08_Podsumowanie pazdziernik.p65

DONIESIENIA NAUKOWE — KOMENTARZE
Podsumowanie miesiąca — październik 2003
„Podsumowania miesiąca” oraz „Doniesienia naukowe” ukazują się na stronie www.servier.pl/lekarze
Nazwa użytkownika: servier, hasło: vademecum
Komentarz
Prof. zw. dr hab. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
W październiku na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Moses W.J., Leon M.B., Popma J.J., Fitzgerald P.J.,
Holmes D.R., O’Sshaughnessy Ch., Caputo R.P.,
Kereiakes D.J., Williams D.O., Peirstein P.S., Jaeger
J.L., Kuntz R.E. Sirolimus — eluting stents versus
standard stents in patients with stenosis in a native
coronary artery. N. Engl. J. Med. 2003; 349, 14:
1315–1323.
2. Morenzi G., Marana I., Lauri G., Assarielli E., Grazi M.,
Campodonico J., Trabattoni D., Fabbiocchi F., Montorsi P., Bartorelli A.L. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration.
N. Engl. J. Med. 2003; 349, 14: 1333–1340.
3. Van Hecke M.V., Dekker J.M., Nijpels G., Moll A.C.,
Van Leiden H.A., Heine R.J., Bouter L.M., Stehouwer C.D.A., Polak B.C.P. Retinopathy is associated with cardiovascular and all-cause mortality in
both diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes
Care 2003; 26: 2958.
4. Qiao Q., Jousilahtti P., Eriksson J., Toumilehto J.
Predictive properties of impaired glucose tolerance
for cardiovascular risk are not explained by the development of overt diabetes during follow-up. Diabetes Care 2003; 26, 10: 2910–2914.
5. Tenerz A., Norhammar A., Silveira A., Hamsten A.,
Nilsson G., Ryden L., Malmberg K. Diabetes, insulin resistance, and the metabolic syndrome in patients with acute myocardial infarction without previously known diabetes. Diabetes Care 2003; 26, 10:
2770–2776.
6. Dinneen S.F., Griffin S. An intensive intervention reduced cardiovascular and microvascular events in
type 2 diabetes and microalbuminuria — commentary. Evidence Based Medicine 2003; 8: 142.
7. Weiss R., Dufour S., Taksali S.E., Tamborlane W.,
Petersen K.F., Bonadonna R.C., Boselli L., Barbetta G.,
Allen K., Rife F., Savoye M., Dziura J., Sherwin R.,
Schulman G.I., Caprio S. Prediabetes in obese
youth: a syndrome of impaired glucose tolerance,
severe insulin resistance, and altered myocellular
and abdominal fat partitioning. Lancet 2003; 20,
362: 951–957.
Moses W.J., Leon M.B., Popma J.J.,
Fitzgerald P.J., Holmes D.R.,
O’Sshaughnessy Ch., Caputo R.P.,
Kereiakes D.J., Williams D.O., Peirstein P.S.,
Jaeger J.L., Kuntz R.E. Sirolimus — eluting
stents versus standard stents in patients
with stenosis in a native coronary artery.
N. Engl. J. Med. 2003; 349, 14: 1315–1323
W przebiegu cukrzycy dochodzi do rozwoju powikłań zarówno o charakterze mikro-, jak i makroangiopatii. Rozwijające się powikłania prowadzą do skrócenia
czasu przeżycia, a także do pogorszenia jakości życia.
Powikłania sercowo-naczyniowe, a wśród nich choroba
wieńcowa i wikłający ją zawał serca, są najczęstszą przyczyną zgonów chorych na cukrzycę. U osób cierpiących z powodu tej choroby rozwijająca się makroangiopatia powoduje, że światła naczyń wieńcowych stają się
coraz węższe na skutek rozwoju zmian miażdżycowych.
Wśród obecnie stosowanych metod interwencyjnego leczenia choroby wieńcowej można wyróżnić pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG, coronary artery bypass
grafting) lub przezskórną angioplastykę naczyń wieńcowych (PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty). Wykazano, że u chorych na cukrzycę rokowanie
odległe jest lepsze, gdy w leczeniu interwencyjnym stosowano CABG (do przeprowadzenia którego użyto naczyń tętniczych) niż PTCA w połączeniu ze stentowaniem. Główną przyczyną gorszych wyników drugiej
z wymienionych metod są narastające incydenty restenoz. Ryzyko wystąpienia restenozy po przeprowadzeniu
PTCA ze stentowaniem w niektórych chorobach (cukrzyca, choroba dużych naczyń, duże rozlane zmiany) przekracza 30%. W ostatnich dwóch dekadach w celu
www.ddk.viamedica.pl
531
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
zmniejszenia ryzyka wystąpienia restenozy z coraz większym powodzeniem stosuje się stenty pokrywane różnymi lekami.
Celem pracy Mosesa i wsp. było zbadanie, czy zastosowanie do zabiegów stentowania naczyń wieńcowych stentów pokrytych rapamycyną zmniejsza ryzyko
wystąpienia restenoz u chorych na cukrzycę (rapamycyna jest lekiem z grupy cytostatyków mających własności przeciwzapalne i antyproliferacyjne).
