docZnaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji
download 
Reklamacja Transkrypt
Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji
ARTYKUŁY POGLĄDOWE Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy – możliwości terapeutyczne The role of matrix metalloproteinases in the development of vascular complications of diabetes mellitus – clinical implications Anita Rogowicz, Dorota Zozulińska, Bogna Wierusz-Wysocka Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań Streszczenie: Powikłania naczyniowe stanowią główną przyczynę zwiększonej i przedwczesnej umieralności u chorych na cukrzycę. Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji tych powikłań odgrywają metaloproteinazy (MMP). Biorą one udział przede wszystkim w degradacji macierzy pozakomórkowej. Interesujące dane z literatury wykazują, że skuteczne leczenie (zarówno niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne) wpływa korzystnie na zaburzony w przebiegu cukrzycy układ metaloproteinaz i ich inhibitorów. Poszukuje się wybiórczych inhibitorów metaloproteinaz w nadziei na ograniczenie progresji patologicznej przebudowy ściany naczyń w przebiegu cukrzycy, zagadnienie to wymaga jednak dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych. Słowa kluczowe: angiopatia cukrzycowa, leczenie cukrzycy, metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej Abstract: Cardiovascular complications are the leading cause of increasing and premature mortality in diabetic patients. Matrix metalloproteinases (MMPs) play an important role in the development and progression of vascular lesions. Matrix metalloproteinases are members of endopeptidases and are capable of degrading many extracellular matrix components. Results of recent studies indicated that non-pharmacological and pharmacological treatment of diabetes influenced disturbed system of metalloproteinases and their inhibitors. Clinical trials are being performed in hope that the selective MMP inhibitors reduce the progression of pathological vascular remodeling in diabetes. Further basic and clinical research is required to confirm hypothesis. Key words: diabetic angiopathy, matrix metalloproteinases, treatment of diabetes WPROWADZENIE Zaburzenia gospodarki węglowodanowej stanowią ważny i stale narastający problem społeczny. Mimo postępu w zakresie rozpoznawania i leczenia cukrzycy główną przyczyną zwiększonej umieralności w tej grupie pozostają choroby układu sercowonaczyniowego [1,2]. W ciągu ostatnich lat obserwuje się znaczny postęp w zakresie poznania mechanizmów prowadzących do rozwoju angiopatii cukrzycowej. Stwierdzono między innymi, że istotną rolę w powstawaniu blaszki miażdżycowej i przebudowie ściany naczyniowej odgrywają mataloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMP) [3]. Patologia naczyń w przebiegu Adres do korespondencji: lek. Anita Rogowicz, Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Mickiewicza 2, 60-834 Poznań, tel.: 608-597343, tel./fax: 061-847-45-79, e-mail: [email protected] Praca wpłynęła: 19.02.2007. Przyjęta do druku: 26.03.2007. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (3): 103-108 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 cukrzycy związana jest między innymi z hipertrofią komórek mięśni gładkich, ekspansją macierzy pozakomórkowej (extracellular matrix – ECM), proliferacją śródbłonka i pogrubieniem błony środkowej [4]. Wydaje się, że opisane zmiany są ściśle związane z zaburzeniami w układzie metaloproteinaz. Metaloproteinazy stanowią grupę enzymów proteolitycznych z rodziny endopeptydaz zawierających w swojej cząsteczce cynk. Głównym zadaniem układu MMP jest przebudowa strukturalna macierzy pozakomórkowej. Metaloproteinazy wydzielane są w większości jako nieaktywne proenzymy; do ich uaktywnienia konieczne są dalsze przemiany biochemiczne. Aktywacja MMP kontrolowana jest przez układ specyficznych inhibitorów tkankowych (TIMP). Metaloproteinazy wykazują ekspresję we wszystkich tkankach ustroju, ich synteza odbywa się