czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Streszczenia / Abstracts
Przydatność testów stymulacyjnych z GHRH oraz z GHRH i argininą
w diagnostyce somatotropinowej niedoczynności przysadki
Usefulness of GHRH and GHRH-arginine stimulation tests in
diagnostics of growth hormone deficiency
Monika Obara-Moszyńska Marek Niedziela
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego,
II Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Adres do korespondencji:
Prof. UM dr hab. n. med. Marek Niedziela
Streszczenie/Abstracts
W pracy przedstawiono najważniejsze aspekty dotyczące przydatności diagnostycznej testów z GHRH
oraz GHRH i argininą w diagnostyce somatotropinowej niedoczynności przysadki. Omówiono procedury
przeprowadzenia testów, ich zalety oraz wady w odniesieniu do innych konwencjonalnych testów farmakologicznej stymulacji. Przedstawiono sytuacje kliniczne, w których testy te mogą mieć zastosowanie
kliniczne.
The main aspects concerning diagnostic usefulness of GHRH and GHRH-arginine tests in growth hormone deficiency were presented. The test protocols, advantages and disadvantages comparing to other
conventional tests were discussed. The clinical situations were presented, in which the GHRH and GHRH
– arginine tests could be used.
Wstęp
W diagnostyce wydzielania hormonu wzrostu (Growth Hormone – GH) stosowane są testy stymulacyjne oparte na prowokacji farmakologicznej i fizjologicznej, testy oceniające spontaniczne
wydzielanie GH, jak 12–24 godzinne przerywane lub ciągłe pobieranie krwi na GH oraz oznaczanie biochemicznych wykładników działania GH jak IGF -1, IGFBP-3. Żaden jednak z wymienionych testów nie jest testem doskonałym, tzw. złotym standardem. Każdy z nich jest obarczony
ryzykiem uzyskania wyniku fałszywego. Dlatego w praktyce nie poprzestaje się na jednym teście.
W procesie diagnostycznym podkreśla się bardzo duże znaczenie obrazu klinicznego i danych
auksologicznych dziecka.
Stosowane od ponad 30 lat testy stymulacyjne, które służą do oceny rezerwy przysadkowej
GH, stanowią podstawę w procesie diagnostycznym somatotropinowej niedoczynności przysadki (SNP). W testach tych stosuje się czynnik, który ma działanie stymulujące na wydzielanie
GH przez przysadkę. Najczęściej czynniki stymulujące, które są stosowane w testach, działają
pobudzająco na przysadkę poprzez wpływ na wydzielanie neurohormonów podwzgórzowych,
takich jak somatoliberyna (GHRH – Growth Hormone Releasing Hormone) i somatostatyna (SRIF
– Somatotropin Release-Inhibitory Factor). Taki mechanizm działania jest wykorzystany w testach
z insuliną, klonidyną, argininą, glukagonem czy L-Dopą. Oznacza to, że w testach tych ocena
sekrecji GH przez przysadkę zależy od sprawności podwzgórza. Defekt w podwzgórzu i/lub przy29
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
sadce spowoduje nieprawidłową odpowiedź na czynnik stymulujący bez możliwości zróżnicowania miejsca uszkodzenia. Z punktu widzenia klinicysty, który ma na celu wykluczenie niedoboru
GH, fakt ten nie ma zasadniczego znaczenia.
Test z zastosowaniem biosyntetycznego GHRH daje możliwość różnicowania pacjentów z
dysfunkcją przysadki od pacjentów z nieprawidłowościami w obrębie podwzgórza. W indywidualnych przypadkach klinicznych ustalenie miejsca uszkodzenia może mieć wpływ na postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.
Test z GHRH
GHRH jest peptydowym hormonem produkowanym przez neurony w jądrze łukowatym
podwzgórza. U człowieka występują dwie formy GHRH; zbudowane z 40 i 44 aminokwasów.
Dotychczas nie wyjaśniono, który rodzaj izoformy ma większe znaczenie fizjologiczne. GHRH
działa poprzez receptory umiejscowione w przednim płacie przysadki. Receptor GHRH (GHRHR) sprzężony jest z białkiem G. Przekazanie sygnału odbywa się poprzez cAMP. Aktywacja receptora w somatotropach prowadzi do pobudzenia syntezy i sekrecji GH. Somatoliberyna wraz
z somatostatyną są odpowiedzialne za pulsacyjne wydzielanie GH. Efekty działania GHRH są
częściowo hamowane przez SRIF. Odkryta w ostatnich latach ghrelina – analog enkefaliny, działa
synergistycznie z GHRH. To działanie stymulujące jest silniejsze od somatoliberyny i zależne od
prawidłowej budowy i funkcji receptora dla GHRH. Dowiedziono również, że stymulacja GHSR
(GH Secretagogue Receptor) przez ghrelinę warunkuje sekrecję hormonu wzrostu pod wpływem
GHRH [1].