Ogółem badaniem przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem standardowych
stentów oraz stentów pokrytych rapamycyną objęto
1058 chorych leczonych w 53 centrach medycznych
w Stanach Zjednoczonych, u których de novo stwierdzono zmiany w tętnicach wieńcowych. U wszystkich badanych przeprowadzono zabieg rewaskularyzacji zwężonych tętnic wieńcowych. Przed zabiegiem chorzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy w dawce 325 mg/d. oraz
klopidogrel (300–375 mg w dniu przed zabiegiem, a następnie 75 mg/d. przez 3 miesiące po zabiegu). W czasie zabiegu badanym podawano heparynę. Przed wszczepieniem stentu przeprowadzono zabieg rozszerzenia naczyń. Stent pokryty rapamycyną zawierał 140 mg
leku na 1 cm2 powierzchni w kopolimerze o grubości 10 mm.
Rapamycyna była uwalniana ze stentu w ciągu pierwszych 30 dni. W tym czasie uwolniło się 80% leku. Chorzy na cukrzycę stanowili 26%. Najważniejszym kryterium był brak przepływu krwi w naczyniu stentowanym
(również z powodu śmierci, ponownego zawału lub konieczności przeprowadzenia rewaskularyzacji) w ciągu
270 dni od zabiegu.
W badaniach wykazano niedostateczny przepływ krwi
w 27% naczyń stentowanych, w przypadku których zastosowano stent klasyczny, i w 8,6% w naczyniach stentowanych z użyciem stentów pokrytych rapamycyną.
Badaniem objęto 279 chorych na cukrzycę. U 131
spośród nich zastosowano stenty pokryte rapamycyną,
a u 148 stenty standardowe. W grupie badanych, u których zastosowano stentowanie z użyciem stentów standardowych, restenozy stwierdzono u 50,5% osób, zaś
w grupie, w której wykorzystano stenty pokryte rapamycyną — u 17,6% (p < 0,001).
U osób leczonych z zastosowaniem stentów z rapamycyną długość restenoz wynosiła 9,1 ± 5,8 mm, zaś
w drugiej grupie — 14,4 ± 7,4 mm (p < 0,001).
Ryzyko wystąpienia restenozy u chorych na cukrzycę było o 65% większe niż u osób bez cukrzycy.
Konieczność przeprowadzenia ponownej rewaskularyzacji zaistniała u 4,1% chorych, u których zastosowano stent z rapamycyną, i u 16,6% osób, u których użyto
stent klasyczny. Wśród chorych na cukrzycę ponowna
rewaskularyzacja była niezbędna u 6,9% badanych,
u których zastosowano stent z rapamycyną, oraz
u 22,3% osób leczonych za pomocą stentu klasycznego
(u osób bez cukrzycy odpowiednio: 3,2% i 14,3%).
532
Autorzy ponad wszelką wątpliwość wykazali więc, że
wszczepienie stentu z rapamycyną istotnie zmniejsza
ryzyko wystąpienia restenozy. W doskonały sposób udokumentowano wszystkie przeprowadzone obserwacje.
W badaniu dowiedziono również, że u chorych na cukrzycę stosowanie stentów z rapamycyną daje znacznie
lepsze wyniki. Wykazano także, iż u tych pacjentów ryzyko restenozy występujące podczas leczenia jest nadal ponad 2-krotnie większe niż u osób bez cukrzycy
(odpowiednio: 6,9% i 3,2%).
Rapamycyna ma masę cząsteczkową 914 Da. Została wyizolowana ze Streptomyces hydroscopicus. Wyjściowo stosowano ją jako związek przeciwgrzybiczy.
Jednak szybko wykazano, że ten specyfik ma właściwości immunosupresyjne. Podawana doustnie cechuje się
63-godzinnym czasem półtrwania. Kumuluje się w erytrocytach, jest metabolizowana przez cytochrom P-450,
a wydalana z żółcią. Rapamycyna wiąże się w komórkach mięśniowych z receptorem FKBP12. Po połączeniu tworzy kompleks, który hamuje wzrost i migrację
komórek mięśniowych, co zapobiega zarastaniu światła
naczyń przez proliferujące komórki mięśniowe.
Przedstawione wyniki badań są bardzo interesujące
zarówno z punktu widzenia poznawczego, jak i praktycznego, ponieważ wykazano, że zastosowanie rapamycyny
zapobiega zarastaniu naczyń oraz zwiększa możliwości
terapeutyczne u osób z chorobą wieńcową, a szczególnie u chorych na cukrzycę, u których powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów.
Morenzi G., Marana I., Lauri G., Assarielli E.,
Grazi M., Campodonico J., Trabattoni D.,
Fabbiocchi F., Montorsi P., Bartorelli A.L.
The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration.
N. Engl. J. Med. 2003; 349, 14: 1333–1340
U chorych na cukrzycę coraz częściej przeprowadza się zabiegi obrazowania naczyń wieńcowych przygotowujące ich do zabiegów rewaskularyzacji tych naczyń. Jednocześnie w momencie rozwoju u tych pacjentów zmian w naczyniach wieńcowych często występują już zmiany nerkowe pod postacią niewydolności nerek.
