farmakologia leków przeciwalergicznych i

farmakologia leków przeciwalergicznych i

FARMAKOLOGIA LEKÓW PRZECIWALERGICZNYCH I
STOSOWANYCH W KASZLU
I.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
1. HISTAMINA



Pochodna imidazolu


Powstaje z histydyny


w komórkach tucznych i bazofilach
(śluzówka dróg oddechowych i
 Magazynowana
przewodu pokarmowego, naczynia krwionośne, skóra)

­
­
­
­
­
­
­
­
­
Wzrost stężenia histaminy we krwi:

↑HR
↑T
↓BP
Skurcz mięśni gładkich oskrzeli
Skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego
Zaczerwienienie
Obrzęk
Świąd skóry
↑ wydzielania soku żołądkowego (w większych

dawkach)
Działanie farmakologiczne:
­ Rozszerzenie drobnych naczyń tętniczych
­ Skurcz drobnych naczyć żylnych
­ ↑ przepuszczalności naczyń
­ Nasilenie wyzwalania amin katecholowych
­ Po podaniu śródskórnym -> bąbel histaminowy (blady obrzęk z czerwonym
rąbkiem rozszerzonych naczyń, uczucie świądu – drażnienie czuciowych zakończeń
nerwowych)

­
­
­
­
­
­
Wyzwalanie histaminy z mastocytów mogą powodować:
Opioidy
Dekstran
Środki cieniujące stosowane w radiologii
Tubokuraryna
Sukcynylocholina
Niektóre antybiotyki


Rola w organizmie:
­ Mediator natychmiastowych reakcji alergicznych i reakcji zapalnych
­ Regulacja wydzielania soku żołądkowego
­ Chemotaksja leukocytów
­ Ogniwo transmisji sygnału wewnątrzkomórkowego w płytkach krwi
­ Działanie hamujące na część neuronów w korze mózgu
­ Neurotransmiter/neuromodulator:
· Układ neuroendokrynny
· Termoregulacja
· Regulacja układu sercowo-naczyniowego
· Regulacja masy ciała
· Regulacja snu i czuwania


Hamowanie działania:
­ Antagoniści fizjologiczni – epinefryna
­ Inhibitory uwalniania histaminy – kromony
­ Antagoniści receptorów histaminowych
2. RECEPTORY HISTAMINOWE
H1

Znajdują się w:
­ Komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i naczyń krwionośnych,
­
śródbłonku
­
OUN

Odpowiadają za:
­ Reakcje alergiczne typu wczesnego
­ Regulację łaknienia, czuwania, snu
H2

Znajdują się w :
­ Śluzówce żołądka
­ Mięśniu sercowym
­ Komórkach tucznych
­ OUN

Odpowiadają za:
­ Wzrost wydzielania kwasu żołądkowego
­ Rozkurcz mm. gładkich naczyń
­ Dodatni efekt inotropowy
H3

Znajdują się w:
­ OUN
­ Eozynofile
­ Komórki dendrytyczne
­ Monocyty

Odpowiadają za:
­ Regulację łaknienia, czuwania i snu, procesów poznawczych
H4

Znajdują się w:
­ Szpik kostny
­ Granulocyty
­ Komórki tuczne
­ Limfocyty T
­ OUN

Opowiadają za:
­ Regulację ekspresji cytokin
­ Kontrolę chemotaksji komórek tucznych
3. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE I GENERACJI


 Klemastyna


 Difenhydramina


 Ketotifen
­ Stosownie miejscowe
­ Krople do nosa


 Cyproheptydyna
­ Stosowana w leczeniu anoreksji


 Hydroksyzyna
­ Uspokajająco, nasennie
­ W dużych dawkach działanie psychotyczne


 Prometazyna
­ Choroby lokomocyjne
­ Sedacja


 Cynaryzyna
­
­
­


Zaburzenia krążenia mózgowego i obwodowego
Choroba lokomocyjna
Choroba Menier'a

Doksepina
­ Lek przeciwdepresyjny
A. MECHANIZM DZIAŁANIA

­
­
­
­
­
Blokowanie receptorów histaminowych H1
Hamowanie reakcji alergicznych
Hamowanie neurotransmisji w OUN
Upośledzenie sprawności psychomotorycznej
Sedacja
Wzrost apetytu

­
·
·
·
­
·
·
·
­
·
Leki I generacji blokują także inne receptory:
Receptory cholinergiczne (difenhydramina, prometazyna)
Suchość w ustach
Zatrzymanie moczu
Tachykardia zatokowa
Receptory alfa-adrenergiczne (prometazyna)
Hipotonia
Zawroty głowy
Odruchowa tachykardia
Receptory serotoninergiczne (cyproheptydyna)
Wzrost apetytu
B. ZASTOSOWANIE LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH I GENERACJI

Odczyny
 alergiczne: ­

wysypki

­ pokrzywki

­ alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek

 Obrzęk Quickego 













Choroba posurowicza

Alergie na leki

Odczyny po ukąszeniach owadów

Choroby lokomocyjne

Wymioty

Objawy związane z uszkodzeniem błędnika

Bezsenność

C. DROGI PODANIA

 Miejscowo lub doustnie 

Ciężka reakcja alergiczna – domięśniowo lub dożylnie

D. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
  Senność, otępienie, zaburzenia koordynacji 

















hamowanie wydzielania łez i śliny – sprzyja powstawaniu próchnicy

zaburzenia widzenia

trudności w oddawaniu moczu

Zaburzenia rytmu serca - częstoskurcze

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunki

Hipotonia ortostatyczna

Drżenie mięśniowe

Szumy w uszach

Zawroty głowy

Przyczyny działań niepożądanych leków przeciwhistaminowych I generacji:

konieczność stosowania dużych dawek umożliwiających skuteczne konkurowanie
o receptor

H1, wobec krótkiego czasu działania i krótkiej dysocjacji od receptora
  łatwość przenikania do OUN 


interakcje z innymi
lekami (nasilanie sedacji przy jednoczesnym stosowaniu np.

benzodiazepin)
E. PRZECIWWSKAZANIA
  Jaskra 





Przerost gruczołu krokowego

Prowadzenie pojazdów mechanicznych

Nie wolno spożywać z alkoholem, inhibitorami MAO i środkami hamującymi OUN
4. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE II GENERACJI
  Nie przenikają lub słabo przenikają do OUN 



