Wpływ melatoniny na czynność gonad u człowieka

Wpływ melatoniny na czynność gonad u człowieka

128
E. Boczek-Leszczyk, M. Juszczak
Wpływ melatoniny na czynność gonad u człowieka
EMILIA BOCZEK-LESZCZYK, MARLENA JUSZCZAK
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Zakład Patofizjologii i Neuroendokrynologii Doświadczalnej, Katedry Patologii Ogólnej i Doświadczalnej,
kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. M. Juszczak
Wpływ melatoniny na czynność gonad u człowieka
The influence of melatonin on human reproduction
Boczek-Leszczyk E., Juszczak M.
Boczek-Leszczyk E., Juszczak M.
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Zakład Patofizjologii i Neuroendokrynologii Doświadczalnej, Katedry Patologii Ogólnej i Doświadczalnej, e-mail: [email protected]
Medical University of Lodz, Poland, Department of Pathophysiology
and Experimental Endocrinology, Chair of General and Experimental Pathology, e-mail: [email protected]
W pracy przedstawiono aktualne poglądy na temat możliwego udziału
melatoniny w procesie rozrodu człowieka. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań wskazują na istnienie ścisłych zależności pomiędzy melatoniną, gonadotropinami oraz steroidami płciowymi. Nie
można więc wykluczyć istotnego udziału melatoniny w procesie dojrzewania płciowego, owulacji czy menopauzy. Na przykład, zaobserwowano, że u kobiet zamieszkujących półkulę północną obniżeniu wydzielania melatoniny w miesiącach letnich towarzyszy
zwiększona liczba poczęć w tym okresie. Stwierdzono także, że
zaburzeniom czynności osi podwzgórze-przysadka-gonady, takim
jak: przedwczesne lub opóźnione dojrzewanie płciowe, hipogonadyzm hipo- lub hipergonadotropowy czy też zaburzenia miesiączkowania, towarzyszą nieprawidłowe stężenia melatoniny we krwi.
U człowieka receptory dla melatoniny stwierdzono w ośrodkowym układzie nerwowym (tj. głównie w części dystalnej przysadki oraz na neuronach jądra nadskrzyżowaniowego), jak i poza nim, m.in. w układzie rozrodczym, np. na błonach komórek ziarnistych pęcherzyka jajnikowego,
gruczołu krokowego i plemnikach. Melatonina może więc wpływać na
czynność gonad w sposób pośredni – poprzez modyfikację wydzielania
gonadoliberyny i/lub gonadotropin, jak również w sposób bezpośredni.
Stwierdzono, że melatonina może być także syntetyzowana w gonadach.
This paper reviews the possible participation of melatonin in the process of human reproduction. The results of several studies have
shown the clear correlation between melatonin and gonadotropins
and/or sexual steroids, which suggest that melatonin may be involved in the sexual maturation, ovulation or menopause. Decreased
secretion of melatonin which coexists with increased fertility in the
summer is specific for women living on the north hemisphere. Moreover, abnormal levels of melatonin in the blood are associated with
several disorders of the hypothalamus-pituitary-gonads axis activity, i.e., precocious or delayed pubertas, hypogonadotrophic or hypergonadotrophic hypogonadism or amenorrhoea.
Melatonin binding sites have been demonstrated in the central nervous system (mainly in the pars dystalis of the pituitary and hypothalamic suprachiasmatic nucleus) as well as in the reproductive
organs, e.g., human granulosa cells, prostate and spermatozoa.
Melatonin can, therefore, influence the gonadal function indirectly –
via its effect on gonadotropin-releasing hormone and/or gonadotropins secretion. It may also act directly; several data show that melatonin can be synthesized in gonads.
Słowa kluczowe: melatonina, rozród, folikulotropina, lutropina, gonady
Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 134, 128
Key words: melatonin, reproduction, follicle-stimulating hormone,
luteinizing hormone, gonads
Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 134, 128
Choć wpływ melatoniny na czynność gonad u człowieka był
już wcześniej przedmiotem analizy [12, 25], to pojawiające
się w piśmiennictwie światowym nowe doniesienia dotyczące tego zagadnienia świadczą o tym, że problem jest nadal
aktualny i jest przedmiotem zainteresowania licznych badaczy, a do pełnego poznania i zrozumienia istniejących zależności wiele zagadnień pozostaje jeszcze do wyjaśnienia.