jednak przede wszystkim w komórkach śródbłonka i komórkach mięśni gładkich ściany naczyniowej [5]. Fizjologicznie ekspresja MMP w tkankach utrzymywana jest na stałym, niewielkim poziomie. Układ MMP podlega Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy 103 ARTYKUŁY POGLĄDOWE kontroli neuroimmunohormonalnej. Aktywacja i hamowanie układu MMP ma charakter złożony i polega na regulacji kaskadowej. Ekspresję MMP zwiększają między innymi cytokiny prozapalne (interleukina-1 [IL-1], interleukina-6 [IL-6], czynnik martwicy nowotworów alfa [TNF- α]), a także hormony i czynniki wzrostu (transformujący czynnik wzrostu [TGFβ], czynnik wzrostowy naskórka [EGF], płytkopochodny czynnik wzrostu [PDGF] czy zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów [bFGF]). Hamowana jest natomiast przez kortykosteroidy, kwas retinowy, heparynę oraz interleukinę-4 (IL-4) [6]. Do bezpośredniej aktywacji MMP dochodzi pod wpływem proteaz (plazminy, trypsyny, chymazy, elastazy) oraz niektórych metaloproteinaz (MMP-1, MMP-2, MMP-8. MMP-9). Za miejscową aktywację tego układu enzymatycznego odpowiada przede wszystkim typ błonowy metaloproteinaz (MT-MMP) [7]. W latach 90. XX wieku specyficzność substratowa metalo proteinaz stała się podstawą ich podziału na cztery klasy. Aktualnie zalecana jest klasyfikacja numeryczna (tab.) [5]. (MMP/TIMP) w patofizjologii chorób układu sercowo-naczyniowego. Patologiczną przebudowę macierzy pozakomórkowej obserwuje się bowiem między innymi w przebiegu kardiomiopatii rozstrzeniowej, zawału serca i niewydolności serca [5,8]. Metaloproteinazy uczestniczą także w tworzeniu i destabilizacji blaszki miażdżycowej. Kluczową rolę odgrywa tu aktywacja MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 i MMP-9 w obrębie zmienionego miażdżycowo naczynia [9,10]. Wykazano, że polimorfizm genu MMP-9 wpływa na przebieg i wystąpienie ostrego epizodu choroby wieńcowej. Sugeruje się, że duże stężenie MMP-9 w surowicy przy jednoczesnym zmniejszonym stężeniu HDL cholesterolu jest istotnym czynnikiem ryzyka zawału serca [11]. W porównaniu z populacją ogólną miażdżyca u chorych na cukrzycę ujawnia się wcześniej, a toczący się proces ma charakter bardziej rozsiany. Chorzy na cukrzycę nadal częściej umierają z powodu zawału serca, są bardziej narażeni na wystąpienie kolejnego incydentu wieńcowego i częściej stwierdza się u nich niewydolność serca. Sugeruje się, że przyczyną tych niekorzystnych prognoz jest między innymi zaburzona równowaga w układzie (MMP/TIMP) [12]. Signorelli i wsp. obserwowali znacznie zwiększone stężenie MMP-2 i MMP-9 w surowicy chorych na cukrzycę typu 2 i miażdżycę tętnic obwodowych [13]. Ryzyko udaru mózgu u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej jest 4–6 razy większe niż w populacji osób niechorujących na cukrzycę. Patologiczna przebudowa naczyń mózgowych u chorych na cukrzycę Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w powikłaniach naczyniowych cukrzycy Makroangiopatia cukrzycowa Ostatnio w piśmiennictwie pojawia się coraz więcej doniesień wskazujących na rolę metaloproteinaz i ich inhibitorów Tabela. Klasyfikacja metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej Klasyfikacja tradycyjna Klasyfikacja numeryczna Substraty dla kolagenaz kolagenaza śródmiąższowa MMP-1 kolagenaza neutrofilowa MMP-8 kolagen typu I, II, III, VII, VIII, X, żelatyna, IL-1β, L-selektyna, proteoglikany, MMP-2 i MMP-9, fibronektyna kolagenaza 3 MMP-13 kolagenazy żelatynazy żelatynaza A MMP-2 (żelatynaza neutrofilowa) żelatynaza B żelatyna, kolagen typu I, IV, V, VII, X, elastyna, fibronektyna, proteoglikany, IL-1β, MMP-1, MMP-9, MMP-13, plazminogen MMP-9 proteinazy podścieliska (stromolizyny) stromolizyna-1 MMP-3 stromolizyna-2 MMP-10 stromolizyna-3 MMP-11 matrylizyna MMP-7 metaloelastaza MMP-12 proteoglikany, fibronektyna, laminina, elastyna, żelatyna, witronektyna, plazminogen, fibrynogen, fibryna, kolagen typu III, IV, V, antytrombina III, MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-13 