Rola metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej i tkankowych

Rola metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej i tkankowych

Rola metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej
i tkankowych inhibitorów metaloproteinaz w nadciśnieniu
tętniczym. Patogeneza nadciśnienia a problem otyłości
STRESZCZENIE
Joanna B. Trojanek

Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej, Instytut „Pomnik - Centrum Zdrowia
Dziecka”, Warszawa
Zakład
Mikrobiologii
i
Immunologii
Klinicznej, Instytut „Pomnik - Centrum
Zdrowia Dziecka”, Al. Dzieci Polskich 20,
04-730 Warszawa; tel.: (22) 815 71 67, e-mail:
[email protected] lub [email protected]

Artykuł otrzymano 1 czerwca 2015 r.
Artykuł zaakceptowano 10 lipca 2015 r.
Słowa kluczowe: macierz zewnątrzkomórkowa, metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej, tkankowe inhibitory metaloproteinaz, nadciśnienie tętnicze, ściana naczyniowa,
otyłość
Wykaz skrótów: ACEI — inhibitory konwertazy angiotensyny; ARB — blokery receptora
angiotensynowego; ECM — macierz zewnątrzkomórkowa; MMP — metaloproteinaza macierzy; MMP/TIMP — układ enzymatyczny metaloproteinaz z ich tkankowymi inhibitorami;
RAAS — układ renina-angiotensyna-aldosteron; TIMP — tkankowy inhibitor metaloproteinazy
Podziękowania: Praca powstała w trakcie realizacji projektu badawczego numer
2011/01/B/NZ6/02661 finansowanego ze
środków przyznanych przez Narodowe Centrum Nauki.
N
adciśnienie tętnicze (NT), otyłość i związane z nią zaburzenia metaboliczne są coraz
częściej przyczyną zachorowań i wiążą się ze zwiększonym ryzykiem przedwczesnej
śmierci w społeczeństwach zachodnich. Zarówno nadciśnienie tętnicze jak i otyłość charakteryzują podobne zaburzenia, takie jak: przewlekłe zapalenie ogólnoustrojowe o niskim nasileniu, zmiany w strukturze ścian naczyniowych, otyłość brzuszna, insulinooporność czy
dyslipidemia. Przewlekłe, nieleczone NT prowadzi do niekorzystnych zmian w narządach
wewnętrznych, uszkodzenia nerek, przebudowy naczyń tętniczych i przerostu lewej komory
serca. Istotna rola metaloproteinaz (MMP) i ich inhibitorów (TIMP) w patofizjologii nadciśnienia tętniczego związana jest z degradacją elementów ściany naczyniowej, szczególnie
kolagenu i elastyny. Na patogenezę i przebieg nadciśnienia tętniczego bezpośrednio wpływają oddziaływania pochodzące z aktywowanego układu renina-angiotensyna-aldosteron
(RAAS). Angiotensyna II wpływa na syntezę i aktywację wielu czynników wzrostu, cytokin
oraz metaloproteinaz. Tkanka tłuszczowa u osób otyłych znajduje się w stanie chronicznego
stanu zapalnego o niskim nasileniu i ulega nieustannemu procesowi przebudowy. Otyłość
jest jedną z bezpośrednich przyczyn nadciśnienia.
WPROWADZENIE
Nadciśnienie tętnicze oraz otyłość i związane z nią zaburzenia metaboliczne (tj. cukrzyca, niealkoholowe stłuszczenie wątroby i zespół metaboliczny)
stanowią (obok nowotworów) główną przyczynę zachorowań i wiążą się ze
zwiększonym ryzykiem przedwczesnej śmierci w społeczeństwach zachodnich
[1]. Zarówno nadciśnienie tętnicze, jak i otyłość, pomimo że są odrębnymi jednostkami chorobowymi, to charakteryzują się występowaniem podobnych zaburzeń, takich jak: przewlekłe zapalenie ogólnoustrojowe o słabym nasileniu,
zmiany w strukturze ścian naczyniowych, otyłość brzuszna, insulinooporność
czy dyslipidemia [2]. Wśród mechanizmów mających znaczenie zarówno w rozwoju tych schorzeń, jak i ich powikłań, coraz większe znaczenie przypisuje się
układowi odpornościowemu i enzymom kontrolującym procesy przebudowy
zachodzące w macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM, ang. extracellular matrix)
[3]. Nadciśnienie tętnicze jest wieloczynnikowym zaburzeniem hemodynamicznym wywołanym patologicznymi zmianami mechanizmu kontroli ciśnienia
krwi [4]. Przewlekłe nieleczone nadciśnienie tętnicze prowadzi do uszkodzenia
narządowego, obejmującego głównie ściany serca (miokardium), duże i małe
naczynia tętnicze oraz nerki [5]. Typowe cechy fenotypowe charakteryzujące pierwotne nadciśnienie tętnicze to nadwaga, otyłość brzuszna i zaburzenia
metaboliczne powstałe w wyniku aktywacji immunologicznej [6]. Nadciśnienie,
podobnie jak inne bodźce zapalne, wywiera podwójny efekt: z jednej strony
aktywuje limfocyty T, a z drugiej podwyższa produkcję chemokin i cząsteczek
adhezyjnych w tkankach docelowych (serca, naczyń i nerek), ułatwiając dostęp
aktywowanym komórkom prozapalnym [7]. Przebudowa naczyń towarzysząca otyłości prostej związana jest prawdopodobnie z innym mechanizmem, w
porównaniu do nadciśnienia. Jednakże podstawowym procesem zachodzącym
zarówno w nadciśnieniu, jak i w otyłości jest przebudowa mięśnia sercowego,
objawiająca się początkowo w postaci rozrostu, a następnie przerostu lewej komory serca oraz zmianami strukturalnymi w macierzy zewnątrzkomórkowej,
które wywołują wzrost ciśnienia krwi [8]. Nadciśnienie jest ściśle związane z
przebudową naczyń oraz przegrupowaniem wielu komponentów ściany naczyniowej, w tym białek ECM.
ECM zbudowana m. in. z kolagenu, elastyny, glikoprotein i proteoglikanów
pełni rolę strukturalną jako rusztowanie (szkielet) oraz jednocześnie gromadzi
cytokiny i czynniki wzrostu. Stąd, jakiekolwiek zmiany w obrębie struktury
ECM powodują jej niestabilność oraz aktywację niektórych szlaków sygnałowych, prowadzących do zwłóknienia, przerostu i śmierci komórek. Ponieważ
ECM podlega cały czas dynamicznym zmianom, jej struktura jest zachowana
356www.postepybiochemii.pl
dzięki równowadze wzajemnych oddziaływań między metaloproteinazami macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP)
odpowiedzialnych za degradację białek ECM (przede
wszystkim kolagenu i elastyny) a ich endogennymi inhibitorami tkankowymi, TIMP [9].
MMP
Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej stanowią rodzinę endoproteaz, pełniących dominującą rolę w
homeostazie ECM, ale wykazujących również dodatkowe
oddziaływania regulacyjne. MMP, degradując białkowe
składniki macierzy zewnątrzkomórkowej powodują odnowę i przebudowę ECM [10]. W ten sposób zachowują właściwą strukturę macierzy i błony podstawnej, zarówno podczas procesów fizjologicznych, jak i patologicznych [11,12].
