02 - Landowski.p65

PRACA POGLĄDOWA
ISSN 1643–0956
Jerzy Landowski
I Klinika Chorób Psychicznych Akademii Medycznej w Gdańsku
Zaburzenia depresyjne a mechanizmy stresu
Depressive disorder and mechanisms of stress
STRESZCZENIE
W medycynie szeroko rozpowszechniona jest hipoteza predyspozycji-stresu. Patogeneza zaburzeń depresyjnych pasuje do tego modelu. Traktując zaburzenie depresyjne jako przewlekły stres, model ten
wyjaśnia duży odsetek chorób somatycznych wśród
pacjentów z depresją.
Słowa kluczowe: depresja, predyspozycja, stres
przewlekły
ABSTRACT
Predisposition — stress hypothesis is a model that
has been used widely in medicine. The pathogenesis of depressive disorders fits this model very well.
Besides looking at the depressive disorder as a chronic stress the predisposition-stress model explains
high proportion of some somatic diseases among
patients with depression.
Key words: depression, predisposition, chronic stres
Duże rozpowszechnienie zaburzeń depresyjnych,
które często mają przebieg przewlekły czy nawracający, czyni z nich poważny problem społeczno-ekonomiczny. Jeszcze znaczniejsze, niż wynikałoby z danych
ogólnoepidemiologicznych, jest występowanie tych
zaburzeń wśród pacjentów lekarzy pierwszego kontaktu i innych specjalności niż psychiatria. Stanowi to
wyzwanie dla wszystkich lekarzy, którzy muszą umieć
rozpoznawać i leczyć to narastające zagrożenie [1, 2].
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Jerzy Landowski
I Klinika Chorób Psychicznych AM w Gdańsku
ul. Dębinki 7, 80–211 Gdańsk
tel. (0 prefiks 58) 349 26 50
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 1
Copyright © 2002 Via Medica
Znaczne rozpowszechnienie zaburzeń depresyjnych wśród pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej jest między innymi wynikiem stosunkowo częstego ich współwystępowania z chorobami somatycznymi, a wśród nich: układu sercowo-naczyniowego, gruczołów wydzielania wewnętrznego, nowotworowymi [3]. Wskazuje to na istnienie pomiędzy
nimi związku patogenetycznego: zaburzenie depresyjne usposabia do wystąpienia tych schorzeń i odwrotnie. W zasadzie zawsze wzajemnie modyfikują
swój przebieg. Pod uwagę należy również wziąć
wpływ leczenia na wyzwolenie czy przebieg drugiego zaburzenia.
Jeżeli schorzenie somatyczne jest bezpośrednią specyficzną przyczyną patogenetyczną zaburzenia depresyjnego, mówi się o tak zwanych depresjach organicznych. Występują one przykładowo
w przebiegu schorzeń tarczycy czy kory nadnerczy.
Częściej obserwuje się działanie wyzwalające, niespecyficzne. Polega ono na uruchomieniu mechanizmów stresu [4], który uaktywnia istniejącą predyspozycję. Na tej samej zasadzie prawdopodobnie zaburzenie depresyjne wyzwala wystąpienie innych
schorzeń.
Hipoteza predyspozycji-stresu
a patogeneza depresji
Model predyspozycja-stres jest stosowany do
opisu patogenezy większości schorzeń w medycynie.
Zakłada on rozwój choroby/zaburzenia pod wpływem działania niespecyficznego przewlekłego stresu na specyficzną predyspozycję. Ta ostatnia tworzy
się w wyniku współoddziaływania czynników środowiskowych (specyficznych i niespecyficznych) z genetycznymi (predyspozycja genetyczna).
Badania bliźniąt wskazują, iż zaburzenia afektywne są uwarunkowane dziedzicznie. Największą
rolę czynniki dziedziczne odgrywają w zaburzeniu
afektywnym dwubiegunowym. Konkordancja bliź-
www.psychiatria.med.pl
9
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 1
niąt jednojajowych dochodzi do 80%, podczas gdy
dwujajowych wynosi 25%. W przypadku zaburzenia
depresyjnego nawracającego odsetki te są niższe
i wynoszą odpowiednio: 50 i 19%. Poszukiwania genów warunkujących wystąpienie zaburzeń afektywnych nie przyniosły dotąd jednoznacznych wyników.
