Czy mutacja genu BRCA1 ma związek z rozwojem raka trzustki?

Czy mutacja genu BRCA1 ma związek z rozwojem raka trzustki?

ARTYKUŁ ORYGINALNY
Czy mutacja genu BRCA1 ma związek
z rozwojem raka trzustki?
Małgorzata Ławniczak1, Alicja Gawin1, Andrzej Białek1, Jan Lubiński2 , Teresa Starzyńska1
1 Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
2 Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych, Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
mutacja genu BRCA1,
rak trzustki
Wprowadzenie Adres do korespondencji:
dr med. Małgorzata Ławniczak,
Klinika Gastroenterologii
i Chorób Wewnętrznych,
Pomorska Akademia Medyczna,
ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin,
tel./fax: 091-425-32-11,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 24.02.2008.
Przyjęta do druku: 03.06.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (11): 645-649
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
Rak trzustki należy do nowotworów o bardzo złym rokowaniu i niewielkiej przeżywalności. W rozwoju choroby podkreśla się rolę czynników środowiskowych i genetycznych. Dostępne
badania pozwalają na oszacowanie, że czynnik genetyczny odgrywa rolę u 5–10% chorych z rakiem
trzustki. Obok innych nowotworów, rak trzustki występuje w dziedzicznych zespołach chorób nowotworowych związanych z mutacjami genów np. CDKN2A, CHEK2, BRCA2. Sugeruje się również
rolę genu BRCA1 oceniając, że nosiciele mutacji genu BRCA1 mają statystycznie zwiększone ryzyko
rozwoju raka trzustki, jednak rola genu BRCA1 nie jest do końca jasna.
Cele W pracy podjęto próbę odpowiedzi na pytanie, czy istnieje związek pomiędzy rozwojem raka
trzustki i mutacją genu BRCA1 w populacji polskiej.
Pacjenci i metody Do badań włączono 88 chorych (53 mężczyzn i 35 kobiet) z rakiem trzustki oraz
przeanalizowano rodowody 1637 rodzin, wśród których było 3784 nosicieli konstytucyjnej mutacji genu
BRCA1. Prawie 65% chorych z rakiem trzustki byli to palacze papierosów. U wszystkich pacjentów
z rakiem trzustki wykonano badania w kierunku nosicielstwa konstytucyjnej mutacji genu BRCA1.
Mutacje genu BRCA1 (5382insC, C61G, 4153delA) wykrywano metodami ASA-PCR i PCR-RFLP.
Oceniano również częstość występowania raka trzustki w rodzinach nosicieli mutacji genu BRCA1.
Wyniki U żadnego pacjenta z rakiem trzustki nie stwierdzono nosicielstwa mutacji genu BRCA1. W 11
rodzinach (0,7%), w których występowali nosiciele badanej mutacji, stwierdzono raka trzustki.
Wnioski Otrzymane wyniki badań sugerują, że w polskiej populacji rozwój raka trzustki nie jest
związany z mutacją genu BRCA1.
Wprowadzenie Rak trzustki jest nowotworem
o bardzo złym rokowaniu. Mimo postępu, jaki nastąpił w medycynie wraz z wprowadzeniem metod nowoczesnej diagnostyki obrazowej, nowotwór ten stanowi 4. przyczynę zgonów na nowotwory złośliwe w USA i 7. u mężczyzn, a 8. u kobiet w Polsce.1,2 W naszym kraju na raka trzustki umiera co roku 4000 osób. 5-letnie przeżycie
w grupie chorych z rakiem trzustki sięga 5%.3
Wśród przyczyn rozwoju raka trzustki uwzględnia się czynniki środowiskowe, w tym palenie papierosów, oraz czynniki genetyczne, a wśród nich
rolę genu BRCA2, należącego do genów regulujących naprawę DNA, którego mutacja zwiększa
ryzyko rozwoju raka sutka i jajnika, oraz genu
supresorowego CDKN2A, którego mutacja odpowiada za około 25% przypadków rodzinnego
występowania czerniaka.4,5 Opisywane są też
inne – rzadkie – zespoły genetyczne predysponujące do wystąpienia raka trzustki. Niektóre
z nich, takie jak dziedziczne zapalenie trzustki,
są specyficzne dla tego narządu. Inne, takie jak
ataksja–teleangiektazja czy zespół Peutza i Jeghersa, związane są z występowaniem ognisk nowotworu w różnych narządach, w tym w trzustce.6,7 W jeszcze innych, takich jak dziedziczny rak
jelita grubego niezwiązany z polipowatością, rak
trzustki występuje ze znacznie mniejszą częstością niż nowotwór specyficzny dla tego zespołu
(np. rak jelita grubego).8 Rola genu BRCA1 w procesie rozwoju raka trzustki nie została do końca poznana.