Metaloproteinazy zarówno w formie rozpuszczalnej krążące w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, jak i związane z
błoną komórkową są enzymami wielodomenowymi. W ich
skład wchodzi: peptyd sygnałowy, prodomena i domena
katalityczna z centrum aktywnym zawierającym jon cynku
otoczony przez trzy reszty histydyny w charakterystycznej,
zachowanej ewolucyjnie sekwencji. Oprócz domen występujących u wszystkich MMP, metaloproteinazy zawierają
także domeny charakterystyczne, odpowiadające za specyficzność substratową lub wiązanie tkankowego inhibitora,
jak domena hemopeksynowa czy też powtórzenia fibronektyny lub za połączenie z błoną komórkową (domeny: transbłonowa i zakotwiczająca w błonie) w metaloproteinazach
typu błonowego [13]. Różnice w budowie, powodują dużą
zmienność struktury czwartorzędowej tych białek i wpływają na ich właściwości. Metaloproteinazy dzieli się na kilka klas w zależności od budowy, specyficzności substratowej i lokalizacji komórkowej: kolagenazy (MMP-1, -8, -13);
żelatynazy (MMP-2 i -9); stromielizyny (MMP-3, -10, -11),
matrylizyny (MMP-7, -26); metaloproteinazy typu błonowego MT-MMP (ang. membrane-type matrix metalloproteinases):
MT1-MMP (MMP-14), MT2-MMP (MMP-15), MT3-MMP
(MMP-16), MT4-MMP (MMP-17), MT5-MMP (MMP-24) i
MT6-MMP (MMP-25) oraz tzw. „inne” (MMP-12, -18, -19,
-21, -27, -28) [14].
Do substratów metaloproteinaz należą przede wszystkim składniki ECM, takie jak kolagen (typu I-X i XIV), elastyna, laminina, fibronektyna, witronektyna, proteoglikany oraz powszechnie używana do badań in vitro żelatyna
(zdenaturowany pod wpływem wysokiej temperatury
kolagen). Ale są nimi także: białka adhezyjne, receptory, cytokiny, chemokiny, białka strukturalne i połączeń międzykomórkowych, czynniki wzrostu, inhibitory proteaz serynowych i inne metaloproteinazy [15,16].
Kontrola aktywności MMP zachodzi na kilku poziomach
i obejmuje regulację ekspresji genów, aktywację ich form
prekursorowych (tzw. zymogenów) proMMP, jak i hamowanie aktywnych enzymów przez specyficzne inhibitory
(TIMP, tkankowe inhibitory metaloproteinaz). Metaloproteinazy i ich endogenne inhibitory tkankowe pełnią tak
istotną funkcję w utrzymaniu homeostazy tkanek, że utrata
kontroli nad ekspresją kodujących je genów prowadzi do
szeregu procesów patologicznych, takich jak stany zapalne
o różnorodnej etiologii, choroba zwyrodnieniowa stawów,
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
choroby autoimmunologiczne, metaboliczne, neurologiczne i sercowo-naczyniowe [17,18]. Ekspresja genów MMP
regulowana jest na poziomie transkrypcji zarówno przez
szereg aktywatorów, tj. czynniki wzrostu, cytokiny zapalne, jak i inhibitorów ekspresji jak glikokortykoidy i retinole,
oddziałujące na promotory genów MMP. W warunkach fizjologicznych, gdy procesy w organizmie są w stanie równowagi, poziom ekspresji genów MMP jest niski. Wzrost
poziomu transkrypcji zachodzi jako gwałtowna reakcja na
bodziec i jest wynikiem jednoczesnej aktywacji wielu szlaków sygnałowych. Natomiast, wyciszenie ekspresji następuje w wyniku braku wiązania czynników transkrypcyjnych do promotora, poprzez redukcję ich syntezy, działanie
białek supresorowych lub zablokowania procesu ich aktywacji [19].
Metaloproteinazy syntetyzowane są w postaci enzymatycznie nieaktywnych cząsteczek prekursorowych, tzw.
zymogenów (proMMP). Ich aktywacja zachodzi poprzez
proteolityczne odszczepienie sekwencji prodomeny i odsłonięcie centrum aktywnego, przy czym całkowicie zmienia
się konformacja cząsteczki. MMP są syntetyzowane i wydzielane przez wiele typów komórek, takich jak: fibroblasty,
komórki śródbłonka naczyń, komórki mięśniowe serca, makrofagi i komórki krwi, jak neutrofile, eozynofile czy limfocyty [20].
TIMP
Znane są cztery rodzaje tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP 1-4) o masie 22-29 kD. TIMP 1 i 3 są glikoproteinami, natomiast TIMP 2 i 4 nie zawierają węglowodanów
[9]. TIMP hamują aktywne MMP, tworząc z metaloproteinazami stabilne i odwracalne wiązania koordynacyjne w
stosunku stechiometrycznym 1:1 lub 2:2. Mechanizm hamowania polega na zablokowaniu dostępu substratu do
miejsca katalitycznego MMP. Wszystkie rodzaje TIMP są
w różnym stopniu do siebie homologiczne [21] i tworzą
białka o długości 184-194 aa, z zachowaną ewolucyjnie stabilną sekwencją 12 reszt cysteinowych. Pomimo podobieństwa strukturalnego, TIMP różnią się między sobą profilem
aktywności. TIMP1 wydzielany przez większość komórek
organizmu, hamuje wszystkie rodzaje MMP (szczególnie
silnie wiążąc MMP-9 i proMMP-9), za wyjątkiem metaloproteinaz błonowych MMP-14, -16, -18 i -19 [22]. Natomiast
białko TIMP2 (podobnie jak TIMP4) wykazuje silne wiązanie z zymogenem proMMP-2, tworząc kompleks istotny
dla aktywacji MMP-2, analogiczny jak kompleks TIMP1 z
proMMP-9, jedyną różnicą jest udział MMP-14 w tym procesie. TIMP3 różni się od pozostałych, gdyż jest białkiem
nierozpuszczalnym, zakotwiczonym w ECM. Jest to efektywny inhibitor dla adamalizyn (ADAM, ang. a disintegrin
and metalloproteinases), proteaz pokrewnych MMP, w szczególności dla proteinazy ADAM-17/TACE konwertującej
czynnik martwicy nowotworów (TNFα, ang. tumor necrosis
factor alfa), ADAM-10, ADAM-12, a także ADAMT, tj. proteinazy ADAM z sekwencją trombospondyny typu I: -1, -4, i
-5 [10]. Ekspresja genu kodującego TIMP1 podlega regulacji
przez cytokiny: interleukinę 1 (IL-1), TNF-α, transformujący
czynnik wzrostu (TGF-β, ang. transforming growth factor beta)
oraz interleukiny 6 i 10 (IL-6, IL-10). Natomiast TIMP3 aktywuje TGF-β i hamuje TNF-α. Pozostałe inhibitory (TIMP
357
2 i 4) są mniej podatne na działanie cytokin [23]. Metaloproteinazy macierzy podlegają także niespecyficznemu hamowaniu przez: α2-makroglobulinę, α1-antyproteazę, kortykosteroidy, kwas retinowy, glikoproteinę RECK (MMP-2,
MMP-9 i MMP-14), IFN-γ czy IL-4 [24].