metaloproteinazy typu błonowego (MT-MMP) MT-MMP-1 MMP-14 MT-MMP-2 MMP-15 MT-MMP-3 MMP-16 MT-MMP-4 MMP-17 kolagen typu I, II, III, żelatyna, elastyna, fibronektyna, laminina, witronektyna, proteoglikany, MMP-2, MMP-13 MMP – metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, MT – typ błonowy 104 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3) ARTYKUŁY POGLĄDOWE zostaje zapoczątkowana między innymi przez endotelinę-1 (ET-1), która wywiera istotny wpływ na układ metaloproteinaz – zwiększa aktywność MMP-2 i zmniejsza stężenie MMP1. Sprzyja to przerostowi błony środkowej, kumulacji złogów kolagenu i ograniczeniu światła naczynia [14]. U chorych na cukrzycę częściej niż u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej obserwuje się również upośledzenie tworzenia krążenia obocznego w niedokrwionym obszarze serca oraz niekorzystną rokowniczo przebudowę, osłabiającą wydolność mięśnia sercowego. Przeprowadzone w ostatnich latach badania wykazały, że przyczyną tych zjawisk może być zwiększenie aktywności TIMP-1 i TIMP-2 oraz glikacja białek macierzy pozakomórkowej w warunkach hiperglikemii, zmiana budowy cząsteczek białek utrudnia bowiem degradację ECM przez układ enzymów proteolitycznych [15]. Mikroangiopatia cukrzycowa Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji retinopatii, nefropatii i neuropatii cukrzycowej odgrywają zaburzenia równo wagi pomiędzy układem metaloproteinaz i ich inhibitorów. Zwiększoną ekspresję metaloproteinaz: MMP-2, MMP-9 i MMP-14 wykazywano już w bardzo wczesnym stadium retino patii [16]. Stwierdzono, że w przypadku ponadfizjologicznych stężeń glukozy we krwi zwiększa się produkcja MMP-9 w komórkach siatkówki. Prowadzi to do nasilonej degradacji białek błony podstawnej, zwiększając jej przepuszczalność. Apoptoza pericytów oraz zmiany w błonie podstawnej są przyczyną mikro tętniakowatych rozszerzeń włośniczek, w których kumulują się elementy morfotyczne krwi. Ujawniające się w tych warunkach zaburzenia przepływu odpowiadają za powstawanie obszarów niedokrwienia w siatkówce. Uszkodzenie fizjologicznej bariery krew–siatkówka prowadzi z kolei do wysięków twardych. Hipoksja siatkówki pogłębia związane z hiperglikemią zaburzenia w układzie MMP/TIMP, przyczyniając się do nadmiernego wytwarzania materiału błony podstawnej i proliferacji patologicznych włośniczek. W warunkach niedotlenienia siatkówki zwiększa się produkcja czynników wzrostu, m.in. naczyniowośródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), jednego z głównych mediatorów nowotworzenia naczyń. Nasila to dodatkowo ekspresję metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej. Zauważono, że w retinopatii proliferacyjnej zwiększa się aktywność MMP-2 i MMP-9 w surowicy. Duże stężenie tych żelatynaz w surowicy u chorych na cukrzycę może być (po wykluczeniu innych przyczyn) markerem aktywnego procesu proliferacji naczyń w siatkówce [17,18]. Zmiany strukturalne w przebiegu cukrzycowej choroby nerek charakteryzują się początkowo przerostem kłębuszków i powiększeniem wymiarów tego narządu. Wraz z czasem trwania zaburzeń gospodarki węglowodanowej obserwuje się charakterystyczne progresywne pogrubienie błony podstawnej, a w dalszej kolejności rozplem mezangium. Skrajna choroba nerek w przebiegu cukrzycy prowadzi do zwłóknienia i zeszkliwienia kłębuszków. Wzmożoną aktywność układu metaloproteinaz obserwuje się już we wczesnej fazie nefro- patii cukrzycowej, jeszcze bez cech strukturalnego uszkodzenia nerek. Uwalniane przez granulocyty obojętnochłonne enzymy proteolityczne trawią białka błony podstawnej kłębuszka oraz glikozaminoglikany. W następstwie zmniejszenia w tych warunkach zawartości w błonie podstawnej siarczanu heparanu zmienia się jej ładunek elektryczny, prowadząc do zwiększonej przepuszczalności cząsteczek elektroujemnych, m.in. albumin. Prowadzone w ostatnich latach badania dowodzą, że większe stężenia MMP-9 w surowicy chorych na cukrzycę wyprzedzają o kilka lat wystąpienie mikroalbuminurii, co może mieć znaczenie rokownicze [19,20]. Zaburzona równowaga w syntezie i degradacji ECM na dalszym etapie cukrzycowego uszkodzenia nerek prowadzi do nadmiernego wytwarzania materiału błony podstawnej, m.in. kolagenu typu IV i fibronektyny. W przebiegu długotrwałej cukrzycy zmniejsza się bowiem aktywność żelatynaz: MMP-2 i MMP-9, a przewagę zyskuje TIMP-1 [21]. W przypadku ponadfizjologicznych stężeń glukozy we krwi zwiększa się stężenie angiotensyny II, TNF-b i czynnika wzrostowego tkanki łącznej (CTGF) oraz ekspresja inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1). Czynniki te zmniejszają w mezangium syntezę MMP, zwiększają natomiast aktywność ich inhibitorów [22,23]. Glikacja białek macierzy pozakomórkowej sprawia, że stają się oporne na degradację przez enzymy proteolityczne. W następstwie odkładania się ECM w kapilarach kłębuszków nerkowych zmniejsza się ogólna powierzchnia uczestnicząc w filtracji. Klinicznie zmniejszenie klirensu kreatyniny koreluje ze zmianami w mezangium, aż do włóknienia włącznie. W piśmiennictwie niewiele jest danych dotyczących udziału enzymów proteolitycznych macierzy pozakomórkowej w etiopatogenezie neuropatii cukrzycowej. Można się jednak spodziewać, że zaburzenia metaboliczne obserwowane w przebiegu cukrzycy przyczyniają się do uszkodzenia obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, przewlekła hiperglikemia indukuje bowiem szereg procesów patologicznych prowadzących do upośledzenia funkcji komórek nerwowych. Zaburzona równowaga w układzie metaloproteinaz i ich inhibitorów w przebiegu cukrzycy wpływa niewątpliwie na przewodnictwo nerwowe – wykazano, że metaloproteinazy biorą udział w procesie demielinizacji i regeneracji aksonów komórek nerwowych [24]. Czynniki wpływające na układ MMP/TIMP w przebiegu cukrzycy Rozwój przewlekłych powikłań cukrzycy stanowi wypadkową działania wielu czynników metabolicznych, hormonalnych, środowiskowych i genetycznych [1,2]. W warunkach przewlekłej hiperglikemii dochodzi do aktywacji procesu nieenzymatycznej glikacji białek, szlaku poliowego oraz stresu oksydacyjnego. Aterogenny profil lipidowy w cukrzycy charakteryzuje się dużym stężeniem triacylogliceroli, małym stężeniem cholesterolu frakcji HDL oraz obecnością małych gęstych cząsteczek LDL i HDL. Pod wpływem reaktywnych postaci tlenu w warunkach zwiększonego stężenia glukozy we krwi ulegają one modyfikacji. Powstające w tym procesie glikowane i oksy- Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy 105 ARTYKUŁY POGLĄDOWE dowane postaci cząsteczek LDL są wysoce toksyczne dla śródbłonka [25]. Hemodynamiczne zmiany towarzyszące wzrostowi ciśnienia tętniczego w przebiegu cukrzycy, obok tych zapoczątkowanych przez hiperglikemię, prowadzą dodatkowo do niekorzystnej przebudowy ściany naczyniowej. Związane jest to między innymi z aktywacją układu renina–angiotensyna– aldosteron. Angiotensyna II poprzez receptor AT1 aktywuje oksydazę NADH/NAD (P)H w ścianie naczyniowej. Procesy te łączy zwiększenie aktywności kinaz wewnątrzkomórkowych: kinazy białkowej C oraz kinazy białkowej aktywowanej miogenami (MAKP). W dalszej kolejności następuje aktywacja czynników transkrypcyjnych, m.in. jądrowego czynnika NFκ-B, uczestniczącego w indukowaniu i kształtowaniu odpowiedzi zapalnej. Pod jego wpływem zwiększa się między innymi ekspresja genów cytokin, czynników wzrostowych i metaloproteinaz. Zjawisko to przyczynia się do wielu zaburzeń czynności śródbłonka, przejawiających się zmniejszeniem dostępności biologicznej tlenku azotu i zwiększeniem stężenia endoteliny-1, upośledzając w ten sposób funkcję rozkurczową naczynia [26]. Uruchomiona wówczas kaskada zjawisk pogłębia zaburzenia w układzie MMP/TIMP [27]. W warunkach przewlekłego stanu zapalnego indukowanego przez hiperglikemię ekspresja MMP podlega zatem złożonej regulacji przez wiele hormonów i czynników wzrostowych. Zaburzona równowaga między układem metaloproteinaz i ich inhibitorów staje się przyczyną patologicznej przebudowy ściany naczyniowej, proliferacji śródbłonka oraz upośledzonej