Leki przeciwkrzepliwe w zapobieganiu zakrzepicy związanej z

Leki przeciwkrzepliwe w zapobieganiu zakrzepicy związanej z

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Leki przeciwkrzepliwe w zapobieganiu zakrzepicy
związanej z cewnikiem w żyłach centralnych –
komentarz oparty na danych naukowych
Menaka Pai, Mark A. Crowther
McMaster University, Hamilton, ON, Kanada
Cewniki wprowadzane do żył centralnych (central venous
catheters – CVC) mają obecnie podstawowe znaczenie w leczeniu chorych na nowotwory złośliwe, ponieważ umożliwiają
wygodny i długotrwały dostęp do układu żylnego. Ułatwiają
również dożylne stosowanie antybiotyków, leków przeciwbólowych, krwi i preparatów krwiopochodnych oraz chemioterapeutyków, także tych o działaniu parzącym, których nie można bezpiecznie podawać do żył obwodowych. Ponadto CVC
pozwalają na całkowite żywienie pozajelitowe chorych, którzy
nie tolerują żywienia doustnego z powodu toksycznego wpływu chemioterapii na błonę śluzową przewodu pokarmowego.
Pomagają też w częstym pobieraniu krwi koniecznym do monitorowania chorych poddawanych chemioterapii. Utrzymanie
drożności CVC ma więc zasadnicze znaczenie w skutecznym
leczeniu nowotworów.
Niedrożność cewnika może być spowodowana wieloma
przyczynami, takimi jak uszkodzenie mechaniczne, zakażenie,
złe umiejscowienie (np. przemieszczenie końcówki cewnika
z żyły centralnej do obwodowej) i zakrzepica [1]. Wszystkie
przyczyny niedrożności cewnika mogą pośrednio zagrażać życiu przez to, że uniemożliwiają stosowanie w porę chemioterapii i leczenia wspomagającego, ale zakrzepica związana z cewnikiem może, choć rzadko, stanowić bezpośrednie zagrożenie
życia. Istnieją dwie postaci zakrzepicy związanej z cewnikiem.
Wokół cewnika mogą się utworzyć małe skrzepliny lub powłoka z fibryny, co uniemożliwia aspirację lub wlew przez
cewnik, ale nie ma wpływu na krążenie w żyłach centralnych.
W sąsiedztwie cewnika mogą też powstać większe skrzepliny upośledzające przepływ krwi w głębokim układzie żylnym
i powodujące objawy podmiotowe i przedmiotowe zakrzepicy
żył głębokich (ZŻG), na przykład obrzęk kończyny górnej,
głowy lub szyi. W rzadkich przypadkach może ona prowadzić
do zatorowości płucnej [2]. Ciężkie przypadki, z narastaniem
Adres do korespondencji:
Mark A. Crowther, MD, MSc, FRCPC, Professor and Chair, Division of Hematology,
McMaster University, Room L208, St. Joseph’s Hospital, 50 Charlton Ave. East, Hmilton,
ON, L8N 4A6, Canada, phone: 905-521-6024, fax: 905-540-6568, email: crowthrm@
mcmaster.ca
Praca wpłynęła: 6.11.2007. Przyjęta do druku: 6.11.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (11-12): 494-496
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
zakrzepu do naczyń centralnych, mogą również wywoływać
zespół żyły głównej górnej. Cewniki umieszczane w żyle udowej są niezależnym czynnikiem ryzyka ZŻG kończyn dolnych
[3].
W badaniach nad zapobieganiem zakrzepicy związanej
z CVC początkowo oceniano skuteczność warfaryny stosowanej w małej dawce. Wyniki tych badań sugerowały, że warfaryna w stałej dawce zmniejsza ryzyko zakrzepowej niedrożności cewnika, ale przeprowadzono je w małych grupach bardzo
wyselekcjonowanych chorych. W tej sytuacji stosowanie warfaryny w stałej dawce w celu zapobiegania zakrzepicy cewnika
nie zostało szeroko przyjęte. Później w pierwotnej prewencji
zakrzepicy związanej z cewnikiem oceniano skuteczność heparyny niefrakcjonowanej i heparyn drobnocząsteczkowych.
Niestety, jak stwierdzili Akl i wsp. w przeglądzie systematycznym [4], w badaniach tych nie udało się wykazać, że leki
przeciwzakrzepowe zmniejszają ryzyko klinicznie jawnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej albo innych potencjalnych
powikłań, takich jak zgon.
Najnowsze badania prowadziły grupy badawcze mające
możliwości przeprowadzenia badań o rygorystycznej metodologii i odpowiedniej mocy statystycznej do wykrycia istotnych różnic. Ich wyniki były jednak w większości negatywne.