Morenzi i wsp. podjęli próbę odpowiedzi na pytanie,
czy można zapobiegać progresji niewydolności nerek
u chorych z kreatyniną powyżej 2 mg/dl, poddanych
zabiegom koronarografii.
Obserwacje dotyczyły 114 chorych poddanych koronarografii z wyjściowym stężeniem kreatyniny wynoszącym ponad 2 mg/dl. U 58 badanych po koronarografii przeprowadzono zabieg hemofiltracji. U pozostałych pacjentów zastosowano klasyczną terapię. W grupie badanej oraz w grupie kontrolnej było 17 chorych na
cukrzycę (odpowiednio: 29% i 30%).
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — październik 2003
Wzrost stężenia kreatyniny o więcej niż 25% w porównaniu z wartością wyjściową obserwowano u 5% leczonych przy użyciu hemofiltracji i u 50% osób z grupy
kontrolnej. W grupie kontrolnej u 25% pacjentów konieczne było przeprowadzenie hemodializy, zaś w grupie badanej jedynie u 3%. Śmiertelność w grupie leczonych przy użyciu hemofiltracji wynosiła 2%, natomiast
u leczonych konwencjonalnie 14%. W grupie leczonych
metodą hemofiltracji zanotowano 10-procentową śmiertelność roczną, zaś w grupie kontrolnej 30-procentową
(p = 0,01).
Podsumowując, autorzy stwierdzili, że u chorych
z towarzyszącą niewydolnością nerek, u których przeprowadzono koronarografię, zabieg hemofiltracji wykonany po cewnikowaniu serca znamiennie poprawia
zarówno wczesne, jak i odległe rokowanie.
Z praktycznego punktu widzenia to bardzo ciekawa
praca. Jej autorzy wykazali, że u chorych z wyjściową
wartością kreatyniny wynoszącą ponad 2 mg/dl wykonanie koronarografii wiąże się z istotnym pogorszeniem
czynności nerek (wzrost kreatyniny z 185,6 mmol/l do
556,9 mmol/l). Należy dodać, że 1/3 badanych to chorzy
na cukrzycę. Dotychczas stosowane leczenie zapobiegawcze, takie jak: nawadnianie, stosowanie niskoosmotycznych środków kontrastowych czy acetylocysteiny lub
fenoldopamu, nie zawsze jest efektywne. Przeprowadzenie hemodializy jest ryzykowne, gdyż zwykle prowadzi do
zmniejszenia wolemii. Jak wykazali autorzy, zastosowanie hemofiltracji jest istotnie lepsze i mniej obciążające
dla chorego. Uważam, że takie postępowanie może być
zabiegiem z wyboru u chorych na cukrzycę, u których
rozwinęła się niewydolność nerek.
Van Hecke M.V., Dekker J.M., Nijpels G.,
Moll A.C., Van Leiden H.A., Heine R.J.,
Bouter L.M., Stehouwer C.D.A., Polak B.C.P.
Retinopathy is associated with
cardiovascular and all-cause mortality
in both diabetic and nondiabetic subjects.
Diabetes Care 2003; 26: 2958
Powikłania sercowo-naczyniowe są przyczyną około
75% zgonów chorych na cukrzycę. W badaniach przeprowadzonych przez Fullera i wsp. (Diabetologia 2001;
44: 554–564) wykazano, że występowanie nefropatii cukrzycowej wiąże się z większą śmiertelnością ogólną
oraz śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Mechanizm tego zjawiska nie został do końca poznany.
Jednocześnie stwierdzono, że nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe czy otyłość często wiążą się z występowaniem retinopatii u chorych na cukrzycę, a także
u osób bez cukrzycy. Wspólne czynniki ryzyka progresji
retinopatii i chorób układu sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, otyłość, nie tylko wyjaś-
niają powyższą zależność, ale mogą również tłumaczyć
obecność zmian w siatkówce u pacjentów bez zaburzeń
metabolizmu glukozy. Celem pracy Van Hecke’a i wsp.
było zbadanie, czy istnieje związek pomiędzy retinopatią (u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy) a śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia i śmiertelnością
ogólną. W ramach prospektywnej próby, trwającej średnio 10,7 roku (1989–2000), z grupy 631 badanych do
analizy wybrano 85 osób z retinopatią (88% przypadków stanowiły zmiany o charakterze retinopatii nieproliferacyjnej), w tym 41 chorych na cukrzycę i 44 pacjentów bez cukrzycy. W trakcie obserwacji zmarło 25,1%
badanych (9,9% z powodu chorób układu krążenia). Retinopatia zwiększała ryzyko zgonów z powodu chorób
układu sercowo-naczyniowego 1,75-krotnie u osób bez
cukrzycy i 2,2-krotnie u chorych na cukrzycę. Zmiany na
dnie oka również zwiększały ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (w obu analizowanych grupach odpowiednio: 1,43 i 2,05). Współistnienie innych czynników
ryzyka: nadciśnienia tętniczego, podwyższonego wskaźnika masy ciała, nieprawidłowego stężenia homocysteiny, palenia tytoniu, uprzednio rozpoznanej choroby wieńcowej, czasu trwania cukrzycy, nieprawidłowego stężenia
hemoglobiny glikowanej, nie w pełni tłumaczyło wzrost
ryzyka zgonu u chorych z towarzyszącą retinopatią.