arteriogenezy obserwowanej w przebiegu cukrzycy. Układ metaloproteinaz i inhibitorów – możliwości terapeutyczne Aktywność fizyczna Systematyczny umiarkowany wysiłek fizyczny stanowi istotny element leczenia cukrzycy. Zalecane regularne ćwiczenia aerobowe nie tylko poprawiają wrażliwość tkanek na działanie insuliny – wpływają również pozytywnie na stężenie glukozy we krwi, insulinemię, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze i aktywność fibrynolityczną osocza. Przeciwmiażdżycowa rola wysiłku fizycznego związana jest także z jego działaniem przeciwzapalnym, a także z korzystnym wpływem na układ metaloproteinaz i ich inhibitorów. Zaprzestanie palenia papierosów Palenie papierosów jest uznanym czynnikiem ryzyka makro– i mikroangiopatii cukrzycowej. Dym tytoniowy nasila bowiem stan zapalny w naczyniach, m.in. poprzez aktywację makrofagów, zwiększenie ich migracji i przylegania do ściany naczyń, uwalnianie enzymów proteolitycznych oraz uruchomienie kaskady metaloproteinaz. Zwiększa to u palaczy tytoniu ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej i wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego. Zaprzestanie palenia tytoniu przez chorych na cukrzycę może zatem ograniczyć progresję powikłań naczyniowych zapoczątkowanych przez zaburzoną równowagę w układzie MMP/TIMP [33]. Leczenie farmakologiczne Badania DCCT, obejmujące chorych na cukrzycę typu 1, oraz badania UKPDS, dotyczące chorych na cukrzycę typu 2, wykazały, że poprawa wyrównania metabolicznego hamuje rozwój i progresję przewlekłych powikłań cukrzycy [28,29]. Wyniki badania STENO-2 zwróciły uwagę na to, jak ważne jest kompleksowe leczenie hiperglikemii, hiperlipemii i ciśnienia tętniczego u osób z tym typem choroby [30]. Korzyści wynikające ze stosowania niefarmakologicznego i farmako logicznego leczenia cukrzycy znajdują odzwierciedlenie także w aktywacji układu metaloproteinaz i ich inhibitorów. Postępowanie dietetyczne Wykazano, że ograniczenie zawartości cukrów prostych i tłuszczów nasyconych oraz zwiększenie zawartości błonnika w diecie umożliwia nie tylko redukcję masy ciała i poprawę parametrów gospodarki węglowodanowo-tłuszczowej, ale także zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych, cząsteczek adhezyjnych oraz MMP-9 [31]. Wiadomo, że szczególnie korzystnie na równowagę w układzie MMP/TIMP wpływają polifenole. Obserwowano ich protekcyjne działanie w prewencji chorób nowotworowych, układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy. Witaminy zawarte w warzywach i owocach oraz flawonoidy 106 wykazują działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne, a także wpływają korzystnie na układ metaloproteinaz, zmniejszając ich ekspresję i osoczową aktywność [32]. Leczenie cukrzycy typu 2, obok zmiany nawyków żywieniowych i zwiększenia aktywności fizycznej, wymaga zazwyczaj stosowania farmakoterapii. W czasie rocznej obserwacji chorych na cukrzycę typu 2, u których stosowano intensywne, wielokierunkowe leczenie cukrzycy, m.in. metforminą, kwasem acetylosalicylowym, statynami, inhibitorami ACE i innymi lekami hipotensyjnymi, nie tylko uzyskano istotną poprawę kontroli metabolicznej (zmniejszenie odsetka HbA1c, ciśnienia tętniczego i parametrów gospodarki lipidowej) – zaobserwowano również wyraźne zmniejszenie stężenia TIMP-1 w surowicy. Poprawa wyrównania metabolicznego cukrzycy zmniejszyła również ekspresję czynnika wzrostowego tkanki łącznej (CTGF) i TIMP-1 w nerkach [34]. Leczenie pochodnymi tiazolidynodionu prowadziło do zmniejszenia stężenia w surowicy metaloproteinaz 2 i 9. Zjawisko to tłumaczy się między innymi wpływem agonistów receptora PPAR-γ na transkrypcję genów metaloproteinaz [35]. Wykazano także, że oprócz korzystnego działania metabolicznego metformina wywiera również bezpośredni wpływ na przebieg reakcji zapalnej, hamując między innymi patologiczną kaskadę aktywacji układu metaloproteinaz [36]. W dostępnym piśmiennictwie medycznym brakuje na razie danych dotyczących bezpośredniego wpływu