Mają powinowactwo wyłącznie do receptorów H1
Długi biologiczny okres półtrwania



a) Stosowane doustnie:
  Cetyryzyna 
  Loratadyna 
  Desloratadyna 
  Feksofenadyna 
 Azelastyna 

b) Leki o krótkim działaniu podawane doustnie:
 Akrywastyna 

c) Stosowane donosowo:
  Azelastyna 
 Lewokabastyna 

d) Stosowane dospojówkowo:
  Azelastyna 
  Lewokabastyna 
  Emedastyna 
  Epinastyna 
 Olopatadyna 

e) Stosowane na skórę:
 Dimetinden

 Mniejsze działanie sedatywne i atropinopodobne niż leki I generacji 





Podczas przyjmowania
leków II generacji dozwolone jest prowadzenie pojazdów

mechanicznych

Wyjątek! Cetyryzyna -> powoduje sedację
Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego
 Loratadyna
-> lepiej wchłania się po posiłku niż na czczo


 Większość jest metabolizowana w wątrobie
Wyjątek ! Cetyryzyna -> dlatego też jest wskazana u pacjentów z

uszkodzeniem wątroby

 Nie są podawane pozajelitowo 



Działanie po podaniu doustnym rozwija się dłużej niż w przypadku I generacji

Działają dłużej -> 12 – 24 h

Działanie utrzymuje się nawet do kilku dni
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:


Senność





Bóle i zawroty głowy

Wzrost masy ciała

Działanie kardiodepresyjne-> loratadyna (po przedawkowaniu lub w wyniku
interakcji z innymi lekami)
Mechanizm działania niepożądanego na mięsień sercowy związany jest z wpływem leku na
kanały potasowe. W zapisie EKG widoczne jest wydłużenie odcinka QT, aż do zaburzeń w
postaci torsade de pointes i groźnych dla życia arytmii. Ryzyko tego powikłania jest znaczące
w przypadku terfenadyny, ebastyny, astemizolu, mniejsze w przypadku loratadyny
(aczkolwiek loratadyna stanowi czynnik ryzyka rozwoju kardiomiopatii).
PRZECIWWSKAZANIA:


Nadwrażliwość

Ciąża

CETYRYZYNA:













Wykazuje działanie
na elementy komórkowe związane z fazą zapalną odczynu

alergicznego
Najszybsze działanie z leków II generacji podawanych doustnie
Słabo przenika do OUN ale może powodować senność


Niewielkie powinowactwo
 do receptorów muskarynowych -> może pojawiać się
suchość w jamie ustnej
Eliminowana głównie przez nerki

Należy unikać stosowania z alkoholem
ze względu na możliwość nasilenia

negatywnego wpływu na OUN

U dorosłych -> w dawcejednorazowej wieczorem lub „na żądanie” w nagłych
odczynach alergicznych


U dzieci < 13 m.ż. -> co 12 h
LEWOCETYRYZYNA:



Dwukrotnie silniejsze powinowactwo do receptora H1 niż cetyryzyna
Mniejsza ilość działań niepożądanych


Cetyryzyna i lewocetyryzyna mogą nasilać depresyjny wpływ innych leków (nasenne,
uspokajające, przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym, opioidowe leki przeciwbólowe).
Po zastosowaniu nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych.
LORATADYNA:
  Metabolizowana w wątrobie 



Pokarm opóźnia jej wchłanianie

Lek jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 i CYP2D6 -> interakcje
farmakokinetyczne z lekami będącymi
 inhibitorami CYP3A4 (np.
erytromycyna, kodeina, diazepam)
DESLORATADYNA:
  U zwierząt aktywność farmakodynamiczna 2,5 – 4 razy większa niż loratadyny 





Brak działania kardiodepresyjnego i wpływu na OUN

Nieznaczne ryzyko interakcji

Okres półtrwania: 27 godzin

FEKSOFENADYNA:
  Wydalana głównie z żółcią 



Wysokie bezpieczeństwo kardiologiczne

Stosowana 1 – 2 razy na 24h

AZELASTYNA:


Oprócz blokowania receptorówH1 wykazuje działanie na elementy
komórkowe odczynu alergicznego


Może być podawana doustnie i miejscowo
RUPATADYNA:
  Lek przeciwhistaminowy 


Równocześnie powoduje inhibicję czynnika aktywującego płytki (PAF)


  Może mieć istotne działanie w alergicznym nieżycie nosa 










Nie wywołuje sedacji

Nie wpływa na QTc
Ulega metabolizmowi przy udziale CYP3A4

Nie należy stosować z sokiem grejpfrutowym, poniewać jednoczesne podawanie
soku

grejpfrutowego zwiększa 3,5-krotnie układową ekspozycję na rupatadynę
Rupatadyna w dawce 20 mg przyjęta równocześnie z alkoholem
 istotnie nasila
zaburzenia psychomotoryczne spowodowanie spożyciem alkoholu.
WSKAZANIA:

alergiczny nieżyt nosa – zarówno sezonowy jak i całoroczny







alergiczne zapalenie spojówek

pokrzywka ostra i przewlekła
pomocniczo
 w przypadku alergicznego świądu towarzyszącego ukąszeniom przez
owady
W przypadku ANN za pomocą leków przeciwhistaminowych ograniczenie:
  świądu 



kichania

zapalenia spojówek

W niewielkim stopniu wpływają na objaw blokady nosa -> często są kojarzone w
preparatach złożonych z pseudoefedryną lub fenylefryną.
INTERAKCJE:
Największe znaczenie mają interakcje zachodzące na etapie metabolizmu, który
zachodzi przy udziale izoenzymów cytochromu P450
5. WSTRZĄS ANAFILAKTYCZNY
Ogólnoustrojowa reakcja występuje pod postacią wstrząsu anafilaktycznego
charakteryzującego się gwałtownym początkiem, zaburzeniami ze strony układu krążenia i
oddechowego połączonymi z utratą świadomości w wyniku działania czynników takich jak:
­
­
­
­
­
­
alergeny wziewne
leki
szczepionki i surowice
pokarmy i substancje w nich zawarte
jady błonkoskrzydłych
inne np. wysiłek fizyczny
wstrząs zwykle poprzedza pojawienie się zmian skórnych
OBJAWY:

zawroty głowy

















uczucie silnego osłabienia

kołatanie serca

chrypka

uczucie braku powietrza

nudności i wymioty
obniżenie ciśnienia tętniczego
chłodna, blada, spocona skóra


może dojść do utraty przytomności, a nawet zgonu

POSTĘPOWANIE
1. Przerwać narażenie na czynnik
2. Podać adrenalinę domięśniowo w przednio-boczną część uda (rozcieńczenie 1:1000)
lub dożylnie-rzadko (rozcieńczenie 1:10 000)
o
dorośli: 0,3—0,5mg domięśniowo, powtarzając w razie braku poprawy po 5—
15 minutach
o
dzieci: 0,15mg <6 r.ż.; 0,3mg 6-12 r.ż.
o
np. Adrenalina WZF (roztwór do wstrzykiwań)
Adrenalina WZF 0,1% (roztwór do wstrzykiwań)
Anapen (roztwór do wstrzykiwań)
Anapen Junior (roztwór do wstrzykiwań)
EpiPen Jr. (roztwór do wstrzykiwań)
3. Inne leki
o

Leki przeciwhistaminowe – dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego


Klemastyna – 2 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl lub

o

Antazolina – 200 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl

Glikokortykosterydy – dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego


Hydrokortyzon – 200-400 mg a następnie 100 mg co 6 h

Metylprednizolon – 1-2 mg/kg co 6 h

o
Płyny dożylnie – 1-2 l 0,9% roztworu NaCl
o
Beta2 -mimetyki – w razie skurczu oskrzeli nieustępującego po
podaniu adrenaliny – krótko działające w nebulizacji lub inhalacji
o
Glukagon – u chorych przyjmujących beta-blokery, nieodpowiadających na
adrenalinę – dożylnie 1-5 mg w ciągu 5 min a następnie wlew 5-15 g/min
4. Tlenoterapia
5. Utrzymywanie właściwego ciśnienia krwi (0,9% roztwór NaCl, PWE, dekstran, roztwór
5% albumin)
ADRENALINA – DZIAŁANIE WE WSTRZĄSIE ANAFILAKTYCZNYM:


daje bardzo szybki efekt
pobudza alfa i beta receptory
­ Receptory a-adrenergiczne – przywrócenie prawidłowego napięcia naczyń Þ wzrost
ciśnienia tętniczego, poprawa stanu krążenia, zmniejszenie przekrwienia i obrzęku
­ Receptory b-adrenergiczne – dodatni efekt inotropowy i chronotropowy,
rozszerzenie oskrzeli


hamuje uwalnianie mediatorów
przeciwobrzękowo

obkurcza naczynia

uszczelnia naczynia włosowate

zapobiega spadkowi ciśnienia tętniczego

działa inotropowo- i chronotropowo dodatnieo
rozszerza oskrzela

II.



















KROMONY
Kromoglikan sodowy i nedokromil sodowy

zapobiegają natychmiastowej i późnej fazie reakcji astmatycznej

w komórkach tucznych powodują
blokadę kanałów wapniowych i w związku z tym zmniejszenie

uwalniania mediatorów
zmniejszają zbyt
wysoką aktywność leukocytów oraz ich gromadzenie w drogach oddechowych
u astmatyków
hamują działanie chemotaktyczne peptydów na neutrofile
hamują układ przywspółczulny oraz odruch kaszlowy


Kromoglikan uszczelnia drobne naczynia krwionośne; systematycznie
stosowany przez 6–8 tyg.

zmniejsza nadreaktywność oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową
słabo wchłanianie --> działają miejscowo

Kromoglikan disodowy 
stosuje się w formie inhalacji do ust i nosa, kropli do oczu oraz roztworu do
stosowania doustnego
T 1/2 wynosi 45-100 min

DAWKOWANIE

kromoglikan sodowy:
proszek lub roztwór - 20 mg 4xdziennie;
aerozol - 2mg 4xdziennie

nedokromil:
inhlacja 2-4xdziennie po 4mg
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (stosunkowo rzadkie):
miejscowe podrażnienie dróg oddechowych (dla leku w postaci proszku)
ZASTOSOWANIE



profilaktyka astmy, w alergicznym zapaleniu spojówek, alergicznym nieżycie nosa,
chorobach alergicznych przewodu pokarmowego, wiosennym zapaleniu rogówki i
spojówek, atopowym zapaleniu
 rogówki, alergiach związanych ze stosowaniem
soczewek kontaktowych
nedokromil nie jest dostępny w Polsce

PREPARATY ZAWIERAJĄCE KROMOGLIKAN SODOWY


 Allergo-COMOD (krople do oczu)















III.
Allergocrom (krople do oczu)

CromoHEXAL (krople do oczu, roztwór)

CromoHEXAL (aerozol do nosa, roztwór)
Cromoxal (roztwór do inhalacji)
Cusicrom (krople do oczu)


Polcrom (krople do oczu, roztwór)

Polcrom 2% (aerozol do nosa, roztwór)
Vividrin (krople



LEKI PRZECIWLEUKOTRIENOWE
1. LEUKOTRIENY


 Leuko- (produkcja w leukocytach) + -trien (3 wiązania podwójne)


 powstają w mastocytach, leukocytach, trombocytach


należą do eikozanoidów



pod działaniem fosfolipazy A2 następuje synteza kwasu arachidonowego


następnie pod wpływem 5-lipooksygenazy połączonej z białkiem FLAP (five
lipooxygenase activing protein - białko membranowe aktywujące 5-lipoksygenazę; w
wyniku połączenia kwasu arachidonowego z FLAP powstają leukotrieny cysteinowe 
 (CystLT) LTC4, LTD4 i LTE4) powstaje kwas hydroperoksyeikozatetraenowy (5-HPETE)

5-HPETE przekształca się
 w leukotrien A4, z którego powstają leukotrieny B4 i C4 (C4 jest źródłem
D4 i E4; C4-->D4-->E4)

Lekotrien C4, D4 i E4 wiążąc się z receptorem CysLT1 powoduje:
­ skurcz i nadreaktywność oskrzeli
­ produkcję śluzu przez komórki gruczołowe
­ migrację eozynofili
­ wzrost przepuszczalności naczyń
­ obrzęk
­ bturację dróg oddechowych