Powszechnie uważa się, że u ludzi nie występuje sezonowy cykl rozrodczy, jednak zauważono pewne różnice w płodności u osób zamieszkujących różne szerokości geograficzne. Wykazano, że zwiększeniu płodności w miesiącach letnich towarzyszy zmniejszenie nocnej sekrecji melatoniny i
zwiększenie stężenia we krwi hormonu folikulotropowego
(FSH), estradiolu oraz folikulogenezy. Z kolei w miesiącach
zimowych, gdy dni są krótkie, a noce długie, wraz ze zwiększeniem nocnego szczytu wydzielania melatoniny dochodzi
do zmniejszenia stężenia hormonu luteinizującego (LH), aktywności jajników oraz do zmniejszenia płodności. Obserwacja ta jest szczególnie wyraźna u kobiet zamieszkujących półkulę północną (powyżej 65° szerokości geograficznej północnej) [wg 25]. Wykazano także zależność stężenia melatoniny
we krwi od wieku: najwyższe stężenie tego hormonu występuje u dzieci między 4. a 10. rokiem życia, po czym powoli ulega
ono obniżeniu. Stężenie melatoniny jest więc najwyższe w stanie spoczynku gonad. Istnieje hipoteza, że obniżenie stężenia
melatoniny w okresie przedpokwitaniowym może mieć swój
udział w inicjacji procesu dojrzewania [wg 12].
Na podstawie funkcji jaką melatonina pełni u zwierząt, wysunięto hipotezę o antygonadotropowej roli melatoniny u człowieka wywieranej bądź bezpośrednio, bądź pośrednio – poprzez hamowanie pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny
(GnRH). W ośrodkowym układzie nerwowym człowieka wykazano obecność receptorów melatoninowych głównie na
neuronach jądra nadskrzyżowaniowego podwzgórza a także m.in. na neuronach jądra nadwzrokowego i przykomorowego podwzgórza oraz wzgórza. Dużą liczbę tych receptorów stwierdzono również w części dystalnej przysadki [32].
WPŁYW MELATONINY NA WYDZIELANIE
GONADOTROPIN
Wpływ egzogennej melatoniny na wydzielanie gonadotropin,
tj. hormonu luteinizującego (lub lutropiny) – LH (ang. luteinising hormone) i hormonu folikulotropowego (lub folikulot) –
FSH (ang. follicle stimulating hormone) zależy od fazy cyklu
miesiączkowego, w której podawano melatoninę. Melatonina stosowana w dawce 2,5 mg/dobę przez 2 dni w fazie folikularnej, ale nie w fazie lutealnej, zwiększa średnie stężenie
LH we krwi oraz amplitudę pulsów LH [8]. Ponadto podawana w fazie folikularnej (3 mg w trzech dawkach po 1 mg)
nasila indukowane GnRH zwiększenie stężenia LH i FSH we
krwi, natomiast w fazie lutealnej pozostaje bez wpływu na
uwalnianie tych gonadotropin [7].
Wpływ melatoniny na czynność gonad u człowieka
Melatonina zażywana przez zdrowych mężczyzn, bez względu na zastosowaną dawkę hormonu (1,5; 3; 6 lub 10 mg/dobę),
porę dnia (godziny: 900 lub 1700) czy czas leczenia (8 dni, 1 lub 6
miesięcy), nie modyfikowała stężenia gonadotropin i testosteronu we krwi [16, 19, 24, 27]. Istnieją jednak pojedyncze doniesienia wskazujące, że u niektórych zdrowych mężczyzn długotrwałe podawanie melatoniny (3 miesiące w dawce 3 mg/dobę)
może powodować zmniejszenie liczby plemników oraz ich ruchliwości, współistniejące z obniżeniem stężenia 17b-estradiolu we krwi i w płynie nasiennym oraz zwiększeniem stosunku
testosteronu do 17b-estradiolu (prawdopodobnie poprzez hamowanie aromatazy). Były to zmiany, które u jednego z dwóch
badanych, u których były zaobserwowane, nie wycofały się po
upływie 6 miesięcy mimo odstawienia melatoniny [19].