pochodnych sulfonylomocznika na ekspresję i akty- POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3) ARTYKUŁY POGLĄDOWE wację MMP. Skuteczne leczenie hiperglikemii za pomocą tej grupy leków wywiera jednak korzystny wpływ na zaburzenia w obrębie układu MMP/TIMP, obserwowane w warunkach hiperglikemii. Podkreśla się potencjalną rolę gliklazydu – pochodnej sulfonylomocznika o udowodnionym działaniu antyoksydacyjnym [37]. Statyny i fibraty są najczęściej stosowanymi lekami w terapii zaburzeń lipidowych towarzyszących cukrzycy. Wykazują działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne. U osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej powodują poprawę funkcji śródbłonka i stabilizację blaszki miażdżycowej między innymi przez zmniejszenie stężenia i aktywności metaloproteinaz oraz ich inhibitorów. Ograniczają też niekorzystną przebudowę w niedokrwionym mięśniu sercowym [38,39]. Lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), a w przypadku ich nietolerancji antagoniści receptora angiotensyny II (ARB). Powszechne znane jest ich działanie nefroprotekcyjne oraz kardioprotekcyjne. Wcześniejsze rozważania na temat roli układu metaloproteinaz oraz ich inhibitorów w rozwoju i progresji cukrzycowego uszkodzenia nerek można powiązać z układem renina–angiotensyna–aldosteron (RAA). Wiadomo bowiem, że angiotensyna II nasila stres oksydacyjny i wpływa na ekspresję oraz aktywację układu metaloproteinaz. Ebihara i wsp. wykazali, że po 6 miesiącach leczenia inhibitorami ACE nastąpiła nie tylko redukcja mikroalbuminurii, ale również stężenia MMP-9 w surowicy [19]. Wraz z trwaniem cukrzycy stopniowo zmniejsza się aktywność układu metaloproteinaz w nerkach. Należy zwrócić uwagę, że leczenie niewielkimi dawkami peryndoprylu zmniejsza depozyty kolagenu typu IV w błonie podstawnej kłębuszków. Ostatnio stwierdzono także, że inhibitory ACE ograniczają tworzenie zaawansowanych produktów glikacji białek (AGE) [21]. Duże wieloośrodkowe badania kliniczne wykazały, że blokada układu RAA za pomocą przewlekłej terapii inhibitorami ACE redukuje ryzyko zawału serca i nagłego zgonu u chorych na cukrzycę, chorobę niedokrwienną serca i niewydolność lewej komory. Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II wykazują silne właściwości antyoksydacyjne i protekcyjne w stosunku do struktury ściany naczyniowej. Zmniejszają grubość błony środkowej naczynia, przede wszystkim przez zwiększenie proteolitycznej aktywności MMP-9 oraz zmniejszenie zawartości kolagenu typu 1 [40]. Kolejną grupą leków hipotensyjnych o korzystnym wpływie na układ metaloproteinaz są blokery kanału wapniowego (Ca-blokery). W badaniach in vitro wykazano, że blokery kanałów wapniowych zmniejszą sekrecję MMP-9 oraz TIMP-1 przez makrofagi [41]. Również pozytywne wyniki stosowania kwasu acetylo salicylowego w prewencji pierwotnej i wtórnej u chorych na cukrzycę mogą mieć związek z ich z działaniem na układ TIMP-1/MMP-9 [42]. Blokując cyklooksygenazę, kwas acetylosalicylowy zmniejsza bowiem syntezę prostaglandyn i w dalszej kolejności hamuje patologiczną aktywację układu metaloproteinaz [43]. Poznanie mechanizmów wpływających na przebudowę ściany naczyniowej i mięśnia sercowego oraz udział w tych procesach metaloproteinaz uzasadnia podejmowanie prób klinicznych ze stosowaniem ich inhibitorów. Trwają badania dotyczące zastosowania tych leków w chorobach nowotworowych oraz zapalnych, zwłaszcza o charakterze reumatologicznym. Wydaje się, że zahamowanie układu MMP przez ich swoiste inhibitory może ograniczyć również niedokrwienie mięśnia sercowego, a także zmniejszyć ryzyko rozwoju niewydolności serca i patologiczną przebudowę mięśnia sercowego [43]. Inhibitory MMP-2 mogą być stosowane jako potencjalne czynniki naczyniorozkurczowe i antyagregacyjne [3,45]. Wydaje się jednak, że syntetyczne inhibitory metaloproteinaz ograniczą w przyszłości progresję patologicznej przebudowy naczyń, nie rozwiążą jednak problemu przewlekłych powikłań cukrzycy. Zaburzenia równowagi między układem metaloproteinaz oraz ich inhibitorów odgrywają istotną rolę w rozwoju i progresji przewlekłych powikłań cukrzycy. Poznanie mechanizmów odpowiadających za przebudowę ściany naczyniowej i kumulację macierzy pozakomórkowej dostarcza istotnych implikacji klinicznych i terapeutycznych, zagadnienie to wymaga jednak dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych. Piśmiennictwo 1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as a risk factors for cardiovascular disease: the Framingham study. Diabetes Care. 1979; 241: 120-126. 