Leukotrien B4 aktywuje receptor BLT powodując:
­ chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych i makrofagów
­ syntezę białek adhezyjnych, cytokin i rodników nadtlenkowych
­ uwolnienie enzymów lizosomalnych
­ wzrost przepuszczalności naczyń

Znaczenie leukotrienów w procesach fizjologicznych
­ gojenie ran (działanie chemotaktyczne na leukocyty, fibroblasty i keratynocyty)
­ udział w procesach zapalnych (w wyniku syntezy RFT, uwolnienia
enzymów lizosomalnych)
­ LTC4, LTD4 i LTE4 jako „wolno działająca substancja anafilaktyczna” wywołują
silny skurcz oskrzeli (rozwój astmy)
­ działanie naczynioskurczowe (m.in. na naczynia wieńcowe)
­ spadek ciśnienia
­ wpływ na mikrokrążenie
2. GRUPY LEKÓW PRZECIWLEUKOTIENOWYCH
3. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW LEUKOTRIENOWYCH
łączą się selektywnie z receptorem CysLT1 (Cysteinyl leukotriene receptor 1- receptor
leukotrienowy, za pomocą którego leukotrieny cysteinylowe wywołują skurcz oskrzeli
i nadmierną sekrecję śluzu, obrzęk oraz uszkodzenie nabłonka oskrzelowego)


lukasty stosowane są w astmie

­ wysiłkowej,
­ prowokowanej przez zimne powietrze lub alergeny
­ indukowanej przez niesteroidowe leki przeciwzapalne
MONTELUKAST



szybko wchłaniany, uzupełnienie leczenia przeciwastmatycznego







metabolizowany przez
 CYP3A4 (UWAGA przy stosowaniu innych leków wpływających na CYP3A4,
szczególnie u dzieci)
nieskuteczny w stanach ostrych
T 1/2: 2,7–5,5 godz.
DAWKOWANIE:



dorośli: 10 mg przed snem



dzieci: 6-14 r. ż. 5 mg na dzień
DN: ból głowy, ból brzucha, kaszel, biegunka, niestrawność, gorączka
np. Singulair 0,004; 0,005 tabl. do rozgryzania i żucia, Singulair 0,01 tabl. powlekane


4. EFEKTY DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWLEUKOTRIENOWYCH W
ASTMIE

dla innych leków
 przeciwzapalnych w lekkiej astmie -> spadek zużycia wziewnych
 alternatywa
GKS i beta2-mimetyków


 skuteczne w terapii astmy aspirynowej


zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem fizycznym


zmniejszenie wczesnej i późnej reakcji astmatycznej


spadek częstości objawów i zaostrzeń

wzrost FEV1




IV.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY
1. FOSFODIESTERAZY (PDE)

 PDE to rodzina enzymów specyficznie hydrolizujących cAMP lub cGMP albo oba te związki 

Fosfodiesteraza-4 (PDE-4)
­ Specyficzna dla cAMP

­ Główny enzym rozkładający cAMP w makrofagach, eozynofilach i
neutrofilach stwierdzanych w płucach chorych z POChP i astmą
­ Jeden z głównych enzymów uczestniczących w przemianach metabolicznych
i procesach zapalnych w drogach oddechowych
­ Ekspresja w mięśniówce gładkiej dróg oddechowych

­

­

­

PDE5-I
np. Wardenafil, Awanafil stosowany w leczeniu zaburzeń wzwodu u dorosłych
mężczyzn
PDE3-I
np. Cilostazol w chromaniu przestankowym jako dwracalny inhibitor agregacji płytek
krwi
PDE10-I
znajduje się na etapie badań klinicznych - przyszłość w leczeniu schizofrenii
PDE9-I
­ znajduje się na etapie badań przedklinicznych - potencjalne leczenie
cukrzycy (działanie hipoglikemizujące) i choroby Alzhaimera.
2. DZIAŁANIE cAMP

Wzrost stężenia cAMP hamuje:
­ uwalnianie mediatorów z mastocytów i bazofili
­ degranulację i tworzenie tlenowych metabolitów w neutrofilach i eozynofilach
­ proliferację limfocytów T
­ generowanie cytokin TNF-α, IL-2, IFN-γ,IL-4
­
rekrutację komórek zapalnych do dróg oddechowych
­ proliferację mięśni gładkich oskrzeli


 cAMP i cGMP pośredniczą w relaksacji mięśni gładkich dróg oddechowych


 cAMP promuje sekrecję Cl-, HCO3- i Na+ z komórek epitelium


cAMP nasila i synchronizuje ruch rzęsek


cAMP pomaga utrzymać
ciągłość śródbłonka, co chroni przed wzrostem

przepuszczalności
3. SELEKTYWNE INHIBITORY PDE-4


 roflumilast (Daxas-tabletki powlekane), cilomilast, rolipram

cAMP
 w drogach oddechowych – rozkurcz mięśniówki gładkiej – poprawa FEV1 (astma,
 Wzrost
POChP)


 Działanie przeciwzapalne - hamują uwalnianie mediatorów zapalnych


Poprawa przepływów w alergicznym nieżycie nosa


Zmniejszenie powysiłkowego zwężenia oskrzeli


Hamowanie przerostu mięśniówki gładkiej


Hamowanie kolagenizacji i pogrubienia nabłonka





Spadek liczby neutrofilów i eozynofilów w drogach oddechowych

PRZECIWWSKAZANIA:





Zaburzenia rytmu serca

Nadczynność tarczycy
Choroba niedokrwienna, zawał

Ciężkie choroby immunologiczne
Duże nadciśnienie

Nowotwory
Choroba wrzodowa

Depresja
Padaczka
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:




Jadłowstręt

Nudności

Drgawki
Biegunka

Bezsenność
Zaburzenia rytmu serca
Bóle głowy
4. TEOFILINA



















pochodna ksantyny, szybko wchłaniana po podaniu doustnym; T1/2= 20-36h

niespecyficznie hamuje fosfodiesterazę 3, 4 i 5, co prowadzi
do zwiększonego stężenia

cAMP w komórkach i w efekcie do rozszerzenia oskrzeli
blokuje receptory adenozyny (jest kompetycyjnym anatgonistą receptorów
adenozynowych), które
 wyzwalają skurcz oskrzeli i uwalnianie histaminy; efekt
bronchodilatacyjny
wykazuje działanie przeciwzapalne (↑
aktywności deacetylazy histonowej) w dawkach 10mg/l, bronchodilatacyjne- 10-20 mg/l
uwrażliwia receptory -adrenergiczne
Pobudza ośrodek oddechowy


poprawia kurczliwość przepony

nasila działanie -mimetyków, furosemidu, glikozydów naparstnicy i rezerpiny
zmniejsza działanie soli litu


lek dalszego rzutu w astmie, po glikokortykosteroidach i beta-2-adrenomimetykach

WSKAZANIA:
­ astma,
­ POChP,
­

stany zapalne oskrzeli z odczynem spastycznym
Euphyllin CR retard, Theospirex retard tabl.0,15; 0,3; Euphyllin long tabl 0,2; 0,3
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE (przy wysokich dawkach):
­ niepokój,
­
tachykardia,
­ bezsenność,
­
tachyarytmia,
­ nudności,
­ napady drgawek,
­ uczucie rozbicia,
­
dolegliwości żołądkowo-jelitowe,
­ bóle głowy,
­
a nawet przypadki śmiertelne po
zbyt szybkim podaniu dożylnym
PRZECIWWSKAZANIA:
­ uczulenie,
­ niewydolność wątroby,
­ zawał,
­ skłonność do drgawek,
­ zaburzenia rytmu serca
szybką czynnością serca,
z
­ padaczka,
­
­ obrzęki,
nie stosować jako I wybór w
leczeniu astmy u dzieci, nie
stosować u dzieci do 6 roku życia


 TRUDNOŚĆI W DAWKOWANIU


 Wpływ innych leków na stężenie teofiliny
­ zwiększają: antybiotyki makrolidowe, cymetydyna, cyprofloksacyna i enoksacyna
­ zmniejszają: barbiturany i karbamazepina, dym tytoniowy, leki antykoncepcyjne


 T 1/2 jest zmienny osobniczo

Zmienna kinetyka w ciągu dnia



 Wąski zakres terapeutyczny


 Znaczne działania niepożądane przy wysokich stężeniach w osoczu


 dawki dobiera się indywidulanie; średnia dawka podtrzymująca 200-800mg/24h





5. AMINOFILINA


Mieszanina teofiliny i etylenodiaminy jako rozpuszczalnika


Dostępna na rynku w postaci surowca farmaceutycznego (do proszków dzielonych, kapsułek,
 czopków i płynnych mieszanek) 


nieselektywny bloker fosfodiesterazy –> rozszerzenie oskrzeli



 bloker receptorów adenozynowych A1 i A2 –> blokuje skurcz oskrzeli i uwalnianie histaminy


 pobudza ośrodek oddechowy i uwrażliwia go na CO2,









zwiększa skuteczność mięśni oddechowych (przepony)

poprawia klirens nerkowy, działając słabo moczopędnie

rozszerza naczynia (tętnicze mózgu, serca, nerek, płuc i skóry oraz naczynia żylne)
obniża ciśnienie tętnicze

działa dodatnio ino- i chronotropowo na serce


Aminofilina - przykład recepty magistralnej
Rp.
Luminali natrici
Belladonnae extracti sici aa 0,02
Papaverini hydrochloridi 0,04
Benzocaini 0,2
Aminophyllini 0,3
Cacao olei ad 3,0
M.f. suppositorium anale
D.t.d. No 12
D.S. dwa razy dzinnie zakładać 1 czopek doodbytniczo
(dwieście czterdzieści miligramów luminalu)
V.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD AUTONOMICZNY
W dolegliwościach układu oddechowego stosowane są niżej wymienione grupy leków:









α1 – agoniści

β – agoniści (nieselektywni)
β2 - agoniści


Leki pośrednio pobudzające receptory adrenergiczne
Cholinolityki syntetyczne nieprzenikające do OUN


1. α1 - AGONIŚCI
α1 – agoniści poprzez skurcz mm. gładkich naczyń krwionośnych nosa niwelują obrzęk błony
śluzowej nosa sprawiając, że przewody nosowe ponownie stają się drożne
FENYLEFRYNA




miejscowo: alergiczny i infekcyjny nieżyt nosa (Otrivin Allergy)
doustnie: w odczynach uczuleniowych, łagodzi objawy przeziębienia i grypy (Coldrex


MaxGrip C, Febrisan Zatoki, Theraflu Zatoki, Modafen Grip) 
2. β – AGONIŚCI ( nieselektywni)
Poprzez działanie na receptory β2 powodują rozkurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli
IZOPRENALINA (IZOPROTERENOL)







syntetyczna amina katecholowa

wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym (i.v., i.m., s.c.)
po podaniu doustnym (p.o.) wchłania się nierównomiernie
w stanach spastycznych oskrzeli




działa silniej na receptory β2 niż na β1
długotrwałe leczenie chorób obturacyjnych oskrzeli
ostry skurcz oskrzeli


ORCYPRENALINA (METAPROTERENOL)





3. β2 – AGONIŚCI
Działając za pośrednictwem swoistego receptora błonowego umożliwiają
uzyskanie rozkurczu mm. gładkich oskrzeli, zahamowania uwalniania mediatorów
zapalenia, hamowania proliferacji kom. mm. gładkich dróg oddechowych
SABA:


 salbutamol, fenoterol, terbutalina





działają 4-6h

wymagają stosowania kilka razy dziennie – możliwość przedawkowania

lub wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu krążenia
stosowane głównie jako leki działające doraźnie