Wydaje się, iż pod względem genetycznym zaburzenia afektywne są grupą heterogenną. Nie ogranicza
się to jedynie do podziału na zaburzenie dwu- i jednobiegunowe, zróżnicowanie przebiega dalej. Różnice dotyczą również roli, jaką odgrywają czynniki
genetyczne i środowiskowe. U części chorych z zaburzeniami depresyjnymi występuje silne uwarunkowanie genetyczne, u innych istotniejsze są czynniki
środowiskowe. Najsilniejsze uwarunkowanie genetyczne cechuje grupę zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, mniejsze zaburzenia depresyjne nawracające czy pojedyncze epizody depresyjne.
Depresje o niewielkim nasileniu wiążą się najczęściej
z nieznaczną predyspozycją genetyczną.
Czynniki środowiskowe wraz z genetycznymi
kształtują predyspozycję do zaburzeń depresyjnych.
Istnieją hipotezy, iż specyficzne czynniki psychologiczne w okresie dzieciństwa mogą zwiększać ryzyko wysąpienia w późniejszym okresie depresji. Wymienia się tu utratę osób znaczących (zwłaszcza
matki) lub emocjonalne odrzucenie [5]. Osoby predysponowane do zaburzeń depresyjnych cechować
ma nadmierna wrażliwość na: utraty, porzucenie,
porażki w osiąganiu celów [6]. Charakterystyczne dla
wielu osób z zaburzeniami depresyjnymi zaburzenia
procesów poznawczych (między innymi tzw. depresyjna triada poznawcza: negatywny obraz siebie,
świata, przyszłości) stanowią również psychiczny element predyspozycji. Predyspozycja biologiczna obejmuje zaburzenia czynności ośrodkowych układów
monoaminergicznych oraz mechanizmów kontroli
reakcji stresowych. To ostatnie prawdopodobnie
wiąże się głównie z zaburzeniem sprzężenia zwrotnego ujemnego w obrębie osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (LPPN), poprzez
które końcowy produkt — kortyzol — hamuje aktywność jej wyższych pięter [7]. Defekt miałby dotyczyć obniżonej wrażliwości receptorów glukokortykoidowych, które przekazują sygnał hamujący. W warunkach prawidłowych pod wpływem stresora dochodzi do uruchomienia reakcji stresowej (stresu),
której jednym z elementów jest aktywacja osi LPPN.
Wygaszenie stresu następuje w wyniku rozwiązania
sytuacji stresowej. Dodatkowo hamowanie zwrotne
osi przez kortyzol powoduje, że reakcja stresowa nie
przybiera znacznych rozmiarów i wygasa. U osób predysponowanych osłabienie tego działania podtrzy-
10
muje stres, a nawet go nasila. Wspomniane powyżej
nieprawidłowości czynności poznawczych i emocjonalnych dodatkowo utrudniają rozwiązanie sytuacji
stresowej na płaszczyźnie psychologicznej. Dochodzi do przewlekłej reakcji stresowej, która ujawnia
istniejące defekty w obrębie układów monoaminergicznych i wystąpienie depresji. Ten uproszczony
schemat, podparty częściowo danymi empirycznymi, wymaga dalszego uwiarygodnienia [8].
Praktyka codzienna wskazuje, iż wystąpienie depresji nierzadko jest poprzedzone sytuacjami stresogennymi. W ciągu kilku miesięcy poprzedzających zachorowanie pacjenci z depresją doświadczali istotnie
więcej negatywnych wydarzeń w porównaniu z grupą
kontrolną [4]. Poza urazami psychicznymi epizody depresji mogą być wywołane stresorami biologicznymi,
na przykład schorzeniami somatycznymi [9].
Zaburzenia depresyjne są więc efektem wzajemnego współdziałania czynników genetycznych
i środowiskowych. W przypadku depresji nawracającej odpowiedzialne jest ono za 50% wariancji [2]
w modelu uwzględniającym interakcję czynnika dziedzicznego z silnymi stresorami psychospołecznymi.
W zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym udział
czynnika dziedzicznego jest większy. Sądzi się [10],
że predyspozycja biologiczna jest koniecznym, chociaż nie wystarczającym warunkiem wystąpienia jakiegokolwiek zaburzenia depresyjnego. Wydarzenia
stresujące, poprzedzające wystąpienie epizodu depresji, wywołują reakcję stresową u większości ludzi, która prowadzi jedynie do krótkotrwałego i lekkiego zaburzenia funkcjonowania. Jedynie u tych,
u których występuje psychobiologicznie uwarunkowana skłonność, dochodzi do rozwoju pełnego
zespołu objawów depresji.