Autorzy sugerują, że przyczyną tego ścisłego związku są przede wszystkim zaburzenie czynności śródbłonka oraz obecność końcowych produktów glikacji białek,
a także współistniejący stan zapalny.
Przedstawiona praca wnosi nowe elementy praktyczne. Stwierdzone u chorych zmiany na dnie oka są
istotnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, nawet wówczas, gdy brak jeszcze objawów chorobowych. Chorzy ze zmianami o charakterze retinopatii
powinni więc stanowić grupę ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i należy ich otoczyć szczególną opieką
— pozwoli to na zmniejszenie możliwości wystąpienia
takich powikłań.
Qiao Q., Jousilahtti P., Eriksson J.,
Toumilehto J. Predictive properties of
impaired glucose tolerance for
cardiovascular risk are not explained by the
development of overt diabetes during follow-up. Diabetes Care 2003; 26, 10: 2910–2914
W 1979 roku National Diabetes Data Group wprowadziła termin „upośledzona tolerancja glukozy”. Definicje
tej choroby oparte są na fakcie, że upośledzonej tolerancji glukozy towarzyszy zwiększone ryzyko rozwoju
cukrzycy typu 2 oraz większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelnych. W ciągu ostatnich 20 lat
przeprowadzono wiele dużych, dobrze udokumentowanych badań, w których wykazano, że u chorych z upo-
www.ddk.viamedica.pl
533
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
śledzoną tolerancją glukozy ryzyko rozwoju zarówno
śmiertelnych, jak i nieprowadzących do zgonu powikłań
sercowo-naczyniowych jest większe niż u chorych z prawidłową tolerancją glukozy. Jednak ostatnio zmieniono
kryteria rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W Funagata Diabetes Study wykazano, że nieprawidłowej tolerancji glukozy towarzyszy dwukrotny
wzrost ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Jednocześnie autorzy nie stwierdzili zwiększenia
ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych charakteryzujących się nieprawidłowym stężeniem glukozy na
czczo. W badaniu Hisayama Study wykazano, że ryzyko
wystąpienia udaru mózgu lub choroby wieńcowej wśród
Japończyków z nieprawidłową tolerancją glukozy jest
1,9-krotnie większe niż u osób bez nietolerancji glukozy.
Również w badaniu DECODE zaobserwowano, że ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy jest istotnie większe. We wszystkich wymienionych badaniach diagnostykę nieprawidłowej tolerancji glukozy przeprowadzano tylko wyjściowo.
Jeżeli u chorych stwierdzono progresję choroby do jawnej cukrzycy, również poddawano ich analizie w grupach
osób charakteryzujących się nieprawidłową tolerancją
glukozy.
W przeprowadzonej prospektywnej obserwacji Qiao
i wsp. podjęli próbę określenia ryzyka rozwoju choroby
niedokrwiennej serca (definiowanej jako pierwsza manifestacja choroby wieńcowej: nagły zgon lub pierwszy
zawał serca), zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności całkowitej, związanych
wyłącznie z występowaniem nieprawidłowej tolerancji
glukozy.
Badanie rozpoczęto w 1987 roku. Autorzy przeprowadzili wtedy u 1654 mężczyzn i 1750 kobiet w wieku
45–64 lat test doustnego obciążenia glukozą. Wyjściowo u 1234 mężczyzn i 1386 kobiet nie stwierdzono jawnej cukrzycy. Chorych tych objęto 10-letnią obserwacją.
W analizie statystycznej uwzględniono wpływ wieku, płci
i ciśnienia skurczowego, stężenia cholesterolu i cholesterolu frakcji HDL, wskaźnika talia/biodro, palenia tytoniu. Niezależnie od tych czynników upośledzona tolerancja glukozy występująca u chorych, u których nie
doszło do rozwoju cukrzycy, zwiększała ryzyko pojawienia się choroby niedokrwiennej serca 1,5 razy, zgonów
z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego 2,3 razy
i śmiertelności całkowitej 1,7 razy. Autorzy wykazali, że
upośledzona tolerancja glukozy jest więc, per se, niezależnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, zgonów z powodu chorób układu krążenia i śmiertelności całkowitej.
Autorzy jako pierwsi wykazali, że upośledzona tolerancja glukozy jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego i powikłań
śmiertelnych. Wynika z tego zatem, że upośledzenie to-
534
lerancji glukozy jest czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Zgodnie z opinią Cariello i wsp. hipertriglicerydemia i hiperglikemia w wyniku nasilenia
stresu oksydacyjnego upośledza czynność śródbłonka.