ZNACZENIE MMP/TIMP W PATOGENEZIE
NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
W wyniku zaburzenia homeostazy MMP/TIMP w przebiegu nadciśnienia tętniczego wzrasta aktywność metaloproteinaz, co wyraża się zarówno wzmożoną przebudową,
jak i postępującą degradacją składników macierzy w ścianie
naczyń, migracją i proliferacją komórek mięśni gładkich naczyń oraz naciekaniem przez monocyty blaszki wewnętrznej ściany naczyń. Zatem zwiększenie sztywności naczyń
jest wynikiem aktywności metaloproteinaz odpowiedzialnych za metabolizm białek strukturalnych tkanki łącznej
[25,26]. Do metaloproteinaz bezpośrednio zaangażowanych
w proces przebudowy sercowo-naczyniowej należą: dwie
żelatynazy (MMP-2 i -9), dwie kolagenazy (MMP-1 i -13),
matrilizyna MMP-7, stromielizyna 1 (MMP-3), metaloelastaza (MMP-12) oraz metaloproteinaza 1 typu błonowego
(MMP-14) [27].
MMP-9 degraduje kolagen typu: IV, V, VII i X, kolagen zdenaturowany (żelatynę) oraz elastynę i inne białka
ECM, co wskazuje na jej ważną rolę w metabolizmie błony
podstawnej naczyń [28]. Metaloproteinaza ta jest wydzielana przez makrofagi i aktywowana w ścianie naczyń, uczestnicząc w procesach: zwyrodnienia, rozrostu i zwężenia ich
światła, a jej aktywność wzrasta miejscowo w warunkach
zapalenia [29]. W osoczu osób chorych na nadciśnienie i w
kontrolnej grupie osób z prawidłowym ciśnieniem badano
poziom pięciu rodzajów metaloproteinaz MMP, w tym: kolagenazy (MMP-1), dwóch żelatynaz (MMP-2 i MMP-9) i
dwóch stromielizyn (MMP-3 i MMP-10). Zaobserwowano
znacząco wyższy poziom MMP-9 u pacjentów z nadciśnieniem, szczególnie we wczesnej fazie oraz brak różnicy u pozostałych badanych. Wykazano powiązanie MMP-2 i MMP10 z uszkodzeniem organów docelowych (serca, naczyń i
nerek) w nadciśnieniu [30]. Stwierdzono większy poziom w
osoczu, jak i wyższą aktywność MMP-2, MMP-9 i TIMP-1 u
pacjentów z nadciśnieniem w porównaniu do grupy kontrolnej [31]. Dotychczas opublikowane wyniki dotyczące m.
in. poziomu MMP-2 i MMP-9 u pacjentów z nadciśnieniem
w stosunku do grupy kontrolnej nie są jednoznaczne. Może
to wynikać z różnic w stopniu zaawansowania choroby,
jak i rodzaju powikłań u pacjentów kwalifikowanych do
badań, jak również z różnorodności warunków, w których
prowadzono badania, różnicach populacyjnych (wieku,
płci, położenia biogeograficznego), a także mocy statystycznej wyników [30,32]. Obie żelatynazy: MMP-2, jak i MMP-9
wykazują właściwości zarówno pro-, jak i przeciwzapalne,
co świadczy o kompleksowości oddziaływań regulacyjnych
zależnych od metaloproteinaz [33,34]. Należą do nich: uwalnianie inhibitorów, tworzenie nowych naczyń włosowatych
(angiogeneza), regulacja wzrostu komórkowego poprzez
uwalnianie lub trawienie komórkowych powierzchniowych czynników wzrostu i receptorów, regulacja śmierci
komórkowej poprzez wydzielanie odpowiednich czynników, zmiana w ruchliwości komórek poprzez zwiększenie
przedziałów międzykomórkowych i trawienie cząsteczek
adhezyjnych, wpływ na obronę immunologiczną gospodarza poprzez modulację bioaktywności chemokin (35) oraz
rozpad receptora insuliny prowadzący do insulinooporności, stanu często towarzyszącego nadciśnieniu [36,37].
Pomimo wzrostu aktywności MMP-9, w uszkodzonym
miokardium nie stwierdzono podwyższonej transkrypcji
genu tej metaloproteinazy. Wskazuje to na istnienie dodatkowej regulacji, jaką jest modyfikacja posttranslacyjna
proenzymów MMP. W nadciśnieniu następuje zaburzenie
naturalnej równowagi pomiędzy syntezą i aktywacją MMP,
poprzez syntezę nadmiaru proenzymów gotowych do aktywacji [38].
Jednocześnie stwierdzono wpływ polimorfizmu genu
MMP-9 na sztywność tętnic i aktywność tej metaloproteinazy jako elastazy. Badano dwa znane rodzaje polimorfizmu:
-1562C>T w regionie promotora i jednonukleotydowy,
R279Q na dużej populacji ludzi zdrowych (n=865) w wieku
18-81 lat. Wykazano, że każda z tych zmian genetycznych
w obrębie białka metaloproteinazy MMP-9 zwiększała jej
aktywność elastolityczną czyli zdolność do degradacji elastyny, co w efekcie powodowało większą sztywność tętnic,
w tym także aorty [39]. Opisano także 14 innych jednonukleotydowych polimorfizmów w 8 genach MMP/TIMP
(MMP : -2, -3, -7, -8, -12, TIMP: -1, -2, -3) u 411 osób różniących się określonymi sercowo-naczyniowymi parametrami,
kondycją kliniczną i profilem leczenia farmakologicznego.
Stwierdzono, że w całej grupie badanej związek z wiekiem
i obecnością innych chorób (nadciśnienia, cukrzycy i niewydolności krążenia) występował tylko u kobiet, natomiast
obserwowany duży wpływ przyjmowania leków, takich jak
statyny, azotany, blokery kanału wapniowego i leki antyagregacyjne, dotyczył tylko mężczyzn. Wyniki tych badań
świadczą o genetycznej różnorodności MMP i TIMP jako
ważnym czynniku mającym wpływ na kondycję sercowo-naczyniową i na ustalenie indywidualnej terapii [40]. W
ostatnich latach odkryto także udział modyfikacji epigenetycznych w regulacji promotora wielu genów kodujących
MMP/TIMP [41].
ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA W NADCIŚNIENIU
W nadciśnieniu tętniczym pierwotnym (w 95% przypadkach samoistnym) dochodzi do aktywacji zarówno nieswoistej (wrodzonej), jak i swoistej (adaptacyjnej) odpowiedzi
immunologicznej. Prowadzi to do zmian w ścianach naczyń
w mikrokrążeniu, a następnie do przewlekłego zapalenia
[42]. Czynniki zapalne, takie jak białko C-reaktywne (CRP,
ang. C reactive protein), interleukina 1β (IL-1β), interleukina
IL-6, TNF-α oraz reaktywne formy tlenu (ROS, ang. reactive
oxygen species) uczestniczą w rozwoju i utrwaleniu nadciśnienia tętniczego poprzez wzmocnienie sztywności naczyń
oraz dysfunkcję śródbłonka [30].