MELATONINA A CYKL MIESIĄCZKOWY
Wobec dobrze poznanych zmian hormonalnych zachodzących
w czasie cyklu miesiączkowego próbowano znaleźć związek
pomiędzy fazą tego cyklu, a sekrecją melatoniny. Rozbieżność
uzyskanych wyników nie pozwala jednak na jednoznaczne
rozstrzygnięcie tej kwestii. Webley i Leidenberg [30] zaobserwowali, że najwyższe stężenia melatoniny we krwi występują
w fazie lutealnej cyklu. Z kolei Fernandez i wsp. [9] stwierdzili
ujemną korelację pomiędzy stężeniem melatoniny, a stężeniem FSH i estradiolu w fazie folikularnej oraz pomiędzy stężeniem melatoniny, a stężeniem estrogenów i progesteronu w
fazie lutealnej cyklu miesiączkowego. Natomiast inni badacze
nie stwierdzili znaczących zmian w profilu wydzielania melatoniny w cyklu miesiączkowym u zdrowych kobiet [3].
U kobiet leczonych gonadotropinami z powodu niepłodności (cykle bezowulacyjne) zanotowano najniższe stężenia melatoniny w środku cyklu miesiączkowego oraz szczyt sekrecji
melatoniny we wczesnej fazie folikularnej i późnej fazie lutealnej cyklu. Ponadto wykazano ujemną korelację pomiędzy stężeniem melatoniny i stężeniem estradiolu we krwi w fazie folikularnej oraz dodatnią korelację z LH w fazie lutealnej [29].
Istnieją hipotezy o możliwym związku przyczynowo-skutkowym pomiędzy melatoniną i początkiem menopauzy [2].
Stwierdzono, że wraz z wiekiem obniża się stężenie melatoniny we krwi, a jego nocne zmniejszenie u kobiet w wieku tuż
przedmenopauzalnym może mieć istotny udział w inicjacji
menopauzy [2, 9]. W okresie menopauzy stężenie melatoniny
we krwi osiąga najniższe wartości [9, 23], występuje także
ujemna korelacja pomiędzy stężeniem melatoniny i stężeniem
FSH we krwi [9]. Podawanie egzogennej melatoniny w dawce
3 mg/dobę przez 6 miesięcy przywraca rytmiczność cyklu miesiączkowego, pozytywnie wpływa na stężenie gonadotropin
we krwi oraz poprawia samopoczucie psychiczne kobiet [2].
BEZPOŚREDNI WPŁYW MELATONINY
NA CZYNNOŚĆ GONAD
Wydaje się, że wpływ melatoniny na gonady niekoniecznie musi
odbywać się wyłącznie za pośrednictwem GnRH i/lub gonadotropin. Coraz częściej sugeruje się także możliwość bezpośredniego oddziaływania melatoniny na gonady. Hipotezę tę
potwierdza wykrycie receptorów dla melatoniny, identycznych
pod względem swej struktury do tych obecnych w ośrodkowym układzie nerwowym, na błonach komórek ziarnistych
pęcherzyka jajnikowego [31]. W badaniu in vitro stwierdzono
także, że melatonina zwiększa syntezę mRNA receptora dla
LH zlokalizowanego na powierzchni jajnika, ale nie zmienia
ekspresji genu dla receptorów FSH. Ponadto, zarówno stężenia mRNA GnRH, jak również mRNA receptora GnRH w jajniku były obniżone wskutek stosowania melatoniny [31].