Jednocześnie wykazano, że chorzy z upośledzoną tolerancją glukozy charakteryzują się wyższym ciśnieniem
tętniczym oraz większym stężeniem cholesterolu. Wyniki tego badania potwierdzają konieczność podjęcia odpowiednich działań, które z jednej strony powinny polegać na zapobieganiu rozwojowi cukrzycy (FDPP, DPP,
STOP-NIDDM, TRIPOD i inne), a z drugiej — na konieczności intensywnego leczenia innych zaburzeń
metabolicznych (zaburzeń gospodarki lipidowej) oraz
nadciśnienia tętniczego.
Tenerz A., Norhammar A., Silveira A.,
Hamsten A., Nilsson G., Ryden L., Malmberg K.
Diabetes, insulin resistance, and the
metabolic syndrome in patients with acute
myocardial infarction without previously
known diabetes. Diabetes Care 2003; 26, 10:
2770–2776
U chorego na cukrzycę ryzyko zarówno chorobowości, jak i śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych jest istotnie większe. Spośród przyjmowanych do szpitala osób z ostrym zawałem serca wielu pacjentów choruje na cukrzycę. Okazuje się, że już w czasie
hospitalizacji u jeszcze większego odsetka chorych (40–
–45%) rozpoznaje się zaburzenia tolerancji glukozy (po
wykonaniu doustnego testu obciążenia glukozą).
Celem pracy Tenerza i wsp. była analiza profilu glikemii u chorych przyjętych na oddział z ostrym zawałem
serca bez rozpoznanej wcześniej cukrzycy.
Badaniem objęto 145 chorych z ostrym zawałem serca bez wcześniejszego rozpoznania cukrzycy. Test doustnego obciążenia glukozą (OGTT, oral glucose tolerance test) wykonano przy wypisie ze szpitala i po
3 miesiącach obserwacji. Wyjściowo prawidłowy metabolizm glukozy stwierdzono u 50 chorych, upośledzoną
tolerancję glukozy (IGT, impaired glucose tolerance)
u 59, zaś cukrzycę u 36 osób. U chorych bez IGT
i cukrzycy wartości glukozy w drugiej godzinie OGTT po
3 miesiącach były znamiennie niższe, zaś w grupie
z IGT i cukrzycą nie różniły się istotnie w porównaniu
z wynikami OGGT otrzymanymi przy wypisie. Zgodność
rozpoznania braku zaburzeń metabolizmu glukozy, IGT
i cukrzycy przy wypisie i po 3 miesiącach wynosiła około 70%. Badanie potwierdza dużą częstość zaburzeń
metabolizmu glukozy i insulinooporności u chorych
z zawałem serca. Test doustnego obciążenia glukozą
przy wypisie ze szpitala jest użytecznym przesiewowym
testem diagnostycznym w kierunku IGT i cukrzycy
w populacji chorych po zawale serca.
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — październik 2003
Autorzy pracy wykazali, że u chorych z ostrym zawałem serca ryzyko występowania insulinooporności jest
znaczne. U osób bez IGT 3 miesiące po zawale insulinooporność malała, zaś u chorych z IGT i cukrzycą nie
zmieniała się. Przedstawione wyniki są dowodem na celowość zwrócenia uwagi na ogromne ryzyko występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej u chorych
z ostrym zawałem serca. Jak wykazali autorzy, zjawisko
to może dotyczyć 40–45% osób. Należy zatem pamiętać o konieczności oceny zaburzeń gospodarki węglowodanowej u chorych hospitalizowanych z powodu
ostrego zawału serca. Obecność tych zaburzeń nie tylko wpływa na rokowanie w omawianej grupie chorych,
ale jednocześnie pozwala w bardzo istotny sposób modyfikować postępowanie terapeutyczne. Chory z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej wymaga intensywnego wyrównania tych zaburzeń (badanie DIGAMI)
dzięki zastosowaniu insuliny przez przynajmniej 3 miesiące po zawale. Ponadto należy pamiętać o podawaniu
leków obniżających insulinooporność, takich jak: leki
zmniejszające stężenie lipidów, b-blokery, inhibitory ACE.
Takie postępowanie może w istotny sposób poprawić
rokowanie u leczonych.
Dinneen S.F., Griffin S. An intensive
intervention reduced cardiovascular and
microvascular events in type 2 diabetes and
microalbuminuria — commentary. Evidence
Based Medicine 2003; 8: 142
Szybko rośnie liczba nowych przypadków chorych
cierpiących z powodu cukrzycy, co jest zgodne z badaniami przeprowadzonymi przez Kinga i wsp. W 1995
roku na cukrzycę chorowało na świecie około 135 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 84
milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 51 milionów.
Przewiduje się, że w 2025 roku na świecie będzie około
300 milionów chorych na cukrzycę, z tego w krajach
rozwijających się około 228 milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 72 miliony. Oznacza to ogólne zwiększenie liczby chorych na cukrzycę o 122%, z tego
w krajach rozwijających się o 170%, a w krajach rozwiniętych o 43%. Największy wzrost zachorowalności na
cukrzycę jest przewidywany w Azji Południowej, na Bliskim Wschodzie oraz na wyspach zachodniego Pacyfiku. Główną przyczyną zapadalności jest wzrost zachorowalności na cukrzycę typu 2. W tej sytuacji cukrzyca
typu 2 jawi się nam jako plaga XXI wieku.