Badania wskazują, że zarówno odporność wrodzona, jak
i adaptacyjna może mieć związek z rozwojem nadciśnienia. Komórki uczestniczące w zapaleniu, w tym makrofagi
i limfocyty T gromadzą się w ścianach naczyń, zwłaszcza
w okołonaczyniowej tkance tłuszczowej oraz w nerkach. Te
cząsteczki immunologiczne mają różnorodne, w tym także
358www.postepybiochemii.pl
korzystne efekty w łagodzeniu skutków uszkodzeń narządów docelowych (serca, naczyń i nerek) oraz podwyższonego ciśnienia krwi w eksperymentalnie wywołanym nadciśnieniu [43]. Badania prowadzone na myszach genetycznie
pozbawionych limfocytów T i B (RAG - 1-/-), wykazały, że
nie były one podatne na nadciśnienie wywołane poprzez
długotrwałe podawanie angiotensyny II lub octanu dezoksykortykosteronu (DOCA-salt, ang. desoxycorticosterone acetate), jednocześnie tracąc tę właściwość po doświadczalnym
uzupełnieniu limfocytów T [44-46].
diecie i umiarkowanym wysiłku fizycznym) stwierdzono
znaczący spadek ekspresji genów ACE oraz reniny (REN),
przy jednoczesnym braku wpływu na ekspresję AGT i
AGT2R1. Wynika z tego, że leukocyty krwi obwodowej u
dzieci z nadciśnieniem wykazują zmiany w ekspresji genów układu RAAS. Natomiast spadek ekspresji niektórych
genów układu po leczeniu niefarmakologicznym świadczy
o tym, że nadciśnienie jest nie tylko schorzeniem hemodynamicznym, ale także chorobą metaboliczną, wywołującą
zapalenie [4,6].
Nadciśnienie, podobnie jak inne bodźce powodujące zapalenie, wywołuje podwójny efekt: z jednej strony promuje
aktywację limfocytów T, a z drugiej podwyższa syntezę chemokin i cząsteczek adhezyjnych w tkankach docelowych,
ułatwiając tym samym wejście do nich aktywowanych
komórek prozapalnych. Badania eksperymentalne z
wykorzystaniem myszy z genetycznym niedoborem
odporności potwierdziły istotne znaczenie limfocytów T w
rozwoju nadciśnienia wywołanego podaniem angiotensyny
II, a także głównego powikłania narządowego w nadciśnieniu, jakim jest przerost lewej komory serca [7]. Podobne
efekty uzyskano na myszach z mutacją IL-17-/- wykazując
tym samym udział interleukiny 17, a więc także komórek
TH17 w patogenezie nadciśnienia. Potwierdza to rolę odporności adaptacyjnej w rozwoju tego schorzenia [45].
Udział układu RAAS w nadciśnieniu tętniczym wykorzystywany jest od dawna klinicznie w leczeniu tego schorzenia. Jako leki pierwszego wyboru stosuje się inhibitory
konwertazy angiotensyny (ACEI, ang. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors) lub w przypadku ich nietolerancji
blokery receptora angiotensynowego (ARB, ang. Angiotensin Receptor Blockers), które dodatkowo są lekami o działaniu
ochronnym dla nerek i serca [54]. Angiotensyna II podnosi
ciśnienie krwi w wyniku współdziałania wielu mechanizmów m. in. poprzez wzrost oporu naczyniowego (w wyniku skurczu mięśni i zwiększenia grubości ścian), stymulowanie syntezy aldosteronu i ekspresji jego genu, resorpcję
sodu w kanalikach nerkowych (bezpośrednio i pośrednio
przez aldosteron), wzmaga pragnienie i uwalnia hormon
antydiuretyczny oraz aktywuje autonomiczny układ nerwowy (AUN) w kierunku uwalniania reniny. Angiotensyna
II nasila stres oksydacyjny oraz wpływa na ekspresję genów
i aktywację wielu czynników wzrostu, cytokin oraz metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej [55]. Natomiast
blokada układu RAAS poprzez przewlekłą terapię ACEI
lub ARB (według wyników z wieloośrodkowych badań
klinicznych) redukuje ryzyko zawału serca, choroby niedokrwiennej serca i niewydolność lewej komory [56].
UKŁAD RAAS A NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
W patogenezie i przebiegu nadciśnienia tętniczego biorą
udział nie tylko czynniki odpowiedzialne za stan zapalny
[45] lub stres oksydacyjny [47], ale wpływ mają także bezpośrednie oddziaływania pochodzące z aktywowanego
układu renina - angiotensyna — aldosteron (RAAS ang.
renin-angiotensin-aldosterone system) [48,49] oraz współczulnego układu nerwowego [50]. Układ RAAS kontroluje objętość krążącej w ustroju krwi i stężenia jonów sodowych
(Na+) i potasowych (K+) w płynach ustrojowych, regulując
w ten sposób ciśnienie krwi. Dlatego też poszukując genetycznych uwarunkowań nadciśnienia [51], szczegółowo
analizowano geny związane z systemem RAAS, badając m.
in. polimorfizm genów wchodzących w jego skład. Intensywnie badano wariant TT angiotensynogenu (AGT) tzw.
polimorfizm M235T, powodujący w wielu oddzielnych populacjach wzrost ciśnienia poprzez zwiększenie poziomu
krążącego angiotensynogenu, a także polimorfizm genu
konwertazy angiotensyny (ACE, ang. angiotensin converting
enzyme), związany z dużymi wahaniami ciśnienia krwi u
mężczyzn [52,53]. Obszerna analiza ekspresji genów stresu
oksydacyjnego i genów prozapalnych w leukocytach pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazała wzrost syntezy receptorów: angiotensyny II typu 1 (AGT2R1), endoteliny typu 2 i serotoniny typu 3 oraz supresję konwertazy
endoteliny typu 1 [54].
Natomiast analiza ekspresji genów przeprowadzona na
grupie dzieci i nastolatków z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym wykazała w leukocytach nadekspresję genu ACE
przy jednoczesnej supresji genów AGT i AGT2R1 w stosunku do grupy kontrolnej. Natomiast u tych samych pacjentów po trwającym od ½ do 1 roku leczeniu niefarmakologicznym (zmiana trybu życia polegająca na odpowiedniej
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
ZNACZENIE UKŁADÓW MMP/TIMP I
RAAS W LECZENIU NADCIŚNIENIA
Choć istnieje wiele dowodów na wzajemne oddziaływanie obu układów, RAAS oraz enzymatycznego MMP/TIMP,
to dokładny mechanizm tej zależności nie jest do końca poznany. Składniki RAAS uczestniczą w procesie włóknienia
tkanek zachodzącym w nadciśnieniu poprzez udział w syntezie i degradacji ECM [27,57]. Natomiast aktywacja układu
RAAS wraz ze stresem oksydacyjnym aktywuje MMP, zaburzając naturalną równowagę MMP/TIMP [58].
Badania przeprowadzone na grupie pacjentów z chorobą
wieńcową wykazały, że ARB obniżają poziom markerów
zapalenia w osoczu takich, jak: białka C-reaktywnego, IL-6
i MMP-9. IL-6 stymuluje syntezę białek ostrej fazy, proliferację komórek nabłonka mięśni gładkich i uwolnienie metaloproteinaz. Natomiast obecna w blaszce miażdżycowej
angiotensyna II powoduje wzrost syntezy i uwalniania IL-6.
W oparciu o te obserwacje sugeruje się, że ARB obniżają poziom MMP poprzez ich wpływ na receptory angiotensyny.