Zaburzenie depresyjne
— aktywacja mechanizmów stresu
Istnieją dowody, iż u chorych z zaburzeniami
depresyjnymi występuje nadczynność osi LPPN. Stężenie kortykoliberyny (CRF, corticotropin releasing factor), wydzielanej przez komórki podwzgórza, jest podwyższone w płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych
z depresją. Wzrasta też sekrecja innego neurohormonu podwzgórzowego — argininowej wazopresyny
(AVP, arginine vasopressin). Badania kolejnego piętra osi — przysadki — nie przyniosły jednoznacznych
wyników. Wzrost sekrecji kortykoliberyny (ACTH, adrenocorticotropic hormone), czego można by oczekiwać, nie przez wszystkich badaczy został stwierdzony. Przypuszcza się, iż nadmierna stymulacja przez CRF
prowadzi do obniżonej wrażliwości receptorów dla
www.psychiatria.med.pl
Jerzy Landowski, Zaburzenia depresyjne a mechanizmy stresu
tego neurohormonu w przysadce i, w następstwie,
normalizacji sekrecji ACTH. O obniżonej wrażliwości
receptorów dla CRF u chorych z zespołami depresyjnymi świadczy osłabienie odpowiedzi ACTH na egzogennie podany CRF. Zwiększone stężenie kortyzolu
we krwi, zmniejszenie amplitudy jego wahań, stwierdzane w części badań, wskazują na wzrost aktywności
ostatniego piętra osi — nadnerczy. Potwierdzeniem
tego jest przerost kory nadnerczy obserwowany
u chorych z depresją. Hiperkortyzolemia u chorych
z depresją nie jest zbyt duża, u części z nich nawet się
jej nie obserwuje [7, 8].
Aktywność kory nadnerczy podlega samoregulacji. Wydzielany przez nadnercza kortyzol hamuje
aktywność wyższych pięter osi LPPN. Odbywa się to
poprzez receptory glukokortykoidowe zlokalizowane na wszystkich jej piętrach. Wydzielany w nadmiarze przez nadnercza kortyzol, działając na te receptory zlokalizowane w układzie limbicznym, podwzgórzu, przysadce, hamuje syntezę i sekrecję hormonów
nadrzędnych: CRH i ACTH, a w następstwie normalizuje swoje własne stężenie (ryc. 1). Organizm broni
się w ten sposób przed zbyt długim utrzymywaniem
się wzmożonej aktywności osi i jej szkodliwymi następstwami. Do oceny sprawności powyżej opisanego mechanizmu sprzężenia zwrotnego ujemnego
służy test hamowania deksametazonem. W formie
klasycznej polega on na podaniu doustnym o godzinie 23.00 1 mg deksametazonu, syntetycznego, silnie działającego na receptory glukokortykoidowe
(GR) glukokortykoidu, a następnego dnia — oznaczaniu stężenia kortyzolu w godzinach: 8.00, 16.00
i 23.00. W warunkach prawidłowych zahamowanie
Układ limbiczny
Podwzgórze
CRF
AVP
(–)
Przysadka
(–)
syntezy kortyzolu utrzymuje się przez co najmniej
1 dobę. Miernikiem właściwego funkcjonowania
sprzężenia zwrotnego jest utrzymywanie się we
wszystkich oznaczeniach stężenia hormonu poniżej
140 nmol/l. Stężenie kortyzolu powyżej tej wartości
(pozytywny wynik testu) wskazuje na osłabienie hamowania zwrotnego w obrębie osi LPPN. U osób
zdrowych pozytywny wynik występuje w 4–10% (specyficzność testu), u chorych z zespołami depresyjnymi — w około 50% (czułość testu). Modyfikacje testu, zbyt uciążliwe by stosować je rutynowo, wykazują znacznie wyższą czułość. Podobnie test deksametazon/kortykoliberyna. Świadczy to o dosyć powszechnym u chorych z depresją osłabieniu samoregulującego hamowania osi LPPN. Jest ono szczególnie nasilone u chorych z depresjami ciężkimi, endogennymi, psychotycznymi. Osłabienie hamującego mechanizmu samoregulującego przede wszystkim wydaje się związane z obniżeniem liczby/wrażliwości receptorów glukokortykoidowych typu II (GR),
o czym już wspomniano przy omawianiu predyspozycji do zaburzeń afektywnych.
