
Lerkanidipina
20 mg z nadciśnieniem tętniczym.
0
wyjściowo
po 1 miesiącu
-10
-15
-20
-25
-23%
-30
8,5
8
-33%
-35
7
-37%
-40
6
5
PODSUMOWANIE
4
3
2,1
2
1
0
po 3 miesiącach
-5
Redukcja białkomoczu (%)
kazało nie tylko, że omawiany lek jest akceptowany przez leczonych nim pacjentów. Wykazało ono również niski odsetek
działań niepożądanych, które – jeżeli wystąpią – mają mniejsze nasilenie niż te odnotowywane w przypadku innych leków
z tej grupy [17].
Rzadsze występowanie działań niepożądanych i lepsza tolerancja leczenia przekładać się będą na poprawę compliance,
tak ważnej w przypadku leczenia choroby przewlekłej, jaką
jest nadciśnienie tętnicze (ryc. 8).
Pacjenci przerywający leczenie (%)
106
amlodipina
lerkanidipina
DODATKOWE KORZYSTNE WŁAŚCIWOŚCI
Kolejną wyjątkową właściwością odróżniającą lerkanidipinę
od innych leków z grupy antagonistów wapnia jest jej unikalny wpływ na funkcję nerek. Większość antagonistów wapnia,
w tym np. amlodipina, wpływa rozkurczająco tylko na tętniczki
doprowadzające nefronu, podczas gdy lerkanidipina rozkurcza
zarówno tętniczkę doprowadzającą, jak i odprowadzającą [16].
Hipotetycznie może się to łączyć z poprawą perfuzji miąższu
nerek i zapobiegać progresji przewlekłej choroby nerek. Takie
działanie jest szczególnie ważne u pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym, a także u osób z cukrzycą, ponieważ uszkodzenie
nerek to jedno z najczęstszych powikłań obu tych chorób.
Opisane właściwości udowodniono tylko dla jednego antagonisty wapnia – lerkanidipiny. Wykazano, że dodanie lerkanidipiny w dawce 20 mg do leku blokującego układ RAA przez 3
miesiące u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i białkomoczem redukuje go aż o 37% [19] (ryc. 9).
Również badanie przeprowadzone na trudnej do skutecznego
leczenia hipotensyjnego populacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek po kazało, że dodanie lerkanidipiny do leku
blokującego układ RAA nie tylko obniżało ciśnienie tętnicze,
ale także, co przedstawiono powyżej, pomagało zmniejszyć
białkomocz oraz istotnie zwiększało klirens kreatyniny [20].
Z uwagi na ograniczoną objętość tego opracowania nie sposób
odnieść się szeroko do wszystkich korzystnych działań związanych ze stosowaniem lerkanidipiny. Poniższe argumenty przemawiające za korzyściami klinicznymi stosowania leku wraz
z argumentami dotyczącymi bezpieczeństwa terapii powinny
przekonać każdego Czytelnika, że lerkanidipina stanowi obecnie najnowocześniejszą i najkorzystniejszą opcję farmakoterapii nadciśnienia tętniczego spośród antagonistów wapnia [15].
TABELA 1
Właściwości farmakodynamiczne lerkanidipiny.
Wchła- BiodoWiązanie Czas półSubstancja
nianie stępność z białkami trwania
werapamil
> 90% 10–35% 83–90%
2,8–3,6 h
diltiazem
> 90% 41–67% 77–80%
3,5–7 h
nifedipina
> 90% 45–86% 92–98%
1,9–5,8 h
nikardipina
100%
35%
> 95%
2–4 h
isradipina
> 90% 15–24%
> 95%
8–9 h
felodipina
100%
20%
> 99%
11–16 h
amlodipina
> 90% 64–90% 97–99%
30–50 h
lerkanidipina 100%
10–40% 98%
8–10 h
Dawkowanie
1–2 × dobę
2–3 × dobę
3–4 × dobę
2–3 × dobę lub wlew
1 × dobę
1 × dobę
1 × dobę
1 × dobę
Adres do korespondencji
dr n. med. Filip M. Szymański
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa
tel.: (22) 599-19-58; faks: (22) 599-19-57
e-mail: [email protected]
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 102-108
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych właściwościach – dlaczego warto ją stosować w codziennej praktyce?
F.M. Szymański
Piśmiennictwo
1. Bledowski P., Mossakowska M., Chudek J. et al.: Medical, psychological and socioeconomic aspects of aging in Poland: assumptions and objectives of the PolSenior project. Exp. Gerontol. 2011; 46: 1003-1009.
2. Głuszek J., Pawlaczyk K.: Działania niepożądane antagonistów wapnia. Choroby Serca i Naczyń 2006; 3: 18-31.
3. Charakterystyka produktu leczniczego Primacor [online: http://www.urpl.gov.pl/drugs/7758010].
4. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al.; Investigators of ELYPSE Study (Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad): Antihypertensive efficacy
and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study. Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad. Blood Press 2002;
11: 95-100.