Wydaje się, że bezpośredni wpływ melatoniny na gonady jest
możliwy także dzięki lokalnej syntezie tego hormonu [10]. Wykazano, że w przeciwieństwie do innych płynów ustrojowych, stężenie melatoniny w płynie pęcherzykowym jest wyższe od stęże-
129
nia melatoniny we krwi [26]. Wprawdzie wysokie stężenie melatoniny w płynie pęcherzykowym może być wynikiem wiązania
melatoniny z krwi obwodowej przez białka obecne w tym płynie
[26], z drugiej jednak strony w wyciągu oraz w homogenatach z
ludzkich jajników wykryto, poza melatoniną, także jej prekursory,
tj. serotoninę, N-acetyloserotoninę i tryptofan, oraz aktywne enzymy uczestniczące w syntezie melatoniny, tj. N-acetylotransferazę serotoniny i transferazę hydroksy-indolo-O-metylową [10].
Melatonina może być więc syntetyzowana w jajniku z serotoniny
lub nawet, podobnie jak w szyszynce, z tryptofanu.
Stężenie melatoniny w płynie pęcherzykowym wykazuje typowy dla niej rytm dobowy, tj. stężenia melatoniny są znacząco wyższe rano niż w ciągu dnia. Poranne stężenia melatoniny nie różnią się w okresie letnim i zimowym, natomiast jej
stężenia w ciągu dnia są wyższe jesienią i zimą [26]. Zaobserwowano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem melatoniny i
progesteronu [22, 33] oraz ujemną pomiędzy stężeniem melatoniny i estradiolu w płynie pęcherzykowym [33]. Nie znaleziono natomiast zależności pomiędzy stężeniem melatoniny
w płynie pęcherzykowym lub w surowicy, a stężeniem estradiolu, testosteronu czy progesteronu w surowicy [26]. Ponadto stwierdzono, że istotnie wyższe stężenie melatoniny występuje w dużych pęcherzykach przedowulacyjnych niż w małych niedojrzałych pęcherzykach jajnikowych [22].
Wpływ melatoniny na syntezę i wydzielanie steroidów płciowych z pęcherzyków jajnikowych jest niejednoznaczny. Nakamura i wsp. [22] nie wykazali bezpośredniego oddziaływania
melatoniny na syntezę progesteronu, a Yie i wsp. [33] ocenili
ten wpływ jako nieznaczny, także w odniesieniu do estradiolu.
Z kolei w innych badaniach wykazano, że wpływ ten może
zależeć od zastosowanej dawki melatoniny [5]. Brak także jednoznacznej informacji dotyczącej udziału melatoniny w stymulowanym gonadotropinami procesie syntezy i wydzielania
estradiolu. Yie i wsp. [33] nie stwierdzili takiego wpływu, natomiast Bodis i wsp. [5] wykazali hamujące oddziaływanie melatoniny na wydzielanie estradiolu pobudzane przez LH i FSH.
Stwierdzono także, że melatonina stymuluje syntezę progesteronu indukowaną ludzką gonadotropiną kosmówkową [33],
nie modyfikuje zaś pobudzającego wpływu FSH na sekrecję
progesteronu [5]. W zależności od zastosowanego modelu doświadczalnego melatonina hamuje lub tylko opóźnia wydzielanie progesteronu indukowane przez LH [5].
U mężczyzn stężenie melatoniny w płynie nasiennym jest
niższe niż w osoczu [1]. Wyniki badań prowadzonych w zakresie ewentualnego związku melatoniny z zaburzeniami procesu spermatogenezy czy też upośledzeniem ruchliwości plemników nie są jednorodne. Mianowicie, Shang i wsp. [28] nie
wykazali różnic w stężeniu melatoniny w płynie nasiennym i w
osoczu u płodnych i bezpłodnych mężczyzn z obniżoną liczbą
i/lub jakością plemników. Natomiast, Awad i wsp. [1] stwierdzili niższe stężenia melatoniny w obu płynach ustrojowych u
bezpłodnych mężczyzn, a także dodatnią korelację między
stężeniem melatoniny a stopniem ruchliwości plemników.