2. Ruderman NB, Haudenschild C. Diabetes as an atherogenic factor. Prog Cardiovasc Dis. 1984; 26: 373-412. 3. Beaudeux JL, Giral P, Brukert E. Matrix metalloproteinases and atherosclerosis. Therapeutic aspects. Ann Biol Clin. 2003; 61: 147-158. 4. Vraners D, Cooper ME, Dilley RJ, et al. Cellular mechanism of diabetic vascular hypertrophy. Microvasc Res. 1999; 57: 8-18. 5. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol Chem. 1997; 378: 151-160. 6. Murphy G, Willenbrock F, Crabbe T, et al. Regulation of matrix metalloproteinase activity. Ann N Y Acad Sci. 1994; 732: 31-41. 7. Sato H, Takino T, Kinoshita T, et al. Cell surface binding and activation of gelatinase A induced by expression of membrane-type-1 matrix metalloproteinase (MT1MMP). FEBS Lett. 1996; 385: 238-240. 8. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherosclerosis: the good, the bad, the ugly. Circ Res. 2002; 90: 251-262. 9. Whalting C, McPheat W, Hurt-Camejo E. Matrix management assigning different role of MMP-2 and MMP-9 in vascular remodeling. Arterioscler Thomb Vasc Biol. 2004; 24: 10-11. 10. Lottus JM, Naylor AR, Bell PRF. Matrix metalloproteinases and atherosclerotic plaque instability. Br J Surg. 2002; 89: 680-694. 11. Pollanen JP, Karhunen PJ, Mikkelsson J. Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1446-1450. 12. Portic-Dobos V, Anstadt MP, Hutchinson J, et al. Evidence for a matrix metalloproteinases induction/activation system in arterial vasculature and decreased synthesis and activity in diabetes. Diabetes 2002; 51: 3063-3068. 13. Signorelli SS, Malaponte G, Libra M, et al. Plasma levels and zymographic activities of matrix metalloproteinases 2 and 9 in type II diabetics with peripherial arterial disease. Vasc Med. 2005; 10: 1-6. 14. Harris AK, Hutchinson JR, Sachidanandam K, et al. Type 2 diabetes causes remodeling of cerebrovasculature via differential regulation of matrix metalloproteinases and collagen synthesis. Diabetes 2005; 54: 2638-2644 15. Tamarat R, Silvestre JS, Huijberts M. Blockade of advanced glycation end-product formation restores ischemia-induced angiogenesis in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100: 8555-8560. 16. Giebel SJ, Menicucii G, McGuire PG, et al. Matrix metalloproteinases in early diabetic retinopathy and their role in alteration of the blood-retinal barrier. Lab Invest. 2005; 85: 597-607. Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy 107 ARTYKUŁY POGLĄDOWE 17. Jacqueminet S, Ben Abdesselam O, Chapman MJ, et al. Elevated circulating levels of matrix maealloproteinase-9 in type 1 diabetic patients with and without retinopathy. Clin Chim Acta. 2006; 367: 103-107. 18. Golubnitscheja G, Jaksche A, Moenkemann H, et al. Molecular imaging system for possible prediction of active retinopathy in patients with diabetes mellitus. Amino Acids 2005; 28: 229-237. 19. Ebihara I, Nakamura T, Shimada N, et al. Increased plasma metalloproteinase-9 concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Kidney Dis. 1998; 32: 669-671. 20. Zaoui P, Cantin JF, Alimardani-Bessette M, et al. Role of metalloproteinases and inhibitors in the occurrence and progression of diabetic renal lesion. DiabetesMatabol. 2000; 4: 25-29. 21. McLennan SV, Kelly DJ, Cox AJ. Decreased matrix degradation in diabetic nephropathy: effects of ACE inhibition on the expression and activities of matrix metalloproteinases. Diabetologia 2002; 45: 268-275. 