FENOTEROL









hamuje degranulację mastocytów na powierzchni dróg oddechowych
ułatwia usuwanie śluzu z oskrzelików

wydłuża odstęp QT w EKG (rzadkie działanie)

wziewnie: leczenie objawowe ostrych napadów astmy oskrzelowej (Berotec N 100)
wziewnie: zapobieganie napadom astmy wysiłkowej (Berotec N 100)
SALBUTAMOL















wzrost oczyszczania śluzowo rzęskowego
wybiórczy agonista receptorów β2



podany w inhalacji zaczyna działać po 5 minutach, działa do 6h
podany dożylnie zaczyna działać po 15 minutach, działa do 6h
podany doustnie zaczyna działać po 30 minutach, ziała do 12h
objawowe leczenie astmy i POChP (Ventolin)




zapobieganie napadom astmy oskrzelowej wywołanym wysiłkiem lub alergenami
stosowany przed bronchoskopią i bronchografią
LABA:


 salmeterol, formoterol

działają ponad 12h





SALMETEROL








silne działanie

opóźniony początek działania (ok. 30 min od inhalacji)

częściowy agonista (nie prowadzi do maksymalnego rozszerzenia oskrzeli)

regularne, objawowe, skojarzone z wziewnymi kortykosterydami, leczenie

odwracalniej obturacji dróg oddechowych w przebiegu astmy oskrzelowej (w tym u
pacjentów z dusznościami nocnymi), u których objawy nie są dostatecznie
kontrolowane za pomocą glikokortykosteroidów wziewnych (Serevent)
FORMOTEROL



szybki, zależny od dawki początek działania



Leczenie astmy u pacjentów stosujących wziewne glikokortykosteroidy, którzy

zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia wymagają

również stosowania LABA (Formoterol Easyhaler)


Zmniejszanie obturacji dróg oddechowych u pacjentów z POChP, którzy wymagają 
długotrwałego leczenie preparatem rozszerzającym oskrzela (Formoterol Easyhaler)
uLABA – β2-mimetyk o bardzo długim czasie działania: INDAKATEROL


dawkowany 1 raz dziennie











poprawia przepływ powietrza w oskrzelach

zmniejsza nadmierne rozdęcie płuc u chorych na POChP
wykazuje dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji
zaczyna działać w ciągu 5 minut



w badaniach z użyciem dawki 600 µg indakaterolu (2 razy większej od
maksymalnej
dopuszczonej obecnie do stosowania w Europie) nie było obserwacji
budzących
obawy
co
do
bezpieczeństwa,
szczególnie
tachykardii lub zmian EKG u chorych leczonych indakaterolem
występowania

4. LEKI POŚREDNIO POBUDZAJĄCE RECEPTORY
ADRENERGICZNE
Leki pośrednio pobudzające receptory adrenergiczne poprzez działanie mieszane
(uwalnianie endogennej NA z zakończeń synaptycznych + zmniejszenie wychwytu zwrotnego
NA + pobudzanie receptorów α i β)
EFEDRYNA









dobrze przenika przez barierę krew-mózg
składnik leków magistralnych (Ephedrini hydrochloridum)


ostre stany zapalne błony śluzowej nosa i zatok przynosowych (Efrinol 2%)
alergiczne stany zapalne błony śluzowej nosa (Efrinol 2%)
stany skurczowe dróg oddechowych (Tussipect)



PSEUDOEFEDRYNA



w mniejszym stopniu
 niż efedryna przenika do OUN, powoduje słabsze
działanie ośrodkowe
objawowe leczenie zapalenia błony śluzowej nosa i zapalenia zatok w przebiegu

przeziębienia, grypy, alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa (Sudafed)
5. CHOLINOLITYKI
Cholinolityki syntetyczne nieprzenikające do OUN to głównie antagoniści receptora
muskarynowego, powodują więc rozkurcz mm. gładkich oskrzeli i zmniejszenie wydzielania
gruczołów oskrzelowych
IPRATROPIUM



przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli (Atrovent N)
astma oskrzelowa (Atrovent N)

TIOTROPIUM

leczenie podtrzymujące POChP (Spiriva)

6. INNE SUBSTANCJE CHEMICZNE ZWIĄZANE Z UKŁADEM
AUTONOMICZNYM MAJĄCE WPŁYW NA UKŁAD ODDECHOWY
I REAKCJE ALERGICZNE
A. ŚRODKI PSYCHOTROPOWE
AMFETAMINA

pobudza ośrodek oddechowy, jednak nie jest w tym celu stosowana leczniczo
B. SYNTETYCZNE LEKI α1- i α2 -ADRENOLITYCZNE
TOLAZOLINA

uwalnia histaminę
C. CHOLINOMIMETYKI
zastosowanie w leczeniu zatrucia lekami przeciwhistaminowymi, co jest uzasadnione
działaniem cholinolitycznym leków przeciwhistaminowych pierwszej genereacji
VI.
GKLIKOKORTYKOSTEROIDY


 również są stosowane w dolegliwościach dróg oddechowych
­ wszystkie postaci przewlekłej astmy oskrzelowej (Cortare)
­ POChP (Pulmicort turbuhaler)
­ ciężkie stany spastyczne oskrzeli (Corhydron 100)
­ alergiczny nieżyt nosa (Avamys)
­ naczynioruchowy nieżyt nosa (Buderhin)


 podawane w formie:
­ wziewnej (Cortare)
­ doustnej (Corhydron 100)
­ parenteralnej
­ aerozolu do nosa (Buderhin)


 wskazaniem pilnym do stosowania jest STAN ASTMATYCZNY





wykazują działanie przeciwzapalne

zmniejszają skurcz oskrzeli wywołany histaminą

znoszą reakcję naczyń włosowatych na histaminę

VII. IMMUNOTERAPIA
OMALIZUMAB:























rekombinowane, humanizowanevmonoklonalne przeciwciało anty-IgE
łączy się z IgE zapobiegając jego połączeniu z receptorami na mastocytach i bazofilach

(zapobieganie reakcji alergicznej)
zmniejsza liczbę receptorów FcεRI na bazofilach



zmniejsza o ok. 90% uwalnianie histaminy z bazofilów po stymulacji alergenem

stosowany w umiarkowanej i ciężkiej astmie atopowej pozwala zmniejszyć dawki GKS
stosowany jest s.c. co 2-4 tyg; dawka określana na podstawie wyjściowego stężenia



IgE
wskazanie w ciężkiej przewlekłej
astmie alergicznej pogłębiającej się pomimo terapii