MELATONINA A ZABURZENIA CZYNNOŚCI
GONAD
Zaburzeniom czynności osi podwzgórze-przysadka-gonady,
takim jak podwzgórzowy brak miesiączki czy też hipogonadyzm hipo- lub hipergonadotropowy, towarzyszą nieprawidłowe stężenia melatoniny we krwi [11, 13, 17, 20, 21]. Nie
jest jednak jasne czy obserwowany nieprawidłowy profil nocnego wydzielania melatoniny jest przyczyną, czy też skutkiem wymienionych zaburzeń hormonalnych.
Podwyższona nocna sekrecja melatoniny u kobiet z podwzgórzowym brakiem miesiączki jest prawdopodobnie konsekwencją obniżenia stężenia estradiolu wynikającą z braku lub
niedoboru GnRH [11]. Podobne zależności zaobserwowano u
kobiet o małym stężeniu estrogenów wynikającym z owariektomii [23]. Ponadto wykazano, że podawanie estradiolu kobietom
po menopauzie hamuje nocne zwiększenie syntezy melatoniny
130
[23]. Także leczenie kobiet estrogenami z powodu hiperandrogenizmu, zmniejsza podwyższone zazwyczaj stężenie metabolitu melatoniny, tj. siarczanu 6-hydroksymelatoniny w moczu
[15, 17, 18]. Ujemna korelacja pomiędzy estradiolem a melatoniną została także zaobserwowana u zdrowych kobiet w okresie przedmenopauzalnym, tj. w wieku 40-50 lat [23].
Wydaje się, że zależność pomiędzy estrogenami a melatoniną nie jest wyłącznie prostą relacją opartą na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego bezpośredniego czy też z udziałem
GnRH lub gonadotropin. U mężczyzn z zespołem Klinefeltera,
u których obserwowano zwiększone stężenie estrogenów, ale
różne, tj. obniżone lub prawidłowe, stężenie testosteronu we
krwi, występowały różne profile nocnej sekrecji melatoniny, tj.
odpowiednio zmniejszone lub prawidłowe stężenie melatoniny
w nocy [20]. Ponadto, u mężczyzn z hipogonadyzmem hipolub hipergonadotropowym (wykazujących podobnie małe stężenia testosteronu, ale różniących się wydzielaniem GnRH),
zaobserwowano bardzo wyraźną ujemną korelację pomiędzy
gonadotropinami a melatoniną. U tych pierwszych stwierdzono
podwyższone nocne stężenie melatoniny we krwi, u drugich zaś
zmniejszenie stężenia hormonu szyszynki [13, 21]. Fakt istnienia odwrotnej zależności między stężeniem GnRH a melatoniną u mężczyzn z hipogonadyzmem z jednej strony, a informacja, że leczenie testosteronem normalizuje sekrecję melatoniny bez względu na rodzaj hipogonadyzmu z drugiej strony [21]
sugeruje, że synteza i wydzielanie melatoniny mogą być modulowane na zasadzie złożonych zależności przy udziale zarówno GnRH, gonadotropin, jak i steroidów płciowych. Jest to tym
bardziej prawdopodobne, że na pinealocytach znaleziono współistniejące ze sobą (tj. na tych samych komórkach) receptory dla
LH [4, 14], FSH, androgenów i estrogenów [14]. Zaobserwowano także, że nocnemu zwiększeniu stężenia melatoniny w osoczu i w szyszynce towarzyszy zwiększenie liczby receptorów
dla FSH w tym gruczole [14]. Nie wszystkie badania potwierdzają ten pogląd. Caglayan i wsp. [6] stwierdzili, że obniżenie
stężenia melatoniny we krwi po terapii testosteronem jest wynikiem zmiany metabolizmu melatoniny, a nie jej wydzielania.