Pod wpływem działania ACEI lub ARB obserwowano także
obniżenie syntezy kolagenu typu I, II, IV, fibronektyny, lamininy i proteoglikanu [59], a przez to zahamowanie uszkodzenia narządowego zachodzącego w nadciśnieniu [60].
Choć udział systemu MMP/TIMP w patogenezie wielu
chorób sercowo-naczyniowych jest bezdyskusyjny, nadal
359
wiele wątpliwości budzi rozbieżność wyników dotycząca
parametrów samego nadciśnienia, takich jak stadium nadciśnienia, długość i historia choroby, przebieg leczenia, możliwość osiągnięcia wartości normociśnieniowych, stosowane
leki oraz współistniejące choroby. Należy także pamiętać,
że badania naukowe szczególnie na materiale (krwi) pochodzącym od dzieci i młodzieży są prowadzone w bardzo
ograniczonym zakresie.
Blokery kanału wapniowego (Ca-blokery) są inną grupą
leków obniżających ciśnienie o stosunkowo niewielkim znaczeniu farmakologicznym, ale o wpływie na działanie metaloproteinaz. Normalizują one strukturę naczyń [61] oraz
zmniejszają sekrecję MMP-9 i TIMP 1 przez makrofagi (w
badaniach in vitro) [62]. Do innych rodzajów stosowanych
leków należą m. in. diuretyki tiazydowe, blokery receptora
beta-adrenergicznego, antagoniści aldosteronu i inhibitory
reniny. W praktyce klinicznej najlepiej tolerowana przez pacjentów i najczęściej stosowana jest kombinacja kilku rodzajów leków w mniejszych dawkach [63].
OTYŁOŚĆ A UKŁAD MMP/TIMP
Niewykorzystany nadmiar kalorii dostarczanych z
pożywienia wywołuje nadwagę, która wzrastając może z
czasem doprowadzić do masywnej ekspansji tkanki tłuszczowej czyli otyłości. Epidemia otyłości w krajach wysokorozwiniętych, sprzyja rozwojowi wielu chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca typu II, nadciśnienie, zespół metaboliczny, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby
(NAFLD, ang. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), choroby
układu sercowo-naczyniowego, jak również niektóre rodzaje nowotworów [64-68]. Obserwuje się znaczące podobieństwo pomiędzy ekspansją adipocytów (komórek tłuszczowych) i wzrostem litego guza nowotworowego. Obecnie
uważa się, że tkanka tłuszczowa jest aktywnym narządem
endokrynnym, wydzielającym cytokiny prozapalne oraz
adipokiny, takie jak adiponektyna, leptyna, i rezystyna [69].
Ekspansja tkanki tłuszczowej, charakteryzuje się postępującym rozrostem i przerostem adipocytów oraz infiltracją
przez makrofagi. Ekspansji tej towarzyszy niedotlenienie,
śmierć adipocytów, wzmożona synteza chemokin i zaburzenie regulacji uwalniania kwasów tłuszczowych [70].
Tkanka tłuszczowa u osób otyłych znajduje się w stanie
chronicznego stanu zapalnego o niskim nasileniu i ulega
nieustannemu procesowi przebudowy [71]. Towarzyszy
jej często insulinooporność, rozpoczynająca się prawdopodobnie już we wczesnym dzieciństwie [37,72]. Podczas
intensywnych procesów modyfikacji zachodzących podczas powstawania adipocytów (adipogenezy), tworzenia
nowych naczyń krwionośnych (angiogenezy) i proteolizy
macierzy zewnątrzkomórkowej dochodzi do współdziałania układu fibrolitycznego (plazminogen/plazmina) oraz
metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej [73]. W
tkance tłuszczowej dorosłe adipocyty i ich komórki progenitorowe (preadipocyty) otoczone są trójwymiarową siatką
białek macierzy zewnątrzkomórkowej [74]. Macierz zewnątrzkomórkowa tkanki tłuszczowej gromadzi włóknisty
kolagen, który podlega degradacji przez zaktywowane w
niedotlenieniu metaloproteinazy MMP-2 i MMP-9 [70]. Niedotlenienie aktywuje także leptynę, adipokinę wydzielaną
przez tkankę tłuszczową, której wysoki poziom we krwi
koreluje dodatnio z otyłością, a ponadto z grubością ścian
i masą lewej komory serca. Wykazano niekorzystny wpływ
tego hormonu na budowę i metabolizm mięśnia sercowego
bezpośrednio lub poprzez układ współczulny. Przewlekle
utrzymujące się podwyższone stężenie leptyny zwiększa
ryzyko wystąpienia chorób serca [75].
Według Światowej Organizacji Zdrowia problem nadwagi dotyczy średnio 17% dzieci i młodzieży w wieku 1115 lat. W Polsce badania prowadzone przez Instytut Matki i Dziecka wykazały, że nadwaga i otyłość dotyczy 18%
dziewcząt i 25% chłopców w wieku 11-12 lat. Według norm
amerykańskich, o nadwadze u dzieci mówi się powyżej 85
centyla, a o otyłości powyżej 95 centyla [76], natomiast u dorosłych od wartości równych i wyższych od odpowiednio
25 i 30, według wskaźnika masy ciała BMI (ang. body mass
index). Otyłe dzieci zagrożone są dużym ryzykiem problemów zdrowotnych, takich jak cukrzyca typu II, problemy
ze snem, przeciążenie stawów, przedwczesne dojrzewanie,
astma i inne schorzenia układu oddechowego oraz nadciśnienie [69,77].
W dziecięcej otyłości zidentyfikowano trzy polimorfizmy promotora MMP-2 (-1306 C/T, -1575 G/A i -790 T/G)
wpływające na ilość tkanki tłuszczowej u nastolatków. Natomiast w tkance tłuszczowej myszy cierpiących na otyłość wywołaną genetycznie lub przez nadmiar pożywienia
stwierdzono wysoką ekspresję genu MMP-2 [78]. Badano
także 3 funkcjonalne polimorfizmy genu MMP-9 u 127 otyłych dzieci w porównaniu z 175 zdrowymi dziećmi z grupy
kontrolnej. Stwierdzono niższy poziom MMP-9 w osoczu
dzieci otyłych z genotypami: CC (polimorfizm C-1562T)
lub QQ (polimorfizm Q279R) oraz niższy poziom MMP-9
i MMP9/TIMP1 (tzw. aktywność MMP-9 netto) u otyłych
dzieci posiadających haplotyp H2, który łączy allele - C, H
(90CA14-24) i Q odpowiednie dla tych trzech polimorfizmów
[79].
Badając 102 osoby z otyłością zauważono podwyższony
poziom TIMP1 w surowicy, przy czym obniżenie masy ciała
o więcej niż 5% powodowało spadek poziomu TIMP1 [80].
Wzrastający poziom TIMP1 w surowicy korelował ze wzrostem otyłości. A nadprodukcja TIMP1 w tkance tłuszczowej
szczurów promowała rozwój tej tkanki. Także u myszy z
wywołaną genetycznie lub dietą otyłością stwierdzono
wzrost ekspresji mRNA TIMP1. Natomiast myszy genetycznie pozbawione TIMP1 były chronione przed otyłością.
IL-6, TNFα i β-adrenergiczny agonista izoproterenol stymulowały syntezę TIMP1 w adipocytach [81].