W piśmiennictwie opisywano związek pomiędzy mutacją genu BRCA1 a występowaniem raka
ARTYKUŁ ORYGINALNY Czy mutacja genu BRCA1 ma związek z rozwojem raka trzustki?
1
sutka, jajnika i gruczołu krokowego; pojawiły się
również sugestie oparte na modelu zwierzęcym,
które mogą świadczyć o roli tego genu w rozwoju
glejaków.9-11
Gen BRCA1, zlokalizowany na chromosomie
17 (17q21), ma długość około 80 000 par zasad.
Poprzez regulację ekspresji innych genów bierze udział w procesie naprawy DNA. Inaktywacja genu prowadzi do zaburzeń cyklu komórkowego, czego konsekwencją może być proces nowotworzenia. Mutacje w tym genie odpowiadają
za autosomalny dominujący zespół dziedzicznej
predyspozycji do raka sutka i jajnika. U nosicielek konstytucyjnej mutacji genu BRCA1 ryzyko
rozwoju raka sutka wynosi 72–85%, a raka jajnika 40–60%.5,12 W ostatnim czasie autorzy brytyjscy stwierdzili związek pomiędzy rakiem trzustki
a mutacją genu BRCA1. Thompson i wsp. w swojej pracy ocenili, że ryzyko rozwoju raka trzustki u osób, u których stwierdzono mutację genu
BRCA1, jest ponad dwukrotnie większe, zarówno u mężczyzn, jak i kobiet.13 Równocześnie podkreśla się fakt, że ryzyko rozwoju raka trzustki
zwiększa się u osób, u których w rodzinie wśród
bliskich krewnych występował rak trzustki.14
Na podstawie danych Międzynarodowego Centrum Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie
można szacunkowo przyjąć, że w Polsce żyje około 200 000 nosicieli mutacji genu BRCA1. Gdyby
dowiedziono zwiększone ryzyko rozwoju raka
trzustki, grupa ta wymagałaby szczególnego nadzoru onkologicznego.
Dotychczasowe badania określające częstość
występowania mutacji genu BRCA1 w populacji
polskiej dotyczą jedynie rodzin, w których występował rak sutka lub jajnika. Górski i wsp. w jednej
z prac ocenili, że mutacje genu BRCA1 (5382insC,
C61G, 4153delA) występowały w 82% polskich rodzin z silną agregacją raka sutka bądź jajnika.9 Badań dotyczących zależności pomiędzy występowaniem raka trzustki a mutacją genu BRCA1 oraz
rodzinnej predyspozycji do rozwoju tego nowotworu jest mało, a doniesień dotyczących populacji polskiej w ogóle nie ma. Istnieje więc potrzeba
ich uzupełnienia, co może się przyczynić do lepszego zrozumienia mechanizmów powstawania
tego nowotworu, a także pozwoli na wczesne wykrywanie i skuteczne leczenie chorych.
Pacjenci i metody Do badań włączono 88
chorych z rakiem trzustki, w tym 53 (60%) mężczyzn i 35 (40%) kobiet, diagnozowanych bądź leczonych za pomocą paliatywnych metod endoskopowych w Klinice Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych PAM w latach 2002–2007. U 63 osób
rak trzustki został potwierdzony w badaniu histologicznym. U 61 chorych był to gruczolakorak,
u jednej osoby rak anaplastyczny, u kolejnej niezróżnicowany. U pozostałych chorych rozpoznanie ustalono na podstawie objawów klinicznych,
nieprawidłowości biochemicznych, w tym nieprawidłowych wartości CA19-9, badań obrazowych
(tomografia komputerowa, endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia, echoendoskopia,
2
ultrasonografia) oraz losów chorych. Średni wiek
chorych w chwili rozpoznania wynosił 64 lata (odchylenie standardowe [standard deviation – SD]:
5,6). W grupie chorych było 11 pacjentów w wieku 40–50 lat, grupa wiekowa 51–60 lat liczyła 22
pacjentów, grupa 61–70-latków była najliczniejsza
i obejmowała 29 osób, grupa wiekowa 71–80-latków liczyła 24 chorych, a w najstarszej grupie wiekowej – po 80. roku życia – były 2 osoby.