Wykazano, że czas przeżycia chorych na cukrzycę
typu 2 jest znamiennie krótszy niż osób bez tej choroby.
Główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę są
rozwijające się powikłania sercowo-naczyniowe. Jakość
życia osób dotkniętych tą chorobą jest znamiennie gorsza niż osób bez cukrzycy. W badaniu CODE ponad
wszelką wątpliwość wykazano, że jakość życia chorego
szczególnie ulega pogorszeniu, jeżeli rozwiną się u niego późne powikłania choroby, czy to o charakterze mikroangiopatii, czy też makroangiopatii. Szczególne pogorszenie jakości życia następuje w momencie rozwoju
nefropatii cukrzycowej w stadium niewydolności nerek,
retinopatii połączonej z utratą wzroku oraz wystąpienia
powikłań układu sercowo-naczyniowego (przebyty
zawał serca, niewydolność serca, udar mózgu).
W badaniu KUMAMOTO wykazano, że u chorych na
cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych maleje, jeżeli wyrównanie glikemii jest bardzo dobre.
W badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), przeprowadzonym u chorych na cukrzycę
typu 2, stwierdzono, że poprawa wyrównania glikemii
oraz obniżenie ciśnienia tętniczego prowadzą do zmniejszenia ryzyka powikłań cukrzycy o charakterze mikroangiopatii. Niestety, w badaniu tym wykazano również, iż
poprawa wyrównania glikemii (obniżenie HbA1c o 0,9%)
nie powoduje zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań dotyczących dużych naczyń. Wyniki badania UKPDS pozostawiły więc znaczny niedosyt. Sugerują one, że
u chorych na cukrzycę typu 2 najważniejszą rolę w zapobieganiu rozwojowi powikłań odgrywa dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego, nie zaś glikemii.
W New England Journal of Medicine w dniu 30 stycznia 2003 r. opublikowano pracę „Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2
diabetes” (N. Eng. J. Med., 2003, 348, 383–393) oraz
komentarz do tej pracy pt. „Reducing cardiovascular risk
in type 2 diabetes” (N. Eng. J. Med. 2003; 348: 457–459).
W październikowym numerze Evidence Based Medicine (2003; 8: 142) Dinneen i Griffin opublikowali komentarz do wspomnianej pracy.
Biorąc pod uwagę ogromne znaczenie badania Steno-2 Study w strategii postępowania u chorych na cukrzycę typu 2, pozwolę sobie przypomnieć jego założenia i wyniki. Do badania Steno-2 Study (po randomizacji)
włączono 160 chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią — 80 chorych w sposób losowy przydzielono do grupy leczonych intensywnie, zaś
pozostałych 80 osób do grupy leczonych zachowawczo. Celem autorów było intensywne obniżenie ciśnienia skurczowego do < 130 mm Hg, cholesterolu całkowitego do < 175 mg/dl i triglicerydów do < 150 mg/dl.
W jaki sposób dążono do uzyskania złożonego wyrównania metabolicznego?
Leczenie rozpoczynano od modyfikacji postępowania dietetycznego (zawartość tłuszczu w diecie zapewniała < 30% energii, tłuszczów nasyconych < 10%
dziennego zapotrzebowania energetycznego) oraz od
zalecenia chorym wysiłku fizycznego (przynajmniej 3–5
razy w tygodniu ok. 30 min). Jeżeli po 3 miesiącach
www.ddk.viamedica.pl
535
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
stężenie HbA1c wynosiło powyżej 6,5%, rozpoczynano
terapię doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Osobom
otyłym podawano metforminę (maksymalna dawka leku
2 × 1,0 g), zaś osobom szczupłym gliklazyd (maksymalna dawka leku 2 × 160 mg). Jeśli po kolejnych
3 miesiącach nie uzyskiwano stężenia HbA1c < 6,5%,
stosowano terapię skojarzoną. Do metforminy dołączano gliklazyd, a do gliklazydu meforminę. Jeżeli HbA1c po
kolejnych 3 miesiącach było wyższe niż 7%, do leczenia
dołączano insulinę NPH podawaną przed snem. U osób
otyłych odstawiano wtedy gliklazyd, a u szczupłych metforminę. Jeżeli pojedyncza dawka insuliny NPH była wyższa niż 80 jm., zmieniano terapię, zalecając 2 lub
4 wstrzyknięcia insuliny. Ciśnienie tętnicze leczono przy
użyciu inhibitorów ACE (kaptopril 2 × 50 mg), a gdy
istniały do tego przeciwwskazania, podawano blokery
receptora 1 angiotensyny II (losartan 2 × 50 mg). Jeżeli
postępowanie było nieskuteczne, do terapii włączano
diuretyki tiazydowe, blokery kanałów wapniowych i blokery receptorów b-adrenergicznych. Stosowano również
terapię skojarzoną polegającą na połączeniu inhibitorów ACE z blokerami receptora 1 angiotensyny II. Hipercholesterolemię leczono za pomocą atorwastatyny stosowanej w maksymalnej dawce 80 mg/d., zaś izolowaną
hipertriglicerydemię, podając fibraty. W przypadku hiperlipidemii mieszanych stosowano atorwastatynę
w połączeniu z fibratami. Do 1999 roku chorym ze zmianami w naczyniach krwionośnych podawano kwas acetylosalicylowy w dawce 150 mg/d., a od 1999 roku
— wszystkim chorym.