Nieprawidłowa synteza, sekrecja i działanie GHRH prowadzą do niedoboru hormonu wzrostu. Patologie zarówno wrodzone, jak i nabyte w obrębie podwzgórza mogą być przyczyną niedoboru somatoliberyny.
Do zmian nabytych, które mogą powodować uszkodzenie podwzgórza, należą: 1) urazy czaszkowo-mózgowe w okresie dzieciństwa i okołoporodowe związane z niedotlenieniem, porodem
kleszczowym oraz pośladkowym, 2) guzy wewnątrzczaszkowe jak np. craniopharyngioma (najczęstsza postać guza okolicy przysadkowo-podwzgórzowej u dzieci), germinoma, glejak nerwu
wzrokowego, histiocytoza X oraz stan po operacji guza, 3) procesy zapalne w obrębie jamy czaszki (o etiologii bakteryjnej, wirusowej, grzybiczej, pasożytniczej), 4) nacieczenia komórkowe w
obrębie OUN (sarkoidoza, gruźlica, hemochromatoza), 5) zaburzenia krążeniowo-naczyniowe,
6) stan po radioterapii lub chemioterapii.
Postaci wrodzone niedoboru GHRH głównie uwarunkowane są zmianami organicznymi.
Zmiany organiczne występują w postaci bezmózgowia oraz wad linii środkowej mózgowia, jak
holoprosencefalia, dysplazja przegrodowo-wzrokowa, rozszczep wargi i podniebienia, nieprawidłowe uzębienie szczęki górnej (single central incisor), przepuklina podstawy mózgu. Nieprawidłowy rozwój narządów linii pośrodkowej może prowadzić do różnego rodzaju wad wrodzonych, w
tym obejmujących podwzgórze i przysadkę [2]. Podkreśla się fakt jednoczesnego występowania
wad w obrębie części środkowej twarzy jako rezultatu zaburzeń mezenchymalnych z niedoczynnością przysadki jako wyrazem niedorozwoju OUN wskutek zaburzeń zamykania się rynienki
nerwowej [3–6].
Przyczyną nieprawidłowego współfunkcjonowania podwzgórza i przysadki może być tzw.
klasyczna triada malformacji wrodzonych – ektopia tylnego płata przysadki, hipoplazja lub aplazja przedniego płata przysadki i przerwanie lub agenezja szypuły przysadki. Jest to zespół wad
wrodzonych, który jest stwierdzany stosunkowo często w NMR głowy w niedoborze hormonu
wzrostu [7]. Podano również przypadki chorych z niskorosłością spowodowaną defektem GHRHR. Opisano dotychczas homozygotyczne mutacje genu GHRH [8]. Nie wykryto dotąd mutacji w
obrębie genu kodującego cząsteczkę GHRH, co może sugerować, że taki defekt manifestuje się
tylko niedoborem GH, ale być może nie pozwala na prawidłowy rozwój.
Odkąd istnieje biosyntetyczny analog GHRH, neurohormon ten jest stosowany w diagnostyce.
Na rynku farmaceutycznym obecnie są dostępne trzy analogi GHRH: GHRH (1-40), GHRH (144) i GHRH (1-29) NH2. Stosowanie tego ostatniego poleca się w diagnostyce jak i leczeniu [9].