Po wcześniejszym ustnym i pisemnym poinformowaniu o celu oraz sposobie wykonywania badań, a także uzyskaniu pisemnej zgody na przeprowadzenie analiz genetycznych, od każdego pacjenta pobierano około 10 ml krwi pełnej do probówki z EDTA, którą następnie przechowywano
w zamrażarce w temperaturze –27ºC. W każdym
przypadku wypełniono ankietę zawierającą pełne
dane kliniczne pacjenta, w tym informacje dotyczące czasu utrzymywania się objawów, występowania nowotworów w rodzinie, a także dane dotyczące diagnostyki i leczenia oraz dane histopatologiczne. W Międzynarodowym Centrum Nowotworów Dziedzicznych PAM w Szczecinie opracowano
test DNA oparty na multiplex PCR, który z praktycznie 100% specyficznością wykrywa mutacje
genu BRCA1 (5382insC, C61G, 4153delA, znajdujące się odpowiednio na eksonie 20, 5 i 11). DNA
izolowano z leukocytów krwi obwodowej, a następnie amplifikowano za pomocą starterów specyficznych dla fragmentu genu. Mutacje ekso­nu
20 oraz eksonu 11 wykrywano metodą ASA-PCR,
a eksonu 5 metodą PCR-RFLP. Wynik odczytywano na żelu agarowym.15
Zaplanowano również określenie częstości występowania raka trzustki w rodzinach nosicieli
mutacji genu BRCA1. W Międzynarodowym Centrum Nowotworów Dziedzicznych stworzono bazę
danych obejmującą 3784 nosicieli mutacji genu
BRCA1 pochodzących z 1637 rodzin, których rodowody przeanalizowano.
Wyniki W badanej grupie 88 chorych z rakiem
trzustki nie było żadnego nosiciela mutacji genu
BRCA1. Średni czas utrzymywania się objawów
klinicznych (ból brzucha, żółtaczka, zmniejszenie
masy ciała) u chorych przed rozpoznaniem raka
trzustki wynosił 3,8 miesiąca (SD: 5,6). Najdłuższy okres trwania objawów wynosił 48 miesięcy;
dotyczyło to pacjentki, która dolegliwości bólowe nadbrzusza, początkowo dyskretne, a następnie bardziej nasilone, przypisywała rozpoznanej
kamicy żółciowej. W chwili ustalenia rozpoznania zmiana w trzustce nie kwalifikowała się już
do zabiegu operacyjnego ze względu na stopień
zaawansowania.
U 68 chorych nowotwór w chwili rozpoznania
był nieoperacyjny ze względu na lokalne zaawansowanie zmiany. U 16 osób zmiana miała charakter uogólniony z przerzutami odległymi, a 4 osoby zostały zoperowane. Najczęstszą lokalizacją
zmiany była głowa trzustki: 56 (63,6%) chorych,
u 14 (16%) zmiana znajdowała się w trzonie, u 11
(12,5%) zajęty był zarówno trzon, jak i ogon, u 5
(5,6%) głowa i trzon, natomiast u 2 (2,3%) cała
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
trzustka. Dokładny wywiad dotyczący występowania nowotworów w rodzinie udało się uzyskać u 86
chorych. 41 (47,7%) pacjentów potwierdzało występowanie nowotworów złośliwych u krewnych
I i II stopnia, w rodzinach pozostałych chorych
nie stwierdzono przypadków zachorowań na nowotwór. Najczęstszymi nowotworami u krewnych
I i II stopnia były: rak płuca (21%), rak jelita grubego (15,8%), rak żołądka (13%) i rak narządu rodnego (13%). Rak trzustki występował w rodzinie
co dziesiątego chorego z wywiadem obciążonym
występowaniem nowotworów.