Badanie trwało 8 lat. Podstawowymi kryteriami tego
programu były: jakikolwiek zgon z powodu powikłań
układu sercowo-naczyniowego, wystąpienie zawału serca niezakończonego zgonem, przeprowadzenie zabiegu wszczepienia bypassów naczyń wieńcowych, wystąpienie udaru mózgu niezakończonego zgonem, amputacja kończyny dolnej będąca konsekwencją niedokrwienia lub leczenie operacyjne naczyń obwodowych.
Dodatkowymi kryteriami badania były: wystąpienie powikłań mikrokrążenia, takich jak: jawna nefropatia, wystąpienie lub progresja retinopatii lub neuropatii.
Do najważniejszych rezultatów tego badania u chorych poddanych intensywnej terapii należą:
— obniżenie stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej
o 52 mg/dl,
— obniżenie stężenia HbA1c o 0,5%,
— obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego o 50 mg/dl,
— obniżenie stężenia triglicerydów o 41 mg/dl,
— obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o 47 mg/dl,
— podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL
o 6 mg/dl,
— zmniejszenie wydalania albumin z moczem o 20 mg/dl,
— obniżenie ciśnienia skurczowego o 14 mm Hg,
— obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 12 mm Hg.
536
Ryzyko rozwoju powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią leczonych intensywnie było
znamiennie mniejsze niż u pacjentów poddanych terapii konwencjonalnej (p < 0,001). Incydenty sercowo-naczyniowe występowały znamiennie częściej u osób
leczonych zachowawczo (u 44% badanych) niż u leczonych intensywnie (u 24% badanych). Czas, jaki upłynął
do momentu wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego, był dwa razy dłuższy u chorych poddanych intensywnej terapii niż u osób leczonych zachowawczo (p = 0,008). Nefropatia cukrzycowa rozwinęła
się u 31 leczonych zachowawczo i u 16 osób poddanych intensywnej terapii. Zmniejszenie ryzyka rozwoju
tego powikłania wynosiło aż 61%. Retinopatia cukrzycowa rozwinęła się u 51 leczonych zachowawczo i u 38
chorych poddanych intensywnej terapii. Zmniejszenie
ryzyka jej rozwoju wynosiło 58%. Autonomiczna neuropatia cukrzycowa rozwinęła się u 43 osób leczonych
zachowawczo i u 24 leczonych intensywnie. Zmniejszenie ryzyka rozwoju neuropatii wynosiło 63%.
W komentarzu Sean F. Dinneen podkreśla, że u chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią
tylko intensywne, wieloetapowe leczenie mające na celu
poprawę wyrównania metabolicznego (obniżenie stężenia
glukozy i HbA1c), a także wyrównanie zaburzeń gospodarki lipidowej, ciśnienia tętniczego oraz poprawę czynności
śródbłonka może okazać się skuteczne.
Autorzy we wnioskach pracy zwracają uwagę na fakt,
że u chorych poddanych intensywnej terapii ryzyko rozwoju powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii
maleje o około 50%.
1. Autorzy badania Steno-2 wykazali, że podczas 8-letniej terapii u chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią udało się im przez cały czas
utrzymać obniżone stężenie HbA1c. Pragnę podkreślić, że w grupie chorych poddanych intensywnej terapii stężenie HbA1c < 6,5% udało się osiągnąć
u około 16%, zaś u leczonych konwencjonalnie u około 3%. Autorzy uzyskali przebieg krzywej HbA1c zbliżony do przebiegu krzywej otrzymanej w badaniu
DCCT, jednak na znamiennie wyższym poziomie, tzn.
około 7,8%. Zapewne wiele korzyści mogą przynieść
wyniki trwającego właśnie badania DYNAMIC i rozpoczynającego się badania ADVANCE. Ich rezultaty
pozwolą znaleźć odpowiedź na pytanie, do jakich
wartości należy wyrównywać zaburzenia metaboliczne i obniżać ciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę.
2. Autorom badania nie udało się w pełni wyrównać
zaburzeń metabolicznych. I tak, stężenie cholesterolu było niższe niż 175 mg/dl u około 70% poddanych
intensywnej terapii i 20% leczonych zachowawczo,
stężenie triglicerydów było niższe od 150 mg/dl
u 55% poddanych intensywnej terapii i u 45% osób
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — październik 2003
3.
4.
5.
6.
7.
8.
leczonych konwencjonalnie. Skurczowe ciśnienie tętnicze było niższe niż 130 mm Hg u około 45% leczonych intensywnie i u około 20% chorych leczonych
konwencjonalnie. Rozkurczowe ciśnienie tętnicze
było niższe niż 80 mm Hg u około 70% chorych poddanych intensywnej terapii i u 58% osób leczonych
konwencjonalnie. Być może rozwój późnych powikłań cukrzycy czy też powikłań o charakterze makrobądź mikroangiopatii zależał od niedoskonałego, jak
się okazuje, wyrównania metabolicznego.