W dociekaniach dlaczego nie udało się wykryć klinicznie istotnego zmniejszenia częstości zakrzepicy, ważne jest określenie
przewidywanego i rzeczywistego ryzyka zakrzepicy w grupach
otrzymujących w tych badaniach placebo lub interwencje kontrolne. Okazuje się, że ryzyko powstania objawowych zakrzepów było w tych badaniach bardzo małe, zarówno w porównaniu z częstością zakrzepicy opisywaną dawniej, jak i z kliniczną oceną ryzyka [5]. Z tego powodu badania te nie miały
wystarczającej mocy statystycznej do wykrycia rzeczywistego
zmniejszenia częstości zakrzepicy związanej z cewnikiem, o ile
taki efekt w ogóle występuje.
W takiej sytuacji przegląd systematyczny opublikowany
przez Akla i wsp. zasługuje na staranną ocenę. W tym całościowym przeglądzie piśmiennictwa oceniano skuteczność
i bezpieczeństwo leczenia przeciwkrzepliwego w zmniejszaniu
częstości incydentów zakrzepowo-zatorowych u chorych na nowotwory złośliwe z CVC. Do metaanalizy włączono 9 badań
z randomizacją. Heparyny nie zmniejszyły ryzyka objawowej
Leki przeciwkrzepliwe w zapobieganiu zakrzepicy związanej z cewnikiem...
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
ZŻG (ryzyko względne [relative risk – RR]: 0,43, 95% CI:
0,18–1,06), umieralności (RR: 0,74, 95% CI: 0,40–1,36), zakażenia (RR: 0,91, 95% CI: 0,36–2,28), poważnych krwawień
(RR: 0,68, 95% CI: 0,10–4,78) ani małopłytkowości (RR:
0,85, 95% CI: 0,49–1,46). Podobnie warfaryna nie spowodowała zmniejszenia ryzyka objawowej ZŻG (RR: 0,62, 95%
CI: 0,30–1,27). Gdy jednak badania z zastosowaniem różnych
leków przeciwkrzepliwych zanalizowano łącznie, częstość objawowej ZŻG okazała się znamiennie zmniejszona (RR: 0,56,
95% CI: 0,34–0,92).
Ten ostatni wniosek, że leki przeciwkrzepliwe analizowane łącznie zmniejszają ryzyko objawowej ZŻG, jest trudny
do interpretacji i niemożliwy do wykorzystania w praktyce
klinicznej. Taka zsumowana interwencja to w rzeczywistości
niejednorodny worek, do którego wrzucono różne interwencje
– od warfaryny w stałej dawce bez monitorowania międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, poprzez heparyny drobnocząsteczkowe w dawce profilaktycznej, do intensywniejszego leczenia warfaryną wymagającego monitorowania.
Te interwencje są tak odmienne, że wyników tej analizy nie
da się przełożyć na jedną strategię wytyczającą praktykę kliniczną.
Zasadniczy wniosek płynący z tego przeglądu systematycznego jest taki, że nie ma dowodów, iż jakakolwiek określona interwencja zmniejsza częstość klinicznie istotnej zakrzepicy związanej z CVC ani w sposób istotny statystycznie, ani
klinicznie. Wobec tego nie można zalecić takiego leczenia. Te
wnioski znajdują dalsze uzasadnienie w innej niedawno opublikowanej metaanalizie, w której potwierdzono, że leczenie
przeciwkrzepliwe nie zmniejsza znamiennie częstości objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w żadnej populacji
chorych (także z nowotworem złośliwym) [6].
Chociaż nie było to szczegółowo rozważane przez autorów,
to ze stosowaniem leków przeciwkrzepliwych u chorych na no-
wotwory złośliwe z CVC wiążą się pewne zagrożenia; najważniejsze to ryzyko krwawień. Chorzy uczestniczący w badaniach
włączonych do przeglądu mieli średnio <60 lat, a u wielu
minimalny oczekiwany czas przeżycia przekraczał 3 miesiące. Można uznać, że u tych starannie wyselekcjonowanych
chorych ryzyko skutków niepożądanych leczenia przeciwkrzepliwego było małe. Bardzo możliwe, że w „świecie realnym”
ta interwencja byłaby stosowana u chorych obciążonych dużym lub bardzo dużym ryzykiem krwawień. Chociaż w przeglądzie systematycznym nie wykazano zwiększenia częstości
poważnych krwawień, to możliwe, że wystąpiłyby one, gdyby
w celu zapobiegania zakrzepicy związanej z CVC stosować leki
przeciwkrzepliwe w niewyselekcjonowanej grupie chorych.
Jak więc powinniśmy postępować? Ten przegląd potwierdza, że nie ma danych uzasadniających leczenie przeciwkrzepliwe w pierwotnej prewencji zakrzepicy związanej z CVC. Nie
można się dowiedzieć z tego przeglądu, czy leki przeciwkrzepliwe są skuteczne we wtórnej prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych; nie dotyczy on również leczenia zakrzepicy
związanej z cewnikiem. Co ciekawe, wyniki niedawno opublikowanego badania sugerują, że leczenie przeciwkrzepliwe
w dawkach terapeutycznych może pozwolić na dłuższe korzystanie z cewnika, który w innym przypadku wymagałby
usunięcia [7].