22. Border WA, Noble NA. TGF-beta in kidney fibrosis: a target for gene therapy. Kidney International. 1997; 51: 1388-1396. 23. Lindner TH, Mönks D, Wanner Ch, et al. Genetic aspects of diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003; 63:186-191. 24. Jann S, Ramerio MA, Beretta S, et al. Diagnostic value of sural nerve matrix metalloproteinase –9 in diabetic patients with CIDP. Neurology 2003; 61: 1607-1610. 25. Giricz Z, Lalu MM, Csonka C, et al. Hyperlipidemia attenuates the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning: role of matrix metalloproteinase-2 inhibition. JPET 2006; 316: 154-161. 26. Madamanachi NR, Vedrov A, Runge MS. Oxidative stress and vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 29-38. 27. Uemura S, Matsushita H, Li W, et al. Diabetes mellitus enhances vascular matrix metalloproteinase activity. Circ Res. 2001; 88: 1291. 28. DCCT Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 977-986. 29. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-843. 30. Vaag AA. Glycemic control and prevention of microvascular and macrovascular disease in the Steno 2 study. Endocr. Pract. 2006; 12: 89-92. 31. Roberts CK, Won D, Pruthi S, et al. Effect of a short-term diet and exercise intervention on oxidative stress, inflammation, MMP-9, and monocyte chemotactic activity in men with metabolic syndrome factors. J Appl Physiol. 2006; 100: 1657-1665. 32. Orbe J, Rodriguez JA, Ariaz R, et al. Antioxidant vitamins increase the collagen content and reduce MMP-1 in porcine model of atherosclerosis: implication for plaque stabilization. Atherosclerosis 2003; 167: 45-53. 33. Kangavari S, Matetzky S, Shah PK, et al. Smoking increases inflammation and metalloproteinase expression in human carotid atherosclerotic plaques. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2004; 9: 291-298. 34. Tayebjee MH, Lim HS, MAcFadyen R. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and –2 in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 20492051. 35. Dong FQ, Li H, Cai WM, et al. Effects of pioglitazine on expressions of matrix metalloproteinase 2 and 9 in kidneys of diabetic rats. Chin Med J. 2004; 117: 1040-1044. 36. Ling L, Jean-Claude M, Genevieve WNR. Signaling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin. Diabetes 2005; 54: 2227-2234. 37. Ceriello A. Effects of gliclazide beyond metabolic control. Metabolism 2006; 55 (Suppl 1): S10-S15. 38. Nakaya R, Uziu H, Shimizu H, et al. Provastatin suppresses the increase in matrix metalloproteinase –2 levels after acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005; 105: 67-73. 39. Lui KZ, Li JB, Lu HL, et al. Effects of Astragulus and sapanins of Panax notoginseng on MMP-9 in patients with type 2 diabetic macroangiopathy. Zhonguo Zhong Yao Za Zi. 2004; 29: 264-266. 40. Rizzoni D, Porteri E, De Ciuceis C, et al. Effect of treatment with candesartan or enalapril on subcutaneous small arthery structure in hypertensive patients with noninsulin-depentent diabetes mellitus. Hypertension 2005; 45: 659-665. 41. Bellosta S, Canavesi M, Favari E, et al. Lacidipine modulates the secretion of matrix metalloproteinase-9 by human macrophages. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296: 736-743. 42. Sampson M, Wall S, Baugh M, et al. Monocyte matrix and ADAM metalloproteinase expression in type 2 diabetes after aspirin therapy. Diabetes Res Clin Pract. 2006; 71: 45-51. 43. Kim M.P, Zhou M, Wahl LM. Angiotensin II increases human monocyte matrix metalloproteinase-1 through the AT2 receptor and prostaglandin E2: implication for atherosclerotic plaque rupture. J Luekoc Biol. 2005; 78: 195-201. 44. Creemers EEJM, Cleutjens JPM, Smits JFM, et al. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction. Circ Res. 2001; 89: 201-210. 45. Fernandez-Patron C, Steward KG, Zhang Y, et al. Vascular matrix metalloproteinase2 dependent clavage of calcitonin gene-related peptide promotes vasoconstriction. Circ Res. 2002; 87: 670-676. 108 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)