GKS i B2-mimetykami
nie jest wskazany w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy,
 ostrego skurczu oskrzeli lub stanu
astmatycznego, ponieważ nie rozszerza szybko oskrzeli
może wystąpić choroba posurowicza i objawy choroby posurowiczej

nie obserwowano wpływu
 leków stosowanych w leczeniu astmy na bezpieczeństwo
stosowania omalizumabu
DN: miejscowo ból, zaczerwienienie, świąd, obrzęk; ból głowy; alergiczne
ziarniniakowe zapalenie
naczyń, ból stawów lub mięśni, obrzęk stawów, łysienie,
choroba posurowicza
np. Xolair (omalizumab) - roztwór do wstrzykiwań 150 mg/ml 1 ampułkostrzykawka 1 ml
Inne leki biologiczne stosowane w ciężkiej astmie


przeciwciało przeciwko IL-5 (mepolizumab, reslizumab) 

przeciwciało przeciwko IL-13 (lebrikizumab, tralokinumab) 
IMMUNOTERAPIA ALERGENOWA (ODCZULANIE)






jedyny przyczynowy sposób leczenia chorób alergicznych
prowadzi do zmniejszenia wrażliwości na alergeny


polega na podawaniu stopniowo zwiększanej 
dawki szczepionki aż do osiągnięcia dawki
podtrzymującej, którą podaje się przez parę lat


alergenu stymuluje powstawanie
dużej ilości limfocytów T

 wstrzykiwanie
supresorowych hamujących reakcję alergiczną


 szczepionki alergenowe mogą być podawane również drogą doustną

skuteczność warunkuje zastosowanie szczepionki
z właściwym antygenem, wcześnie rozpoczęte

 i konsekwentne leczenie przez kilka lat

w ciągu 30 minut
 po podaniu szczepionki mogą wystąpić ciężkie reakcje
anafilaktyczne


odczulanie można zastosować jedynie po zdiagnozowaniu choroby, wykazaniu, że
alergen wywołuje objawy,
 potwierdzeniu zależności wynikami badań oraz
 dany
analizie przeciwwskazań


 immunoterapii nie stosuje się u dzieci <5 r.ż.

przeciwwskazania:

­ niedobory immunologiczne, choroby tkanki łącznej, choroby nowotworowe
­ infekcje wirusowe i bakteryjne


 Leczenia początkowe- leczenie zwiększanymi dawkami alergenu - zastrzyki co 1—2 tygodnie.


 Dawki podtrzymujące stosuje się w odstępach 4—6 tygodni.

Odczulanie przedsezonowe u uczulonych np. na trawy, drzewa, chwasty.
 Szczepionki co
 najmniej na kilka tygodni przed okresem naturalnego narażenia na alergeny.

Odczulanie całoroczne u uczulonych np. na roztocze kurzu domowego, alergeny
nabłonka i sierści zwierząt. Po osiągnięciu
 dawki podtrzymującej podaje się ją w
odstępach 4—6 tygodni przez kilka lat
VIII. LEKI PRZECIWKASZLOWE

Są to środki łagodzące bodziec kaszlowy czyli kaszel, zmniejszają jego częstość
i nasilenie poprzez tłumienia odruchu kaszlowego:
 Hamowanie ośrodka kaszlu w OUN 
 Blokowanie „receptorów kaszlowych” w obrębie drzewa oskrzelowego
Leki te wskazane są wyłącznie w leczeniu suchego kaszlu, nie są zalecane w
przypadku mokrego kaszlu gdyż na skutek wyłączenia odruchu kaszlowego
istnieje ryzyko zalegania wydzieliny w oskrzelach. 
PODZIAŁ:
  Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym: 
­ Kodeina
· Działanie przeciwbólowe Kodeiny zostało osłabione ale w
dalszym ciągu wykazuje ona pełne działanie przeciwkaszlowe.
· Jako działanie niepożądane mogą ujawnić się nudności i
słabe zaparcia.
· Przy bardzo dużych dawkach przekształca się do morfiny
­ Dihydrokodeina
· substancja używana w lecznictwie, pochodna morfiny o
ośrodkowym działaniu przeciwbólowym i przeciwkaszlowym
· należy do najczęściej przepisywanych
leków przeciwkaszlowych
­
· W dawkach praktycznie nie powoduje zależności fizycznej ani
psychicznej.
Dekstrometorfan
· lek zaczyna oddziaływać na receptory opioidowe dopiero w
przypadku przedawkowania, mimo to występują przypadki
nadużywania dekstrometorfanu.
­ Hydrokodon
­
· Zalecany do stosowania jedynie w ciężkich przypadkach,
gdyż może prowadzić do uzależnienia.
Noskapina
· Alkaloid maku lekarskiego,
· Jego działanie przeciwkaszlowe jest porównywalnym z
kodeiną, nie ma natomiast działania przeciwbólowego,
· Jak dotąd nie opisano ciężkich działań niepożądanych.
­ Klobutinol
­ Butamirat
· Działa przez receptory opioidowe
  Leki przeciwkaszlowe o działaniu obwodowym 
­ Śluzy roślinne
(Wykazują zdolność pęcznienia, tworzenia zawiesin koloidowych i żelów,
są stosowane jako środki powlekające, ochronne i zmiękczające)
· Korzeń prawoślazu,
· Liść podbiału,
· Kwiat dziewanny,
· Liście i kwiaty malwy,
­ Lewodropropizina
PRZECIWWSKAZANIA :
­
­
­
­
­
Astma,
Przewlekłe zapalenie oskrzeli,
POChP,
Rozedma,
Stosowanie z inhibitorami MAO.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
­ Długotrwałe stosowanie może powodować wysuszeni błony śluzowej i kaszel
reaktywny
IX.
LEKI WYKRZTUŚNE
Są to preparaty stosowane w mokrym męczącym kaszlu ich zadaniem jest ułatwienie i
przyspieszenie wydalani wydzieliny z tchawicy i oskrzeli. Wartość terapeutyczna wielu leków
z tej grupy pozostaje kwestią sporną. Istotne podczas stosowania leków wykrztuśnych jest
ciągłe i odpowiednie nawilżanie dróg oddechowych.
PODZIAŁ:


Leki wykrztuśne o działaniu odruchowym: ( prawdopodobnie działają
na zasadzie odruchów
poprzez stymulację wstępujących parasympatycznych
włókien nerwowych)
­ Korzeń wymiotnicy
­ Saponiny (zawierające glikozydy):
· Korzeń senegi,
· Korzeń lukrecji,
· Korzeń pierwiosnka,
· Korzeń żywokostu
­ Benzoesan sodu


Leki wykrztuśne działające bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe:
­ Jodek potasu
­ Związki kreozotu:
· Sulfogwajakol,
· Gwajafenezyna
­ Olejki eteryczne