PODSUMOWANIE
Ostatnio uważa się, że mikroflora jelitowa odgrywa ważną rolę w powstawaniu otyłości, cukrzycy, zespołu metabolicznego i NAFLD, poprzez niewątpliwy wpływ na masę
ciała, wrażliwość na insulinę oraz metabolizm cukrów i lipidów [82]. Mikroflora jelitowa może wpływać i kształtować
tzw. sercowo-metaboliczny fenotyp gospodarza (ang. host
cardiometabolic phenotype) [83], charakteryzujący się specyficznym profilem lipidowym i wyróżnionymi cechami antropometrycznymi tkanki tłuszczowej u otyłych dzieci [84].
360www.postepybiochemii.pl
Związek między otyłością i nadciśnieniem jest dobrze
poznany zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Otyli dorośli
3 razy częściej cierpią na nadciśnienie niż pozostałe osoby,
a otyłość jest w 60% przypadków przyczyną nadciśnienia
[63]. W patogenezie nadciśnienia wywołanego otyłością
istotna jest aktywacja współczulnego układu nerwowego.
Pośredniczy w tym procesie wzrost poziomu leptyny pochodzącej z tkanki tłuszczowej, która poprzez stymulację
pro-opiomelanokortynowych neuronów aktywuje następnie receptory melanokortyny w centralnym układzie nerwowym [85]. Również w osoczu osób otyłych obserwowano znacznie wyższy poziom aktywnej reniny, wartości
angiotensynogenu, angiotensyny II i aldosteronu, a insulinooporność i stan zapalny sprzyjają zmianie funkcji naczyń
i w konsekwencji nadciśnieniu [86]. U większości otyłych
pacjentów inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensynowego, blokery receptora beta-adrenergicznego, blokery kanału wapniowego i diuretyki tiazydowe są bardzo efektywnymi lekami obniżającymi ciśnienie
krwi [2]. Mechanizmy powodujące, że otyłość jest jedną z
bezpośrednich przyczyn nadciśnienia są wciąż badane, a
ich poznanie wydaje się kluczowe dla skutecznej strategii
leczenia.
PIŚMIENNICTWO
1. l’Allemand-Jander D (2010) Clinical diagnosis of metabolic and cardiovascular risk in overweight children: early development of chronic
diseases in the obese children. Inter J Obesity 34: 532-536
2. Landsberg L, Aronne LJ, Beilin LJ, Burke V, Igel LI, Lloyd-Jones D,
Sowers J (2013) Obesity-related hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment. J Clin Hypertens 15: 14-33
3. Spinale FG (2007) Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiol Rev
87: 1285-1342
4. Litwin M, Michałkiewicz J, Gackowska L (2013) Primary hypertension
in children and adolescents is an immuno-metabolic disease with hemodynamic consequences. Curr Hypertens Rep 15: 331-339
5. Schiffrin EL (2012) Vascular remodeling in hypertension. Mechanism
and treatment. Hypertension 59: 367-374
6. Litwin M, Michałkiewicz J, Trojanek J, Niemirska A, Wierzbicka A,
Szalecki M (2013) Altered genes profile of renin-angiotensin system,
immune system, and adipokines receptors in leukocytes of children
with primary hypertension. Hypertension 61: 431-436
7. Crowley SD, Song YS, Lin EE, Griffits R, Kim HS, Ruiz P (2010) Lymphocyte responses exacerbate angiotensin II-dependent hypertension.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 298: R1078-R1097
8. De Ciuceis C, Porteri E, Rizzoni D, Corbellini C, La Boria E, Boari
GEM, Pilu A, Mittempergher F, Di Betta E, Casella C, Nascimbeni R,
Rosei CA, Ruggeri G, Caimi L, Rosei EA (2011) Effect of weight loss on
structural and functional alterations of subcutaneous small arteries in
obese patients. Hypertension 58: 29-36
9. Benjamin MM, Khalil RA (2012) Matrix metalloproteinase inhibitors
as investigative tools in the pathogenesis and management of vascular
disease. Exs 103: 209-279
10.Trojanek J (2012) Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej i
ich tkankowe inhibitory. Postępy Biochem 58: 353-362
11.Klein T, Bischoff R (2011) Physiology and pathophysiology of matrix
metalloproteases. Amino Acids 41: 271-290
12.Sbardella D, Fasciglione GF, Gioia M, Ciaccio C, Tundo GR, Marini S,
Coletta M (2012) Human matrix metalloproteinases: an ubiquitarian
class of enzymes involved in several pathological processes. Mol Asp
Med 33: 119-208
13.Marco M, Fortin C, Fulop T (2013) Membrane-type matrix metalloproteinases: key mediators of leukocyte function. J Leukoc Biol 94: 237-246
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
14.Murphy G, Nagase H (2008) Progress in matrix metalloproteinases research. Mol Asp Med 29: 290-308
15.Butler GS, Overall CM (2009) Updated biological roles for matrix
metalloproteinases and new intracellular’ substrates revealed by degradomics. Biochemistry 48: 10830-10845
16.Morrison CJ, Butler GS, Rodriguez D, Overall CM (2009) Matrix metalloproteinase proteomics: substrate, targets, and therapy. Curr Op Cell
Biol 21: 645-653
17.Hadler-Olsen E, Fadness B, Syle I, Uhin-Hansen L, Winberg JO (2011)
Regulation of matrix metalloproteinase activity in health and disease.
FEBS J 278: 28-45
18.Vandooren J, Van den Steen PE, Opdenakker G (2013) Biochemistry
and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase - 9
(MMP-9): the next decade. Crit Rev Biochem Mol 48: 222-72
19.Fanjul-Fernandez M, Folgueras AR, Cabrera S, Lopez-Otin C (2010)
Matrix metalloproteinases: evolution, gene regulation and functional
analysis in mouse models. Biochim Biophys Acta 1803: 3-19
20.Fontana V, Silva PS, Gerlach RF, Tanus-Santos JE (2012) Circulating
matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension. Clin
Chim Acta 413: 656-662
21.Brew K, Dinakarpandian D, Nagase H (2000) Tissue inhibitors of
metalloproteinases: evolution, structure and function. Biochim Biophys Acta 1477: 267-283
22.Baker AH, Edwards DR, Murphy G (2002) Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. J Cell Sci 115:
3719-3727
23.Dziankowska-Bartkowiak B, Waszczykowska E, Żebrowska A (2004)
Udział metaloproteinaz i ich inhibitorów w patomechanizmie wybranych chorób skóry. Alergia Astma Immunologia 9: 71-79
24.Nagase H, Visse R, Murphy G (2006) Structure and function of matrix
metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res 69: 562-573
25.Humphrey JD (2008) Mechanisms of arterial remodeling in hypertension: coupled poles of wall shear and intramural stress. Hypertension
52: 195-200
26.Groblewska M, Tycińska A, Mroczko B, Musiał W, Szmitkowski M
(2011) Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej w chorobach
układu krążenia. Pol Merk Lek 178: 235-240
27.Sasamura H, Shimizu-Hirota R, Saruta T (2005) Extracellular matrix
remodeling in hypertension. Curr Hyperten Rev 1: 51-60
28.Raffetto JD, Khalil RA (2008) Martix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodelling and vascular disease. Biochem Pharm
75: 346-359
29.Rodrigez-Pla A, Bosch-Gil JA, Rossello-Urgell J, Huguet-Redecilla P,
Stone JH, Vilardell-Tarres (2005) Metalloproteinase-2 and -9 in giant
cell arthritis involvement in vascular remodeling. Circulation 112: 264269
30.Friese RS, Rao F, Khandrika S, Thomas B, Ziegler MG, Schmid-Schönbein GW, O’Connor D (2009) Matrix metalloproteinases: discrete elevation in essential hypertension and hypertensive end-stage renal
disease. Clin Exp Hypertens 31: 521-533
31.Wallace YS, McEniery CM, Dakham Z, Pusalkar P, Maki-Petaja K,
Ashby M, Cockroft JR, Wilkinson IB (2005) Matrix metalloproteinases-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with
systolic hypertension and arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 25: 372-378
32.Marchesi C, Dentali F, Nicolini E, Maresca AM, Tayebjee MH, Franz
M, Guasti L, Venco A, Schiffrin EL, Lip GY, Grandi AM (2012) Plasma
levels of matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension: a systemic review and meta-analysis. J Hypertens 30: 3-16
33.Ganea E, Trifan M, Laslo AC, Putina G, Cristescu C (2007) Matrix
metalloproteinases: useful and deleterious. Biochem Soc Transc 35:
689-691
34.Manicone AM, McGuire JK (2008) Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation. Sem Cell Develop Biol 19: 34-41
35.Cauwe B, Van den Steen PE, Opdenakker G (2007) The biochemical,
biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates
361
processed by matrix metalloproteinases. Cri Rev Biochem Mol Biol 42:
113-185
od leukocytes in essential hypertension is absent during treatment.