30
Streszczenia / Abstracts
W badaniach prowadzonych u zdrowych dzieci i dorosłych wykazano, że po podaniu dożylnym analogu GHRH w bolusie stężenie GH wzrasta po 5 min. i osiąga maksymalne stężenie
między 30 a 60 minutami [9]. Ilość wydzielanego z przysadki hormonu wzrostu zależy od podanej
dawki GHRH [10]. Najlepsza odpowiedź na GHRH jest prawdopodobnie osiągana przy dawce 1
mcg/kg m.c. [11]. Badania nie wykazały istotnego wpływu stopnia zaawansowania dojrzewania
płciowego na stężenia GH w teście z GHRH [12,13]. Stosowanie primingu z estrogenami nie
zmienia wyrzutów hormonu wzrostu w odpowiedzi na somatoliberynę [14]. Fakt ten sugeruje,
że sterydy płciowe wpływają na wydzielanie hormonu wzrostu, modyfikując wydzielanie neurohormonów podwzgórza. Jest to niewątpliwy atut GHRH w porównaniu z innymi czynnikami
stymulującymi, stosowanymi w testach. Udowodniono bowiem, że wyrzuty GH po podaniu czynników działających poprzez podwzgórze są niższe w okresie przedpokwitaniowym od stężeń GH
w czasie pokwitania, co może być przyczyną wyników fałszywie dodatnich.
Test z GHRH powinien być przeprowadzony w godzinach rannych, na czczo. Analog GHRH
podawany jest w bolusie (w ciągu 1 min), dożylnie w dawce 1 mcg/kg m.c. Próbka krwi w celu
oznaczenia stężenia GH powinna być pobrana 30 min i bezpośrednio (0 min) przed podaniem
GHRH oraz 15, 30, 45, 60, 90, i 120 minut po podaniu GHRH [15]. Niektórzy autorzy opisują
procedurę testu bez konieczności pobrania krwi 30 min przed podaniem GHRH [8]. Inni podają
wersję skróconą testu – pobrania krwi w czasach 0, 15, 30, 45 i 60 minut [9]. Reasumując, wydaje
się zasadne, aby test ograniczyć do przedziału czasowego 0-15-30-45-60 (5 punktów), zwłaszcza,
że pik wydzielania GH występuje zwykle w 15 lub 30 minucie testu.
Objawy uboczne w trakcie testu są obserwowane bardzo rzadko. Najczęściej występujące
objawy po podaniu GHRH to: przejściowe uczucie ciepła, zaczerwienienie twarzy, metaliczny
smak w ustach, rzadziej nudności, wymioty, ból głowy, ból w klatce piersiowej. Dolegliwości te
ustępują szybko.
Powszechnie stosowana w testach stymulacyjnych wartość progowa GH równa 10 ng/ml, powyżej której stężenia hormonu wzrostu uznawane są za prawidłowe, jest również obowiązująca
dla testu GHRH.
Istnieje wiele badań na temat optymalnego punktu odcięcia dla GH w teście z somatoliberyną
[15]. Ranke oceniał wyrzuty GH po podaniu GHRH u 86 zdrowych dzieci. Zakres normy określony w +/- 2 SD dla maksymalnego wyrzutu GH mieścił się w zakresie od 11,8 do 172,4 ng/ml. Na
podstawie otrzymanych wyników Ranke uznał wartość progową GH równą 10 ng/ml jako najbardziej przydatną diagnostycznie [16]. Inne badania wykazały, że dla punktu odcięcia GH wynoszącego 7–10 ng/ml specyficzność testu z GHRH jest wyższa od 95% przy czułości 30% [15].
U dzieci z organiczną przyczyną niedoboru hormonu wzrostu wyrzuty GH są niższe niż u
pacjentów z idiopatyczną niedoczynnością przysadki [15].
Niski wyrzut GH po stymulacji GHRH z wysokim prawdopodobieństwem wskazuje na niedobór hormonu wzrostu, natomiast prawidłowe stężenia GH nie wykluczają niedoboru GH. Z tego
powodu test ten nie jest chętnie stosowany jak rutynowy test diagnostyczny. Ma jednakże dzięki
temu zastosowanie bardziej jako test pozwalający zdiagnozować przyczynę niedoboru GH i zróżnicować miejsce uszkodzenia (przysadka vs podwzgórze).
Ze względu na fakt, iż u dzieci niedobór hormonu wzrostu jest w głównej mierze spowodowany dysfunkcją podwzgórza, test z GHRH ma zdaniem niektórych autorów ograniczoną przydatność. Stwierdzono, że 76% dzieci z częściowym niedoborem GH i 39% z całkowitym niedoborem
GH, stwierdzonym na podstawie diagnostyki opartej na innych testach stymulacyjnych, w teście
z GHRH prezentowało wyrzuty GH powyżej 10 ng/ml [9]. Pacjent z prawidłowym wyrzutem GH
w teście z GHRH, ale z niskim wyrzutem w teście np. po klonidynie czy L-Dopa jest dowodem na
to, że u podstaw zaburzonego wzrastania leży właśnie niedobór w zakresie wydzielania GHRH i
tym samym pacjentów powinien być zakwalifikowany do leczenia rekombinowanym GH.