PODSUMOWANIE
U ssaków rola melatoniny w procesie rozrodu jest dobrze poznana. Wydaje się, że także u człowieka melatonina może wpływać
na czynność gonad. Wpływ ten jest możliwy nie tylko poprzez
modyfikację uwalniania gonadotropin z części gruczołowej przysadki, ale także poprzez bezpośrednie oddziaływanie na gonady. Nieprawidłowe wydzielanie melatoniny u osób z zaburzeniami czynności gonad wskazuje na istnienie ścisłych zależności
pomiędzy melatoniną, gonadotropinami oraz steroidami płciowymi. Ponadto, wyniki dotychczas przeprowadzonych badań dowodzą możliwego udziału melatoniny w procesie dojrzewania
płciowego, owulacji oraz menopauzy. W chwili obecnej trudno
jest jednak ocenić, czy melatonina pełni w tym procesach istotną
rolę, czy tylko ma znaczenie jako czynnik uzupełniający.
PIŚMIENNICTWO
1. Awad H., Halawa F., Mostafa T., i wsp.: Melatonin hormone profile in
infertile males. Int. J. Androl., 2006, 29, 409-413.
2. Bellipanni G., Di Marzo F., Blasi F., i wsp.: Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: our personal experience. Ann. N.Y.
Acad. Sci., 2005, 1057, 393-402.
3. Berga S.L., Yen S.S., Circadian pattern of plasma melatonin concentrations during four phases of the human menstrual cycle. Neuroendocrinology, 1990, 51, 606-612.
4. Bhatnagar K.P., Li X., Lei Z.M., i wsp.: Human pineal luteinizing hormone
receptors. Biotech. Histochem., 2002, 77, 223-228.
5. Bodis J., Koppan M., Kornya L., i wsp.: Influence of melatonin on basal
and gonadotropin-stimulated progesterone and estradiol secretion of cultured human granulosa cells and in the superfused granulosa cell system. Gynecol. Obstet. Invest., 2001, 52, 198-202.
6. Caglayan S., Ozata M., Ozisik G., i wsp.: Plasma melatonin concentration before and during testosterone replacement in Klinefelter’s syndrome: relation to hepatic indolamine metabolism and sympathoadrenal activity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 738-743.
E. Boczek-Leszczyk, M. Juszczak
7. Cagnacci A., Paoletti A.M., Soldani R., i wsp.: Melatonin enhances the
luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone responses to gonadotropin-releasing hormone in the follicular, but not in the luteal, menstrual phase. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 1095-1099.
8. Cagnacci A., Soldani R., Yen S.S., Exogenous melatonin enhances luteinizing hormone levels of women in the follicular but not in the luteal menstrual phase. Fertil. Steril., 1995, 63, 996-999.
9. Fernandez B., Malde J.L., Montero A. i wsp.: Relationship between adenohypophyseal and steroid hormones and variations in serum and urinary melatonin levels during the ovarian cycle, perimenopause and menopause in healthy women. J. Steroid Biochem., 1990, 35, 257-262.
10. Itoh M.T., Ishizuka B., Kuribayashi Y., i wsp.: Melatonin, its precursors,
and synthesizing enzyme activities in the human ovary. Mol. Hum. Reprod., 1999, 5, 402-408.
11. Kadva A., Djahanbakhch O., Monson J. i wsp.: Elevated nocturnal melatonin is a consequence of gonadotropin-releasing hormone deficiency in
women with hypothalamic amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998,
83, 3653-3662.
12. Karasek M., Fizjologia i patologia szyszynki w wieku rozwojowym. Klin.
Pediat., 2001, 9, 246-249.
13. Kumanov P., Tomova A., Isidori A., i wsp.: Altered melatonin secretion in
hypogonadal men: clinical evidence. Int. J. Androl., 2005, 28, 234-240.
14. Luboshitzky R., Dharan M., Goldman D. i wsp., Immunohistochemical
localization of gonadotropin and gonadal steroid receptors in human pineal glands. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 977-981.
15. Luboshitzky R., Herer P., Shen-Orr Z., Urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in hyperandrogenic women: the effect of cyproterone acetate-ethinyl
estradiol treatment. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112, 102-107.
16. Luboshitzky R., Levi M., Shen-Orr Z., i wsp.: Long-term melatonin administration does not alter pituitary-gonadal hormone secretion in normal
men. Hum. Reprod., 2000, 15, 60-65.