Hypertension 43: 947-951
36.Delano FA, Schmid-Schonbein GW (2008) Proteinase activity and receptor cleavage: Mechanism for insulin resistance in spontaneously
hypertensive rats. Hypertension 52: 415-423
55.Benigni A, Cassis P, Remuzzi G (2010) Angiotensin II revisited: new
roles in inflammation, immunology and aging. EMBO Mol Med 2:
247-257
37.Pawlak J, Derlacz RA (2011) Mechanizm powstawania oporności na
insulinę w tkankach obwodowych. Postępy Biochem 57: 200-206
56.Lueder TG, Krum H (2013) RAAS inhibitors and cardiovascular protection in large scale trials. Cardiovasc Drugs Ther 27: 171-179
38.Reinhardt D, Sigusch HH, Hensse J, Tyagi SC, Körfer R, Figulla HR
(2002) Cardiac remodeling in end stage heart failure: upregulation of
matrix metalloproteinase (MMP) irrespective of the underlying disease, and evidence for a direct inhibitory effect of ACE inhibitors on
MMP. Heart 88: 525-530
57.Yaghooti H, Firoozrai M, Fallah S, Khorramizadeh MR (2010) Angiotensin II differentially induces matrix metalloproteinase-9 and tissue
inhibitor of metalloproteinase-1 production and disturbs MMP/TIMP
balance. Avicenna J Med Biotech 2: 79-85
39.McEniery YCM, O’Shaughnessy K, Harnett P, Arshad A, Wallace
S, Maki-Petaja K, McDonnell B, Ashby MJ, Brown J, Cockcroft JR,
Wilkinson IB (2006) Variation in the human matrix metaloproteinases-9 gene is associated with arterial stiffness in healthy individuals.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 26: 1799-1805
40.Vascu A, Bienertova-Vascu J, Parenica J, Pavkova Goldbergova M,
Novak J, Chmelikova M, Honsova D, Lipkova J, Kala P, Spinar J (2014)
Central Pulse Pressure and variability in matrix metalloproteinases.
Genes and their inhibitors in patients with ischemic heart disease.
Physiol Res 63: S497-S507
41.Clark IM, Swingler TE, Sampieri CL, Edwards DR (2008) The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors. Int J Biochem
Cell Biol 40: 1362-1378
42.Litwin M, Michałkiewicz J, Niemirska A, Gackowska L, Kubiszewska
I, Wierzbicka A, Wawer ZT, Janas R (2010) Inflammatory activation
in children with primary hypertension. Pediatr Nephrol 25: 1711-1718
43.Harrison DG, Vinh A, Lob H, Madhur MS (2010) Role of the adaptive
immune system in hypertension. Curr Opin Pharmacol 10: 203-207
44.Guzik TJ, Hoch NE, Brown KA, McCann LA, Rahman A, Dikalov S,
Goronzy J, Weyand C, Harrison DG (2007) Role of the T cell in the
genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction. J Exp Med 204: 2449-2460
45.Harrison DG, Guzik TJ, Lob HE, Madhur MS, Marvar PJ, Thabet SR,
Vinh A, Weyand CM (2011) Inflammation, immunity and hypertension. Hypertension 57: 132-140
46.Coppo M, Bandinelli M, Berni A, Galastri S, Abbate R, Poggesi L, Marra F, Gensini GF, Boddi M (2011) Ang II upregulation of the T-lymphocyte renin-angiotensin system is amplified by low-grade inflammation
in human hypertension. Am J Hypertens 24: 716-23
47. Śladowska-Kozłowska J, Litwin M, Niemirska A, Płudowski P, Wierzbicka A, Skorupa E, Wawer ZT, Janas R (2012) Oxidative stress in
hypertensive children before and after 1 year of antihypertensive therapy. Pediatr Nephrol 27: 1943-1951
48.Kasal DA, Schiffrin EL (2012) Angiotensin II, aldosterone, and anti-inflammatory lymphocytes: interplay and therapeutic opportunities. Int
J Hypertens 2012: 829786
49.Brassard P, Amiri F, Schiffrin EL (2005) Combined angiotensin II type
1 and type 2 receptor blockade on vascular remodeling and matrix
metalloproteinases in resistance arteries. Hypertension 46: 598-606
50.Marchesi C, Paradis P, Schiffrin EL (2008) Role of the renin-angiotensin system in vascular inflammation. Trends Pharmacol Sci 29: 367-374
51.Deschamps AM, Apple KA, Leonardi AH, McLean JE, Yarbrough
WM, Stroud RE, Clark LL, Sample JA, Spinale FG (2005) Myocardial
interstitial matrix metalloproteinase activity is altered by mechanical
changes in LV load: interaction with the angiotensin type 1 receptor.
Circ Res 96: 1110-1118
52.Oparil S, Zaman A, Calhoun DA (2003) Pathogenesis of hypertension.