Jeśli w tej dziedzinie będzie się prowadzić dalsze badania
kliniczne, to wielkość próby powinno się obliczać na podstawie
częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych zaobserwowanych
w grupach placebo we współczesnych badaniach [5]. Dzięki
temu ich moc statystyczna będzie wystarczająca do wykrycia
klinicznie istotnego zmniejszenia częstości zakrzepicy. W badaniach trzeba też uwzględnić niejednorodność chorych na nowotwory złośliwe – populacji cechującej się dużym zróżnicowaniem chorób współistniejących, innych równocześnie stosowanych metod leczenia, ryzyka krwawień i choroby podsta-
Od Redakcji
Podsumowanie badania: Akl EA, Karmath G, Yosuico V, et al. Anticoagulation for thrombosis prophylaxis in cancer
patients with central venous catheters. Cochrane Database of Syst Rev. 2007; 3: CD006468.
W tym przeglądzie systematycznym z metaanalizą 9 badań z randomizacją autorzy oceniali skuteczność stosowania
leczenia przeciwkrzepliwego w profilaktyce zakrzepicy u chorych na nowotwór złośliwy z cewnikiem w żyłach
centralnych. Analizą objęto łącznie 2216 chorych. Stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) lub
niefrakcjonowanej w porównaniu z niestosowaniem antykoagulacji wiązało się podobnym ryzykiem zgonu (RR: 0,74),
objawowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) (RR: 0,43), bezobjawowej ZŻG, małopłytkowości, zakażenia i poważnego
krwawienia (RR: 0,68); podobne wyniki uzyskano w analizie obejmującej same badania, w których stosowano
heparynę drobnocząsteczkową. Nie wykazano wpływu warfaryny w porównaniu z niestosowaniem antykoagulacji
na ryzyko objawowej ZŻG (RR: 0,62). Warfaryna podobnie jak nadroparyna wpływała na ryzyko zgonu w ciągu 90 dni
i 6 miesięcy (RR: 0,48), konieczność usunięcia cewnika, wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu
90 dni obserwacji (RR: 0,75), krwawienia (RR: 0,32), małopłytkowości. Zastosowanie jakiegokolwiek leku
przeciwkrzepliwego, w porównaniu z niestosowaniem antykoagulacji wiązało się z mniejszym ryzykiem objawowej
ZŻG (RR: 0,56), podobnym ryzykiem zgonu, bezobjawowej ZŻG, małopłytkowości, zakażenia i poważnego
krwawienia.
Opracowała: dr med. Małgorzata Bała
2
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (11-12)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
wowej. Ponieważ leczenie przeciwkrzepliwe może powodować
krwawienia u niewyselekcjonowanych chorych na nowotwory
złośliwe, to badane populacje powinny odzwierciedlać to zróżnicowanie i obejmować możliwie największe grupy chorych,
w tym także tych obciążonych dużym ryzykiem małopłytkowości lub krwawienia.
PIŚMIENNICTWO
1. Bishop L, Dougherty L, Bodenham A, et al. Guidelines on the insertion and management of central venous access devices in adults. Int J Lab Hematol. 2007; 29:
261-278.
2. Ascher E, Salles-Cunha S, Hingorani A. Morbidity and mortality associated with
internal jugular vein thromboses. Vasc Endovasc Surg. 2005; 39: 335-339.
3. Merrer J, de Jonghe B, Golliot F, et al. Complications of femoral and subclavian
venous catheterization in critically ill patients: a randomized controlled trial. JAMA.
2001; 286: 700-707.
4. Akl EA, Karmath G, Yosuico V, et al. Anticoagulation for thrombosis prophylaxis in
cancer patients with central venous catheters. Cochrane Database of Syst Rev.
2007; 3: CD006468.
5. Couban S, Goodyear M, Burnell M, et al. Randomized placebo-controlled study of
low-dose warfarin for the prevention of central venous catheter-associated thrombosis in patients with cancer. J Clin Oncol. 2005; 23: 4063-4069.
6. Kirkpatrick A, Rathbun S, Whitsett T, Raskob G. Prevention of central venous catheter-associated thrombosis: a meta-analysis. Am J Med. 2007; 120: 901.e1-901.
e13.
7. Kovacs MJ, Kahn SR, Rodger M, et al. A pilot study of central venous catheter
survival in cancer patients using low-molecular-weight heparin (dalteparin) and
warfarin without catheter removal for the treatment of upper extremity deep vein
thrombosis (The Catheter Study). J Thromb Haemost. 2007; 5: 1650-1653.
Leki przeciwkrzepliwe w zapobieganiu zakrzepicy związanej z cewnikiem...
3