U pacjentów po radioterapii obserwuje się również brak korelacji między testem z somatoliberyną a testami konwencjonalnymi. U 80% chorych sekrecja GH po stymulacji GHRH była
wyższa niż po insulinie i argininie [9]. Dowodzi to, że radioterapia uszkadza w pierwszym rzędzie
podwzgórzowy mechanizm regulacji. Z upływem czasu od radioterapii odpowiedź na GHRH jest
coraz słabsza. Może to być spowodowane uszkadzającym wpływem promieniowania na soma31
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
totropy lub „uśpieniem” komórek produkujących GH z powodu przewlekłego braku stymulacji
przez GHRH.
W przypadku długotrwałego braku aktywności podwzgórza i działania stymulacyjnego na
przysadkę test z użyciem somatoliberyny może dawać wyniki fałszywie dodatnie. Niektórzy autorzy postulują stosowanie primingu z GHRH przez tydzień przed przeprowadzeniem testu z
somatoliberyną w przypadku podejrzenia uszkodzenia podwzgórza [17].
Na świecie istnieją próby leczenia dzieci z niedoczynnością przysadki analogiem GHRH.
Obecnie FDA (Food and Drug Administration) zaakceptowała stosowanie GHRH u dzieci z idiopatyczną niedoczynnością przysadki. Proponowana dawka to 30 mcg/kg m.c./dzień, podawana w
codziennych, wieczornych iniekcjach podskórnych. Kandydatami do leczenia są dzieci z brakiem
odpowiedzi w teście z GHRH, w wieku prepubertalnym, z wiekiem kostnym poniżej 7,5 roku u
dziewczynek i 8 lat u chłopców [9].
Podsumowując, ze względu na niską czułość jak również słabą korelację z innymi testami test
z GHRH odznacza się niską przydatnością diagnostyczną w rozpoznawaniu somatotropinowej
niedoczynności przysadki (test ten ma inne zadania). Jednak ze względu na bardzo wysoką specyficzność, małą ilość objawów ubocznych może mieć zastosowanie jako jeden z testów szczególnie
przydatnych w przypadkach niedoczynności przysadki uwarunkowanej organicznie.
W celu podniesienia wartości diagnostycznej testów oceniających sekrecję GH stosuje się
kombinacje dwu różnych czynników stymulacyjnych. Fakt, iż GHRH działa synergistycznie z argininą, doprowadził do powstania testu łączonego GHRH z argininą. Dodanie tego aminokwasu
do somatoliberyny zwiększyło powtarzalność i dokładność testu.
Test GHRH z argininą
W teście GHRH z argininą podaje się GHRH w bolusie dożylnym w dawce 1 mcg/kg m.c.
oraz 10% roztwór argininy w 0,9% NaCl we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w dawce 0,5
g/kg m.c. (max 30 g). Próbka krwi w celu oznaczenia stężenia GH powinna być pobrana 30 min
i bezpośrednio (0 min) przed podaniem GHRH oraz w 15, 30, 45, 60, 90 i 120 minut testu. Niektórzy badacze postulują skrócenie testu do 60 lub 90 minut [8, 18]. Maksymalne stężenia GH
obserwuje się w 60–90 minucie testu [19]. Z ekonomicznego i diagnostycznego punktu widzenia
sześć pomiarów w czasie testu (0-15-30-45-60-90) wydaje się liczę optymalną.
W teście wykorzystane jest bezpośrednie działanie somatoliberyny na przysadkę oraz pośrednia stymulacja argininy poprzez hamowanie wydzielania somatostatyny. Dodatkowo arginina
stymuluje również wydzielanie glukagonu. Test charakteryzuje mała ilość objawów ubocznych.
Mogą one być związane głównie z podaniem GHRH.
Kombinacja dwóch czynników stymulujących ma silne działanie pobudzające na wydzielanie
hormonu wzrostu. Ghigo i wsp. w badaniu przeprowadzonym w grupie 472 dzieci z prawidłowym wzrostem lub z idiopatyczną niskorosłością wykazali, że w teście GHRH z argininą wyrzuty
hormonu wzrostu były najwyższe w porównaniu z testami z jednym czynnikiem stymulującym.