Ann Intern Med 139: 761-776
53.Abdi R, Tran TB, Zee R, Brenner BM, Milford EL (2001) Angiotensin
gene polymorphism as a determinant of posttransplantation renal
dysfunction and hypertension. Transplantation 72: 726-729
54.Chon H, Gaillard CAJM, Van der Meijden BB, Dijstelbloem HM, Kraaijanhagen RJ, Van Leenen D, Holstege FCP, Joles JA, Bluyssen HA,
Koomans HA, Braam B (2004) Broadly altered gene expression in blo-
58.Castro MM, Tanus-Santos JE (2013) Inhibition of matrix metalloproteinases (MMPs) as a potential strategy to ameliorate hypertension-induced cardiovascular alterations. Curr Drug Targets 14: 335-343
59.Schieffer B, Bunte C, Witte J, Hoeper K, Böger RH, Schwedhelm E,
Drexler H (2004) Comparative effects of AT1-antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition on markers of inflammation and
platelet aggregation in patients with coronary artery disease. J Am
Coll Cardiol 44: 362-368
60.Onal IK, Altun B, Onal ED, Kirkpantur A, Oz SG, Turgan C (2009) Serum levels of MMP-9 and TIMP-1 in primary hypertension and effect
of antihypertensive treatment. Eur J Inter Med 20: 368-372
61.Schiffrin EL (2012) Vascular remodeling in hypertension: mechanisms
and treatment. Hypertension 59: 367-374
62.Rogowicz A, Zozulińska D, Wierusz-Wysocka B (2007) Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań
cukrzycy — możliwości terapeutyczne. Pol Arch Med Wewn 117: 103108
63.Rosendorff C, Lackland D, Allison M, Aronow WS, Black HR, Blumenthal RS, Cannon CP, de Lemos JA, Elliott WJ, Findeiss L, Gersh
BJ, Gore JM, Levy D, Long JB, O’Connor CM, O’Gara PT, Ogedegbe G,
Oparil S, White WB (2015) Treatment of hypertension in patients with
coronary artery disease. Hypertension 65: 1372-1407
64.Barreto SC, Hopkins CA, Bhowmick M, Ray A (2015) Extracellular
matrix in obesity – cancer interaction. Horm Mol Biol Clin Invest 21:
1868-1891; online
65.Pisani D, Paris EM, Dingli GC (2014) A potential pathogenic mechanism linking obesity, breast cancer and estrogen receptor expression. J
Mol Pathophysiol 3: 1-5
66.Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN (2010) Pathogenesis of
non-alcoholic fatty liver disease. Q J Med 103: 71-83
67.Fabbrini E, Sullivan S, Klein S (2010) Obesity and nonalcoholic fatty
liver disease: biochemical, metabolic and clinical implications. Hepatology 51: 679-689
68.Hopps E, Caimi G (2012) Matrix metalloproteinases in metabolic syndrome. Eur J Inter Med 23: 99-104
69.Jasik A, Tałałaj M (2013) Otyłość a choroba zwyrodnieniowa stawów.
Postępy Nauk Medycznych 5b: 14-18
70.Sun K, Kusmiński CM, Scherer PE (2011) Adipose tissue remodeling
and obesity. J Clin Invest 121: 2094-2101
71.Unal R, Yao-Borengasser A, Varma V, Rasouli N, Labbate C, Kern
PA, Ranganathan G (2010) Matrix Metalloproteinase-9 is increased in
obese subjects and decreases in response to pioglitazone. J Clin Endocrinol Metab 95: 2993-3001
72.Rigamonti AE, Agosti F, De Col A, Silvestri G, Marazzi N, Bini S,
Bonomo S, Giunta M, Cella SG, Sartorio A (2013) Severely obese adolescents and adults exhibit a different association of circulating levels
of adipokines and leukocyte expression of the related receptors with
insulin resistance. Inter J Endo 565967; online
73.Christiaens V, Lijnen R (2006) Role of the fibrinolytic and matrix metalloproteinase systems in development of adipose tissue. Arch Physiol
Biochem 112: 254-259
74.Chun TH (2012) Peri-adipocyte ECM remodeling in obesity and adipose tissue fibrosis. Adipocyte 1: 89-95
75.Karbowska J, Kochan Z (2012) Leptyna jako hormon łączący otyłość
z dysfunkcją mięśnia sercowego. Postępy Hig Med Dośw 66: 267-274
362www.postepybiochemii.pl
76.Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH (2000) Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BJM 320: 1-6
81.Kralisch S, Bluher M, Tonjes A, Lossner U, Paschke R, Stumvoll M,
Fasshauer M (2007) Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 predicts
adiposity in humans. Eur J Endocrin 156: 257-261
77.Dandona P, Ghanim H, Monte SV, Caruana JA, Green K, Abuaysheh
S, Lohano T, Shentag J, Dhindsa S, Chaudhuri A (2014) Increase in
the mediators of asthma in obesity and obesity with type 2 diabetes:
reduction with weight loss. Obesity 22: 356-362
82.Stachowicz N, Kiersztan A (2013) Rola mikroflory jelitowej w patogenezie otyłości i cukrzycy. Postępy Hig Med Dośw (online) 67: 288-303
78.Morgan AR, Han DY, Thompson JMD, Mitchell EA, Ferguson LR
(2011) Analysis of MMP2 promoter polymorphisms in childhood obesity. BMC Res N 4: 253
79.Belo VA, Souza-Costa DC, Luizon MR, Lana CM, Carneiro PC, Izidoro-Toledo TC, Ferraz KC, Tanus-Santos JE (2012) Matrix metalloproteinase-9 genetic variations affect MMP-9 levels in obese children.
Int J Obes 36: 69-75
80.Papazoglou D, Papatheodorou K, Papanas N, Papadopoulos T, Gioka
T, Kabouromiti G, Kotsiou S, Maltezos E (2010) Matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 level in severely
obese patients: what is the effect of weight loss? Exp Clin Endocrinol
Diabetes 118: 730-734
83.Diamant M, Blaak EE, de Vos WM (2010) Do nutrient-gut-microbiota
interactions play a role in human obesity, insulin resistance and type 2
diabetes. Obesity 12: 272-281
84.Bonito PD, Moio N, Sibilio G, Cavuto L, Sanguigno E, Forziato C, de
Simone G, Capaldo B (2014) Cardiometabolic phenotype in children
with obesity. J Peds 165: 1184-1189
85.Hall JE, Da Silva AA, Do Carmo JM, Dubinion J, Hamza S, Manusamy
S, Smith G, Stec DE (2010) Obesity-induced hypertension: role of sympathetic nervous system, lepton, and melanocortins. J Biol Chem 285:
17271-17276
86.Kotsis V, Stabouli S, Papakatsika S, Rizos Z, Parati G (2010) Mechanisms of obesity-induced hypertension. Hypertension Res 33: 386-393
Role of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases
in hypertension. Pathogenesis of hypertension and obesity
Joanna B. Trojanek
Department of Microbiology and Clinical Immunology; The Children’s Memorial Health Institute; 20 Aleja Dzieci Polskich; 04-730 Warsaw, Poland

e-mail: [email protected] lub [email protected]
Key words: extracellular matrix, matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases, hypertension, vascular wall, obesity
ABSTRACT
Hypertension (HT), obesity and related metabolic disorders are increasing cause diseases with risk of premature death in western societies.
Both hypertension and obesity are characterized by similar disorders such as chronic low systemic inflammation, changes in the vessel wall,
abdominal obesity, insulin-resistance or dyslipidemia. Chronic, untreated HT leads to adverse changes in internal organs like kidney damage,
arterial remodeling and hypertrophy of the left ventricle. The important role metalloproteinases and their inhibitors (TIMPs) in the pathophysiology of hypertension is associated with the degradation of vascular wall components, especially collagen and elastin. The activated RAAS
system (renin-angiotensin-aldosterone) is displaying direct impact in the pathogenesis and progress of hypertension. Angiotensin II affects
the expression and activation of many growth factors, cytokines and MMPs. The fat tissue of obese people is in the state of low intensity chronic inflammation and undergoes continual process of remodeling. Obesity is one of the direct cause of hypertension.
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
363