5. Barbagallo Sangiorgi G., Putignano E., Calcara L. et al.: Efficacy and tolerability of lercanidipine vs. captopril in patients with mild to moderate
hypertension in a double-blind controlled study. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29(supl. 2): S36-39.
6. James I.G.V., Jones A., Davies P.: A randomised, double-blind, double-dummy comparison of the efficacy and tolerability of lercanidipine tablets
and losartan tablets in patients with mild to moderate essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 2002; 16: 605-610.
7. Morisco C., Trimarco B.: Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison to and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in a doubleblind controlled study. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29(supl. 2): S26-30.
8. Notarbartolo A., Rengo F., Scafidi V. et al.: Long-term effects of lercanidipine on the lipoprotein and apolipoprotein profile of patients with mild-to-moderate essential hypertension. Curr. Ther. Res. 1999; 60: 228-236.
9. Epstein M.: Lercanidipine: a novel dihydropyridine calcium-channel blocker. Heart Dis. 2001; 3: 398-407.
10. Lund-Johansen P., Stranden E., Helberg S. et al.: Quantification of leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treated with lercanidipine or amlodipine. J. Hypertens. 2003; 21: 1003-1010.
11. Ioulios P., Charalampos M., Efrossini T.: The spectrum of cutaneous reactions associated with calcium antagonists: A review of the literature and
the possible etiopathogenic mechanisms. Dermatol. Online J. 2003; 9: 6.
12. Leonetti G.: The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood pressure control: current experience with
lercanidipine. High Blood Press 1999; 8: 92-101.
13. Fogari R., Malamani G.D., Zoppi A. et al.: Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume
and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel group study. Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 2000;
61: 850-862.
14. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L.: Lercanidipine. A Review of its Efficacy in the Management of Hypertension. Drugs 2003; 63: 2449-2472.
15. McClellan K.J., Jarvis B.: Lercanidipine: a review of its use in hypertension. Drugs 2000; 60: 1123-40.
16. Papavassiliou M.V., Vyssoulis G.P., Karpanou E.A. et al.: Side effects of antihypertensive treatment with calcium channel antagonists. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 114A.
17. Barrios V., Escobar C., de la Figuera M. et al.: Tolerability of high doses of lercanidipine versus high doses of other dihydropyridines in daily clinical
practice: the TOLERANCE Study. Cardiovasc. Ther. 2008; 26: 2-9.
18. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al.: Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension
2000; 35: 775-779.
19. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G. et al.: Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis-blocking drugs.
Ren. Fail. 2010; 32: 192-197.
20. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al.: Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren. Fail. 2005; 27: 73-80.
21. Leonardi A., Poggesi E., Taddei L. et al.: In vitro calcium antagonist activity of lercanidipine and its enantiomers. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997;
29(supl. 1): S10-18.
22. Meredith P.A.: Lercanidipine: a novel lipophilic dihydropyridine calcium antagonist with long duration of action and high vascular selectivity.
Expert Opin. Invest. Drug. 1999; 8: 1043-1062.
23. Guarneri L., Angelico P., Ibba M. et al.: Pharmacological in vitro studies of the new 1,4-dihydropyridine calcium antagonist lercanidipine. Arzneimittel Forschung 1996; 46: 15-24.
24. Angelico P., Guarneri L., Leonardi A. et al.: Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues.
J. Pharm. Pharmacol. 1999; 51: 709-714.
25. Sironi G., Colombo D., Greto L. et al.: Antihypertensive activity of lercanidipine and its enantiomers in animal models. J. Cardiovasc. Pharmacol.
1997; 29(supl. 1): S33-40.
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 102-108
107
108
Lerkanidipina – antagonista wapnia o wyjątkowych właściwościach – dlaczego warto ją stosować w codziennej praktyce?
F.M. Szymański
26. Testa R., Rimoldi O., Sironi G. et al.: Hemodynamic effects and power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities induced by
lercanidipine and its enantiomers in conscious dogs. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29(supl. 1): 78-85.
27. Guarneri L., Sironi G., Angelico P. et al.: In vitro and in vivo vascular selectivity of lercanidipine and its enantiomers. J. Cardiovasc. Pharmacol.
1997; 29(supl. 1): S25-32.
28. Bianchi G., Passoni A., Griffini P.L.: Effects of a new calcium antagonist, Rec 15/2375, on cardiac contractility of conscious rabbits. Pharmacol. Res.
1989; 21: 193-200.
29. Soma M.R., Natali M., Donetti E. et al.: Effect of lercanidipine and its (R)-enantiomer on atherosclerotic lesions induced in hypercholesterolemic
rabbits. Br. J. Pharmacol. 1998; 125: 1471-1476.
30. Corsini A., Bonfatti M., Quarato P. et al.: Effect of the new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers on the migration and proliferation
of arterial myocytes. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996; 28: 687-694.
31. Harada N., Yamaguchi H., Shigematsu K. et al.: Effects of lercanidipine, a novel calcium antagonist, on stroke-prone spontaneously hypertensive
rats [abstract]. SHR Congress. 1999 Aug 26-27; Sapporo.
32. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. et al.: Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract]. J. Hypertens. 2000; 18(supl. 2): S65.
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 102-108