W 175 analizowanych testach z użyciem GHRH i argininą minimalny wyrzut GH wynosił 19
ng/ml [20]. Istnieje jednak wątpliwość, czy większa moc stymulacyjna danego czynnika zwiększa
jego wartość diagnostyczną. Nadmierna stymulacja w teście może bowiem spowodować większy
odsetek wyników fałszywie ujemnych co do niedoboru GH. Szczególnie dotyczy to dzieci z częściowym niedoborem GH. Należy pamiętać, iż na proces wzrastania największy wpływ ma spontanicznie wydzielany hormon wzrostu. Uwalnianie rezerwy przysadkowej GH po silnym pobudzeniu jest sytuacją wymuszoną i sztuczną, ale to dotyczy wszystkich testów farmakologicznych.
Nadmierna stymulacja stosowana w testach może pozbawić pacjentów możliwości leczenia, ale
z drugiej strony może precyzyjnie określić poziom uszkodzenia.
Silną zdolność stymulacyjną omawianego testu potwierdzają badania włoskie [21]. Badacze
udowodnili dużą przydatność testu GHRH z argininą w przypadku potwierdzonej agenezji szypuły przysadki. Test ten cechował się wysoką dokładnością przy niedoczynności przysadki uwarunkowanej patologią szypuły. W przypadku prawidłowej budowy szypuły przysadki GHRH z argininą indukował bardzo wysokie wyrzuty GH u dzieci z wcześniej rozpoznaną niedoczynnością
32
Streszczenia / Abstracts
przysadki na podstawie diagnostyki opartej na innych testach diagnostycznych. W kolenej pracy
ten sam ośrodek badawczy wykazał, że u dzieci z nabytą niedoczynnością przysadki test GHRH z
argininą ma również ograniczone zastosowanie [18]. U dzieci z zajęciem przysadki i podwzgórza
w wyniku craniopharyngioma wyrzuty GH były niskie, natomiast przy zajęciu podwzgórza, np.
w przebiegu histiocytozy, stężenia GH były wysokie, dając wyniki przeciwstawne w odniesieniu
do innych testów.
Z drugiej strony praca Biller i wsp. dotycząca grupy dorosłych ocenia test GHRH z argininą
jako bardzo przydatny diagnostycznie. W porównanu z innymi konwencjonalnymi testami omawiany test charakteryzuje bardzo dobra zdolność różnicująca osoby z niedoczynnością przysadki
od zdrowych [19].
Wnioski
Omawiane testy wydają się mieć ograniczone zastosowanie w diagnostyce idiopatycznej somatotropinowej niedoczynności przysadki w wieku rozwojowym. Ze względu na przeważającą
etiologię podwzgórzową niedoboru hormonu wzrostu test z GHRH cechuje się niską czułością.
W przypadku podejrzenia organicznej przyczyny dysfunkcji przysadki lub pacjentów po radioterapii należy jednak rozważyć wykonanie testu z somatoliberyną w celu zróżnicowania miejsca uszkodzenia. Słaba odpowiedź w teście z GHRH daje pewne rozpoznanie niedoboru GH.
Dodanie argininy do testu z somatoliberyną zwiększa przydatność testu, ale również znacznie
potęguje siłę stymulującą wydzielanie hormonu wzrostu. Prowadzi to do dużego odsetka rozpoznań fałszywie ujemnych. Test ten może mieć zastosowanie w przypadku wielohormonalnej
niedoczynności przysadki, w której często występuje znaczny deficyt GH, a ze względu na współistniejące inne niedobory hormonalne jest testem stosunkowo bezpiecznym. Przeprowadzenie
testu GHRH z argininą należy wziąć pod uwagę również przy znanej agenezji szypuły przysadki
bądź wynik testu z GHRH może sugerować taką właśnie przyczynę niedoboru GH, zwłaszcza że
obrazowanie wykonywane jest zwykle po wynikach badań hormonalnych, a nie przed.
Piśmiennictwo/references
[1]
Kamegai J., Tamura H., Shimizu T. et al.: The Role of Pituitary Ghrelin in Growth Hormone (GH) Secretion: GH- Releasing Hormone
– Dependent Regulation of Pituitary Ghrelin Gene Expression and Peptide Content. Endocrinology, 2004:145, 3731-3738.
[2] Romer T.E.: Niedobór wzrostu zależny od zaburzeń hormonalnych. [w:] Zaburzenia wzrostu. PZWL, Warszawa 1979, 95-99.