W analizowanej grupie pacjentów z rakiem
trzustki 57 (64,8%) osób paliło papierosy, przy
czym były to osoby, które paliły co najmniej 10 lat,
natomiast 31 (35,2%) chorych nigdy nie paliło.
Innym aspektem pracy było określenie częstości występowania raka trzustki w rodzinach nosicieli mutacji genu BRCA1. W Międzynarodowym
Centrum Nowotworów Dziedzicznych stworzono bazę danych obejmującą 3784 nosicieli mutacji genu BRCA1, pochodzących z 1637 rodzin,
których rodowody przeanalizowano. Tylko w 11
(0,7%) rodzinach, w których wykryto co najmniej
jednego nosiciela badanej mutacji, występował
rak trzustki.
Wnioski Nieliczne prace dotyczące zagadnie-
nia raka trzustki i mutacji genu BRCA1 skupiają
się na zwiększonym ryzyku rozwoju raka trzustki u nosicieli zmutowanego genu BRCA1 (ryzyko względne = 2,26–4,06).5,13 W dostępnym piśmiennictwie tylko w jednej pracy, pochodzącej
z Kanady, autorzy badali bezpośrednio istnienie
związku między mutacją BRCA1 i rakiem trzustki. Lal i wsp. w swojej pracy ocenili nosicielstwo
mutacji BRCA1 w grupie 102 chorych z rozpoznanym i potwierdzonym histologicznie rakiem
trzustki. 27 (26%) chorych spełniało kryteria różnych zespołów nowotworów dziedzicznych, w tym
rodzinnego raka trzustki.16 U jednego pacjenta
stwierdzono nosicielstwo mutacji genu BRCA1
(5382insC), a u 3 chorych nosicielstwo mutacji
genu BRCA2, przy czym u wszystkich tych osób
wywiad rodzinny był obciążony występowaniem
zespołu dziedzicznego raka sutka–jajnika. Otrzymane wyniki własne, które nie wykazały nosicielstwa mutacji genu BRCA1 u żadnego chorego
z rakiem trzustki, są porównywalne z cytowaną
pracą, w której stwierdzono tylko jedną mutację w grupie 102 osób. Porównywalne są również
dane dotyczące liczby kobiet i mężczyzn w analizowanej grupie. W cytowanej pracy było niemal
dwukrotnie więcej mężczyzn niż kobiet, podobnie jak w naszej pracy. Częstsze występowanie
raka trzustki u mężczyzn tłumaczy się ochronnym działaniem estrogenów u kobiet, stwierdzono bowiem, że w części egzokrynnej trzustki znajdują się receptory estrogenowe.17
Najwięcej uwagi w piśmiennictwie dotyczącym
raka trzustki i mutacji omawianego genu poświęca
się ryzyku wystąpienia raka trzustki u krewnych
osób z już stwierdzonym nowotworem tego narządu. Fernandez i wsp. ocenili, że ryzyko to jest
wyraźnie zwiększone (iloraz szans [odds ratio –
OR]: 3,0).18 Ryzyko rozwoju raka trzustki zwiększa się u członków rodzin, w których stwierdzono co najmniej dwa przypadki raka trzustki (OR:
3,5).19,20 Analizując materiał własny, zauważono,
że rak trzustki występował w rodzinach 4 badanych pacjentów; najczęściej stwierdzanym nowotworem był rak płuca, co wynika najprawdopodobniej z faktu, że ten nowotwór jest jednym
z najczęstszych pod względem zachorowalności
na nowotwory w naszym kraju.
Prace dotyczące zagadnienia raka trzustki i roli
czynników środowiskowych bezspornie potwierdzają związek między paleniem papierosów a ryzykiem rozwoju raka trzustki. Sugeruje się, że ryzyko to jest tym większe, im większa jest liczba
wypalanych dziennie papierosów.21 Pośrednim
dowodem potwierdzającym wpływ palenia papierosów na rozwój raka trzustki jest to, że niemal 65% osób z omawianej grupy chorych to palacze papierosów.
W grupie 88 chorych z rakiem trzustki nie wykryto ani jednego nosiciela mutacji genu BRCA1.