Zmiany czynności osi LPPN, obserwowane u chorych z zaburzeniami depresyjnymi, przypominają zmiany stwierdzane w stresie przewlekłym (tab. 1). Podobieństwo dotyczy również układu noradrenergicznego, którego nadczynność występuje u przynajmniej
części chorych z depresją. Zaburzenia depresyjne
można więc traktować jako stres przewlekły [9].
Opisane powyżej mechanizmy stresu przewlekłego są podtrzymywane i wzmacniane czynnikami
psychologicznymi, które współtworzą i wynikają
z przeżyć depresyjnych. Działają jako przewlekłe stresory. Niska samoocena, utrata kontroli z poczuciem
bezradności i beznadziejności, nieprawidłowe schematy poznawcze same w sobie są silnymi stresorami. Poza tym powodują, że drobne wydarzenia przyjmują charakter silnych i niemożliwych do rozwiązania czynników stresujących.
Tabela 1. Depresja a stres przewlekły — podobieństwa
ACTH
Sekrecja CRF
Nadnercza
CRF Æ ACTH
Kortyzol
Rycina 1. Oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (LPPN): hamowanie zwrotne. CRF (corticotropin
releasing factor) — stężenie kortykoliberyny; AVP (arginine
vasopressin) — argininowa wazopresyna; ACTH (adrenocorticotropic hormone) — wzrost sekrecji kortykoliberyny
Przewlekły stres
Depresja
≠
≠
≠
≠
Stężenie kortyzolu
≠/=
≠/=
Hamowanie przez
deksametazon
Ø
Ø
Receptory GR
Ø
Ø
CRF (corticotropin releasing factor) — stężenie kortykoliberyny;
ACTH (adrenocorticotropic hormone) — wzrost sekrecji kortykoliberyny;
GR (glucocorticoid receptor) — receptory glukokortykoidowe
www.psychiatria.med.pl
11
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 1
Wpływ zaburzeń depresyjnych
na rozwój schorzeń somatycznych
— hipotetyczna rola mechanizmów
stresu przewlekłego
Podsumowanie
Niektóre schorzenia somatyczne występują częściej u osób, które chorują lub chorowały na zaburzenia depresyjne (dzieje się tak u większej liczby osób
niż wynikałoby to ze zwykłej koincydencji). Szczególnie dotyczy to chorób układu sercowo-naczyniowego [za 11, 12]. Przebyta depresja zwiększa ryzyko
wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. U mężczyzn depresję kwalifikuje się jako czynnik ryzyka tego
schorzenia. Jej obecność, w tym postaci podprogowych, pogarsza rokowanie po przebytym zawale serca. Wśród czynników ryzyka nadciśnienia samoistnego rozważa się zaburzenie depresyjne. Rola zespołów depresyjnych w patogenezie innych schorzeń
somatycznych, mniej oczywista niż w powyżej przytoczonych, jest postulowana. Pod uwagę są brane:
choroby nowotworowe, autoimmunologiczne, zaburzenia hormonalne oraz inne.
Przypuszcza się, iż zaburzenia depresyjne wpływają na ujawnienie i pogorszenie przebiegu schorzeń somatycznych poprzez mechanizmy stresu przewlekłego, które, o czym była mowa, stanowią immanentną ich część.
Rola stresu przewlekłego w patogenezie schorzeń somatycznych jest stosunkowo dobrze znana
[10, 13]. Wśród postulowanych mechanizmów wymienia się wpływ przewlekłej aktywacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i układu noradrenergicznego na tworzenie się zespołu oporności insulinowej [14], powstanie zaburzeń układu odpornościowego [7], zmiany procesu apoptozy [12] i tym podobne.
Działanie patogenetyczne stresu przewlekłego
(można domyślać się, iż również zaburzenia depresyjnego) odbywa się również na poziomie ekspresji
genetycznej. Jak wiadomo, glukokortykoidy po wejściu do komórki tworzą z receptorami glukokortykoidowymi kompleks, który po zaktywowaniu wiąże się
z miejscem regulatorowym odpowiednich genów,
aktywując je (wbudowanie do GRE) bądź hamując
(wbudowanie do nGRE) lub wpływając bezpośrednio
na inne białka transkrypcyjne [15]. Dysproporcja między stężeniem kortyzolu a liczbą czy wrażliwością receptorów GR, stwierdzana, podobnie jak w stresie
przewlekłym, w zaburzeniach depresyjnych, może
prowadzić do zaburzenia procesów transkrypcji DNA
i uaktywnienia istniejącej predyspozycji genetycznej,
a w dalszym etapie — do rozwoju innego schorzenia.