[3] Bierich J.R., Christie M., Heinrich J.J. et al.: New
���������������������������������������������������������������������������������
observations on midline defects: coincidence of anophthalmos, microphthalmos
and cryptophthalmos with hypothalamic disorders. Eur. J. Pediatr., 1991:150(4), 246-249.
[4] Stewart C., Castro-Magana M., Sherman J. et al.: Septo-optic dysplasia and median cleft face syndrome in a patient with isolated
growth hormone deficiency and hyperprolactinemia. Am. J. Dis. Child., 1983:137(5), 484-487.
[5] Liapi C., Ginisty D., Chaussain J.L. et al.: Tooth and face abnormalities associated with pituitary growth hormone insufficiency. Arch.
Fr. Pediatr., 1985:42(10), 829-833.
[6] Norman M.G., Ludwin S.K.: Congenital Malformations of the Nervous System. [in:] Textbook of Neuropathology. Davis R.L., Robertson D.M. (red.), Williams and Wilkins, Baltimore 1997, 265-331.
[7] Beukhof C.M., Lequin M.H., Drop S.L.S.: The classic triad and variants. [in:] MRI in congenital hypopituitarism. Deal C. (red.) Remedica, London 2007, 69-80.
[8] Rosenfeld R.G.: Growth hormone deficiency in children. [in:] Endocrinology. De Groot L.J., Jameson J.L. (red.). WB Saunders, Philadelphia 2001, 4th ed., 503-519.
[9] Gaylinn B.D., Nass R., Toogood A.A. et al.: Growth Hormone – Releasing Hormone and Growth Hormone Secretagogues: Basic
Physiology and Clinical Impilcations. [in:] Endocrinology. De Groot L.J., Jameson J.L. (red.), WB Saunders; Philadelphia 2001, 4th
ed., 405-426.
[10] Vance M.L., Borges J.L., Kaiser D.L. et al.: Human pancreatic tumor growth hormone-releasing factor: dose-response relationships
in normal man. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984;58(5), 838-844.
[11] Gelato M.C., Pescovitz O.H., Cassorla F. et al.: Dose-response relationships for the effects of growth hormone-releasing factor-(144)-NH2 in young adult men and women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984:59(2), 197-201.
[12] Ghigo E., Bellone J., Aimaretti G. et al.: Reliability of provocative tests to assess growth hormone secretory status. Study in 472
normally growing children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81(9), 3323-3327.
33
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
[13] Gelato M.C., Malozowski S., Caruso-Nicoletti M. et al.: Growth hormone (GH) responses to GH-releasing hormone during pubertal development in normal boys and girls: comparison to idiopathic short stature and GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1986:63(1), 174-179.
[14] Ross R.J., Grossman A., Davies P.S. et al.: Stilboestrol pretreatment of children with short stature does not affect the growth hormone response to growth hormone-releasing hormone. Clin. Endocrinol. (Oxf)., 1987:27(2), 155-161.
[15] Ranke M.B., Haber P.: Growth hormone stimulation tests. w: Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Ranke
MB. (red), Johann Ambrosius Barth Verlag (Edition J&J), Heidelberg–Leipzig 1996, 134-148.
[16] Ranke M.B., Gruhler M., Rosskamp R. et al.: Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C
measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur. J. Pediatr., 1986:145(6), 485-492.
[17] Arrigo T., Martino F., Lombardo F. et al.: Diagnostic value of growth hormone-releasing hormone test in children and adolescents
with idiopathic growth hormone deficiency. Eur. J. Pediatr., 1992:151(4), 263-265.
[18] Maghnie M., Cavigioli F., Tinelli C. et al.: GHRH plus arginine in the diagnosis of acquired GH deficiency of childhood-onset. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2002:87(6), 2740-2744.
[19] Biller B.M., Samuels M.H., Zagar A. et al.: Sensitivity and specificity of six tests for the diagnosis of adult GH deficiency. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2002:87(5), 2067-2079.
[20] Ghigo E., Bellone J., Aimaretti G. et al.: Reliability of provocative tests to assess growth hormone secretory status. Study in 472
normally growing children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81(9), 3323-3327.
[21] Maghnie M., Salati B., Bianchi S. et al.: Relationship between the morphological evaluation of the pituitary and the growth hormone
(GH) response to GH-releasing hormone Plus arginine in children and adults with congenital hypopituitarism. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2001:86(4), 1574-1579.
34