Pozwala to na przypuszczenie, że rozwój raka
trzustki w populacji polskiej nie ma związku z mutacją genu BRCA1, poszukiwanie mutacji omawianego genu nie przyczyni się więc do wyodrębnienia grupy osób zagrożonych rozwojem raka trzustki. Ze względu jednak na małą liczebność badanej
grupy zagadnienie to wymaga dalszych badań.
W badanej grupie ponad połowa chorych z rakiem trzustki to długoletni palacze papierosów,
co może stanowić kolejny dowód na potwierdzenie zależności między rozwojem omawianego nowotworu a paleniem tytoniu.
Podziękowania Praca naukowa finansowana
ze środków Komitetu Badań Naukowych jako projekt badawczy nr PBZ-KBN-090/P05/2003.
Piśmiennictwo
1 Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistic, 2007. CA Cancer J
Clin. 2007; 57: 43-66.
2 Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii – Instytut im.
Marii Skłodowskiej-Curie. Warszawa 2006.
3 Sant M, Aareleid T, Berrino F, et al. Eurocare-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-1994 results and comentary. Ann Oncol. 2003; 14
(Suppl 5): S61-S118.
4 Goldstein AM, Fraser MC, Struewing JP, et al. Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-prone kindreds with p16INK4 mutations. N Engl J
Med. 1995; 333: 970-974.
5 Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for
BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 1365-1372.
6 Swift M, Chase CL, Morell D. Cancer praedysposition of ataxia–teleangiectasia heterozygotes. Cancer Genet Cytogenet. 1990; 46: 21-27.
7 Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of
cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000; 119:
1447-1453.
8 Park JG, Park YJ, Wijnen JT, Vasen HF. Gene-environment interaction
in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with implications for diagnosis and genetic testing. Int J Cancer. 1999; 82: 516-519.
9 Górski B, Byrski T, Huzarski T, et al. Founder mutation in BRCA1 gene
in Polish families with breast-ovarian cancer. Am J Genet. 2000; 66:
1963-1968.
10 Cybulski C, Górski B, Gronwald J, et al. BRCA1 mutation and prostate
cancer in Poland. Eur J Cancer Prev. 2008; 17: 62-66.
ARTYKUŁ ORYGINALNY Czy mutacja genu BRCA1 ma związek z rozwojem raka trzustki?
3
11 Benckova Z, Pauron L, Devic C, et. al. Molecular and cellular response
of the most extensively used rodent glioma models to radiation and/or cisplatin. J Neurooncol. 2007; 83: 2-7.
12 Easton DF, Ford D, Bishop DT. Breast and ovarian cancer incidence in
BRCA1-mutation carries. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum
Genet. 1995; 56: 265-271.
13 Thompson D, Easton DF, Cancer incidence in BRCA1 mutation Carries.
J Natl Cancer Inst. 2002: 94: 1358-1365.
14 Klein AP, Hruban RH, Brune KA, et al. Familial pancreatic cancer. Cancer J. 2001; 7: 266-273.
15 Górski B, Cybulski C, Huzarski T, et al. Breast cancer predysposing alleles in Poland. Breast Cancer and Treatment. 2005; 92: 19-24.
16 Lal G, Liu G, Schmocker B, et al. Inherited predisposition to pancreatic adenocarcinoma: role of family history and germ-line p16, BRCA1, and
BRCA2 mutations. Cancer Res. 2000; 60: 409-416.
17 Greer JB, Whitcomb DC. Role of BRCA1 and BRCA2 mutations in pancreatic cancer. Gut. 2007; 56: 601-605.
18 Fernandez E, La Vecchia C, D’Avanzo B, et al. Family history and the
risk of liver, gallbladder, and pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1994; 3: 209-212.
19 Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, et. al. Diabetes mellitus, other
medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer. 1999; 80:1830-1837.
20 Hruban RH, Petersen GM, Goggins M, et al. Familial pancreatic cancer.
Ann Oncol. 1999; 10 (Suppl 4): S69-S73.
21 Silverman DT, Dunn JA, Hoover RN, et al. Cigarette smoking and pancreas cancer: a case-control study based on direct interviews. J Natl Cancer Inst. 1994; 86: 1510-1516.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)