17. Luboshitzky R., Qupti G., Ishay A., i wsp.: Increased 6-sulfatoxymelatonin excretion in women with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril.,
2001, 76, 506-510.
18. Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Herer P., i wsp.: Urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in hyperandrogenic women with polycystic ovary syndrome: the effect of ethinyl estradiol-cyproterone acetate treatment. Gynecol. Endocrinol., 2003, 17, 441-447.
19. Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Nave R., i wsp.: Melatonin administration
alters semen quality in healthy men. J. Androl., 2002, 23, 572-578.
20. Luboshitzky R., Wagner O., Lavi S. i wsp.: Decreased nocturnal melatonin secretion in patients with Klinefelter’s syndrome. Clin. Endocrinol.
(Oxf.), 1996, 45, 749-754.
21. Luboshitzky R., Wagner O., Lavi S., i wsp.: Abnormal melatonin secretion in hypogonadal men: the effect of testosterone treatment. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1997, 47, 463-469.
22. Nakamura Y., Tamura H., Takayama H., i wsp.: Increased endogenous
level of melatonin in preovulatory human follicles does not directly influence progesterone production. Fertil. Steril., 2003, 80, 1012-1016.
23. Okatani Y., Morioka N., Wakatsuki A., Changes in nocturnal melatonin
secretion in perimenopausal women: correlation with endogenous estrogen concentrations. J. Pineal Res., 2000, 28, 111-118.
24. Rajaratnam S.M., Dijk D.J., Middleton B., i wsp.: Melatonin phase-shifts
human circadian rhythms with no evidence of changes in the duration of
endogenous melatonin secretion or the 24-hour production of reproductive hormones. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, 4303-4309.
25. Reiter R.J., Melatonin and human reproduction. Ann. Med., 1998, 30,
103-108.
26. Ronnberg L., Kauppila A., Leppaluoto J., i wsp.: Circadian and seasonal
variation in human preovulatory follicular fluid melatonin concentration.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990, 71, 492-496.
27. Seabra M.L., Bignotto M., Pinto L.R. jr i wsp.: Randomized, double-blind
clinical trial, controlled with placebo, of the toxicology of chronic melatonin treatment. J. Pineal Res., 2000, 29, 193-200.
28. Shang X., Ye Z., Yu X. i wsp.: Detection of melatonin in the serum and seminal
plasma of fertile and infertile men. Zhonghua Nan Ke Xue., 2004, 10, 293-294.
29. Tang P.L., Chan T.Y., Tang G.W., i wsp.: Plasma melatonin profile and hormonal interactions in the menstrual cycles of anovulatory infertile women
treated with gonadotropins. Gynecol. Obstet. Invest., 1998, 45, 247-252.
30. Webley G.E., Leidenberger F., The circadian pattern of melatonin and its
positive relationship with progesterone in women. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1986, 63, 323-328.
31. Woo M.M., Tai C.J., Kang S.K., i wsp.: Direct action of melatonin in human
granulosa-luteal cells. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 4789-4797.
32. Wu Y.H., Zhou J.N., Balesar R., i wsp.: Distribution of MT1 melatonin
receptor immunoreactivity in the human hypothalamus and pituitary gland:
Colocalization of MT1 with vasopressin, oxytocin, and corticotropin-releasing hormone. J. Comp. Neurol., 2006, 499, 897-910.
33. Yie S.M., Brown G.M., Liu G.Y., i wsp.: Melatonin and steroids in human
pre-ovulatory follicular fluid: seasonal variations and granulosa cell steroid production. Hum. Reprod., 1995, 10, 50-55.
Praca finansowana z funduszy Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (grant nr 502-16-508).
Otrzymano: 22 lutego 2007 r.
Adres: Emilia Boczek-Leszczyk, Zakład Patofizjologii i Neuroendokrynologii
Doświadczalnej, Katedry Patologii Ogólnej i Doświadczalnej, Uniwersytetu
Medycznego w Łodzi, 90-136 Łódź, ul. Narutowicza 60, tel./fax.: 042-630-61-87,
e-mail: [email protected]