Zwiększają bezpośrednio sekrecję w oskrzelach. Przyjęte doustnie są,
po resorpcji w przewodzie pokarmowym wydalane częściowo przez
płuca. U niemowląt oraz małych dzieci nie zaleca się stosowania
olejków eterycznych gdyż mogą wystąpić działania niepożądane w
postaci skurczu krtani lub pobudzenia ośrodka układu nerwowego.
·
·
·
·
·


X.
Sosnowy,
Eukaliptusowy,
Tymiankowy,
Terpentynowy,
Miętowy
Leki wykrztuśne
 zmieniające odczyn wydzieliny gruczołów
oskrzelowych
­ Wodorowęglan sodu,
­ Chlorek amonu
LEKI MUKOLITYCZNE
POCHODNE CYSTEINY

Acetylocysteina
­ Obniża lepkość śluzu w oskrzelach poprzez rozbicie mostków dwusiarczkowych
w części proteinowej cząsteczek śluzu.
­ Na skutek efektu pierwszego przejścia do krążenia dociera jedynie 10%
substancji czynnej w postacie niezmienionej.
­ Jako rzadkie działania niepożądane obserwowano:
· zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
· bóle głowy,
· szum w uszach,
· reakcje alergiczne.
­
Interakcje
· W wypadku doustnego przyjmowania określonych leków przeciwbakteryjnych
razem z acetylocysteiną należy zwrócić uwagę na różnice w czasie stosowania ( co
najmniej 2 godz.) między jednym lekiem a drugim) ponieważ może ona inaktywować
te leki np. penicylinę
· Znajduje zastosowanie w leczeniu zatruć paracetamolem.

Karbocysteina
­ nie reaguje bezpośrednio ze śluzem
­ sprzyja tworzeniu śliny o niewielkiej lepkości, hamuje wydzielanie gęstego śluzu
­ Ogólna produkcja wydzieliny zmniejsza się


Mesna
Bromheksyna :
­
Zwiększenia sekrecję śluzu i zmniejszenia lepkości wydzieliny.
­ Stymuluje tworzenie lizosomów i aktywację enzymów hydrolitycznych rozkładających
kwaśne mukopolisacharydy śluzu oskrzelowego.

Ambroksol :
­ Biologicznie aktywnym metabolit bromheksyny.
­ Dodatkowo obniża napięcie powierzchniowe poprzez stymulację tworzenia czynnego
powierzchniowo surfaktantu, co zapobiega adhezji śluzu do nabłonka oskrzelowego.

Erdosteina :
­ wzrost wydzielania oskrzelowego
­ rozrzedzenie śluzu
­ stymulacja rzęsek
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW MUKOLITYCZNYCH I WYKRZTUŚNYCH:
Rzadkie: ze strony żołądkowo-jelitowej, reakcja nadwrażliwości błony śluzowej
PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA LEKÓW MUKOLITYCZNYCH I
WYKRZRUŚNYCH:
­ Choroba wrzodowa żołądka
­ Nie stosować przed snem
WSKAZANIA:
­ Mukowiscydoza
­ Pacjenci, którzy nie potrafią dobrze odkrztuszać
BIBLIOGRAFIA:
1. „Farmakologia i toksykologia” Mutschler, Wydanie III polskie poprawione i
uzupełnione, red. Włodzimierz Buczko, Wrocław 2013
2. Materiały dodatkowe udostępnione przez Pracowników Zakładu Farmakologii i
Toksykologii UM
3. FARMAKOLOGIA – podstawy farmakoterapii tom 1, Wojciech Kostowski, Zbigniew
Herman, PZWL 2004, wyd.3
4. Materiały udostępnione przez Zakład Farmakologii i Toksykologii UM
5. Podręcznik Farmakologii i Terapii Goodmana i Gilmana. pod red. W. Buczko; Lublin:
Wydawnictwo Czelej, 2010. ISBN978-83-7563-055-8
6. „Histamine in the regulation of wakefulness” , Sleep Med Review (2011 February)
7. http://www.pharmindex.pl
8. Aplikacja eMPendium
9. „Preparaty wziewne w leczeniu chorych na astmę i POChP” dr hab. med. Anna
Doboszyńska, ; kierownik Zakładu Pielęgniarstwa Klinicznego Wydziału Nauki ; o
Zdrowiu AM w Warszawie, kierownik Zakładu Chorób Wewnętrznych Centrum Attis
w Warszawie
10. „Nowy długo działający β2-mimetyk wziewny stosowany raz dziennie – jaką rolę
odegra w leczeniu POChP?” R. Andrew McIvor MD MSc, McMaster University,
Firestone Institute for Respiratory Health, St Joseph's Healthcare, Hamilton, Kanada
11. “Alpha adrenergic and histaminergic effects of tolazoline-like imidazolines.” Sanders
J, Miller DD, Patil PN.
12. Janicki K., Krówczyński L. Receptura dla lekarzy i studentów. Warszawa:
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 1999. ISBN 83-200-2236-3.
13. Podręcznik Farmakologii i Terapii Goodmana i Gilmana. pod red. W. Buczko; Lublin:
Wydawnictwo Czelej, 2010. ISBN978-83-7563-055-8
14. Prof. dr hab. med. Mirosław Szmidt: Roflumilast i cilomilast - inhibitory
fosfodiesterazy 4 w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej
choroby płuc [online]. [dostęp 6 styczeń 2015]. Dostępny w internecie:
www.mediton.pl/library/pa_volume-2_issue-3_article-544.pdf
15. Cardiotoxic and drug interaction profile of the second generation antihistamines
ebastine and terfenadine in an experimental animal model of torsade de pointes.
Hey JA, del Prado M, Kreutner W, Egan RW.
Arzneimittelforschung. 1996 Feb;46(2):159-63.
PMID: 8720305
16. Identification and Mechanistic Investigation of Drug-Drug Interactions Associated
With Myopathy: A Translational Approach.
Han X, Quinney SK, Wang Z, Zhang P, Duke J, Desta Z, Elmendorf JS, Flockhart DA, Li L.
Clin Pharmacol Ther. 2015 Sep;98(3):321-7. doi: 10.1002/cpt.150.
PMID: 25975815
AUTORZY:
Wydział Lekarski, III rok
Ewa Szumacher gr. 18
Barbara Downar gr. 18
Agnieszka Poznańska gr. 18
Paulina Oczoś gr. 18
Agnieszka Plesińska gr. 17