12
Hipotezę predyspozycji-stresu najczęściej stosuje się do opisu patogenezy chorób i zaburzeń. Dane
empiryczne i praktyka kliniczna wskazują, iż w odniesieniu do zaburzeń depresyjnych predyspozycja
jest czynnikiem specyficznym i koniecznym, lecz niewystarczającym. Stres natomiast należy rozpatrywać
jako element niespecyficzny, na ogół konieczny,
z pewnością niewystarczający.
Występująca w zaburzeniach depresyjnych stała
aktywacja mechanizmów stresu (głównie osi LPPN),
podobna do występującej w stresie przewlekłym,
może stanowić istotny element w rozwoju innych
schorzeń, w tym somatycznych.
PIŚMIENNICTWO
1. Araszkiewicz A. Zaburzenia depresyjne i lękowe w podstawowej opiece zdrowotnej — rozpowszechnienie i diagnostyka.
Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2001; 1: 1–10.
2. Kendler K.S., Kessler R.C., Neale M.C. i wsp. The prediction of
major depression in women: toward an integrated, etiologic
model. Am. J. Psychiatry 1993; 150: 1139–1148.
3. Robertson M.M., Katona C.L.E. Depression and physical illness.
John Wiley ans Sons Ltd, Chichester 1997.
4. Landowski J. Biologiczne mechanizmy stresu. W: Bilikiewicz B., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. Psychiatria.
Tom 1. Podstawy psychiatrii. Urban & Partner, Wrocław 2002:
179–190.
5. Rutter M. Psychopathology and development: links between
childhood and adult life. W: Rutter M., Hersov L. Child and
Adolescent Psychiatry: Modern Approaches. Blackwell, Oxford
1985: 720–742.
6. Coyne J.C., Whiffen V.E. Issues in personalty as diathesis for
depression: the case of sociotropy-deprendency and autonomy-self-criticism. Psychol. Bull. 1995; 118: 358–378.
7. Twardowska K., Rybakowski J. Oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa w depresji. Psychiatr. Pol. 1996:
30: 741–756.
8. Landowski J. Zespoły depresyjne — przewlekła aktywacja układu stresu. W: Dudek D., Zięba A. Depresja w chorobie niedokrwiennej serca. Biblioteka Psychiatrii Polskiej. Kraków 2001,
25–35.
9. Pużyński S. Depresje i zaburzenia afektywne. Wydawnictwo
Lekarskie PZWL, Warszawa 1996.
10. Paris J. Nature and Nurture in Psychiatry. A Predisposition-Stress
Model of Mental Disorders. American Psychiatric Press Inc.,
Washington, DC 1999.
11. Dudek D., Zięba A. Zaburzenia depresyjne a choroba niedokrwienna serca – dane epidemiologiczne. W: Dudek D., Zięba
A. Depresja w Chorobie Niedokrwiennej Serca. Biblioteka Psychiatrii Polskiej, Kraków 2001, 45–50.
12. Wysocki H., Rybakowski J. Depresja i lęk a choroby układu krążenia. Polfa Kutno S.A., Kutno 2001.
13. Landowski J. Depresja jako stres przewlekły. Dyskusje o Depresji. 2001; 17: 2–6.
14. Keltikangas-Jarvinen L. Insulin resistance. W: Fink G. Encyclopedia of Stress. Tom 2. Academic Press, San Diego 2000,
582–586.
www.psychiatria.med.pl
Jerzy Landowski, Zaburzenia depresyjne a mechanizmy stresu
15. Yau J.L.W., Seckl J.R. Antidepressant actions on glucocrticoid
receptors. W: Fink G. Encyclopedia of Stress. Tom 1. Academic
Press, San Diego 2000; 212–221.
16. Jenaway A., Paykel E.S. Life events and depression. W: Honig
A., Praag van H.M. Depression. Neurobiological, Psychopathological and Therapeutic Advances. John Wiley & Sons, Chichester 1998: 279–295.
17. Ligier S., Sternberg E.M. Immune response. W: Fink G. Encyclopedia of Stress. Tom 2. Academic Press, San Diego 2000, 523–530.
18. Mann C.L., Cidlowski J.H. Apoptosis. W: Fink G. Encyclopedia
of Stress. Tom 1. Academic Press, San Diego 2000, 236–239.
19. Rybakowski J. Możliwości leczenia zaburzeń depresyjnych i lękowych przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej. 2001; 1: 11–18.
www.psychiatria.med.pl
13