Autorzy w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 stosowali bardzo współczesne leki, znacznie nowocześniejsze i bezpieczniejsze niż w badaniu UKPDS (w którym stosowano chlorpropamid i glibenklamid). W badaniu Steno-2 podawano metforminę, która ponownie
wzbudza duże zainteresowanie, a równocześnie zalecano bardzo współczesny, niepowodujący de facto objawów ubocznych lek o udowodnionym działaniu plejotropowym — gliklazyd. Jak już wielokrotnie wykazano,
lek ten w dość swoisty sposób wiąże się z receptorami
SUR na powierzchni komórek b trzustki. Praktycznie nie
wiąże się on z receptorami SUR na powierzchni innych
komórek ustroju, w tym również na powierzchni kardiomiocytów. Bardzo ważny jest również fakt, że glikazyd
jest dostępny na polskim rynku. W leczeniu tych chorych stosowano również ludzką insulinę.
Autorzy badania dokonywali licznych zmian w terapii
chorych w czasie trwania całego programu. Ich celem było uzyskanie dobrego wyrównania metabolicznego, nie zaś utrzymywanie stałych dawek leków.
W ten sposób udało im się uzyskać maksymalny
efekt terapeutyczny.
Autorzy badania wykazali, że obniżenie ciśnienia skurczowego krwi o 11 mm Hg i rozkurczowego o 4 mm Hg
w większym stopniu u chorych poddanych intensywnej terapii niż u pacjentów leczonych konwencjonalnie prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań ze
strony zarówno makro-, jak i mikrokrążenia.
Autorzy udowodnili, że leczenie skojarzone, wyrównujące glikemię, zaburzenia gospodarki lipidowej
i obniżające ciśnienie tętnicze prowadzi do zmniejszenia rozwoju późnych powikłań u chorych na cukrzycę typu 2.
Trudno rozstrzygnąć, czy wpływ obniżenia glikemii
przyczynił się bezpośrednio do zmniejszenia ryzyka
powikłań układu sercowo-naczyniowego. Wiadomo
natomiast, że doprowadziło do tego leczenie kompleksowe. Obniżenie glikemii na pewno spowodowało zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań, takich jak:
nefropatia, retinopatia i neuropatia.
Prawdopodobnie uzyskanie pozytywnych wyników
przeprowadzonych badań u części chorych może się
również wiązać z zaprzestaniem palenia tytoniu oraz
stosowaniem regularnego wysiłku fizycznego.
Weiss R., Dufour S., Taksali S.E.,
Tamborlane W., Petersen K.F., Bonadonna R.C.,
Boselli L., Barbetta G., Allen K., Rife F.,
Savoye M., Dziura J., Sherwin R., Schulman G.I.,
Caprio S. Prediabetes in obese youth:
a syndrome of impaired glucose tolerance,
severe insulin resistance, and altered
myocellular and abdominal fat partitioning.
Lancet 2003; 20, 362: 951–957
W ciągu ostatnich 10 lat bardzo wyraźnie wzrosła
liczba dzieci, u których rozpoznano cukrzycę typu 2 de
novo. Dzieci, u których cukrzyca typu 2 rozwinęła się
w młodszym wieku, charakteryzowały się otyłością (często monstrualną) oraz obciążeniem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 2. Cukrzyca rozpoczynała się u nich
zwykle po osiągnięciu pełnej dojrzałości, częściej dotyczyło to osób z krajów rozwiniętych oraz pewnych określonych grup etnicznych.
Progresja normoglikemii do cukrzycy przebiega przez
stadium nieprawidłowej tolerancji glukozy. Badania dotyczące tego powikłania są intensywnie prowadzone
u dorosłych, natomiast rzadko u osób młodszych.
Celem przeprowadzonego przez Weissa i wsp. badania przedstawionego w pracy „Prediabetes in obese
youth: a syndrome of impaired glucose tolerance, severe insulin resistance, and altered myocellular and abdominal fat partitioning” było znalezienie odpowiedzi na
pytanie, czy zmiany zawartości lipidów w miocytach oraz
zmiana ich stężenia w jamie brzusznej wiążą się z zaburzeniami tolerancji glukozy.
Badaniami objęto 14 otyłych dzieci charakteryzujących się nieprawidłową tolerancją glukozy oraz 14 otyłych dzieci z prawidłową tolerancją glukozy. Wydzielanie insuliny i insulinowrażliwość oceniano metodą euglikemiczno-hiperinsulinemicznej oraz hipoglikemicznej
klamry metabolicznej. Zawartość tłuszczu w komórkach
mięśniowych określano za pomocą spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego, zaś rozmieszczenie
tłuszczu w jamie brzusznej przy użyciu rezonansu magnetycznego.
Średni wiek badanych wynosił 13 lat, średni wskaźnik masy ciała 37–39 kg/m2. W obu grupach stwierdzono podobne stężenie glukozy, hemoglobiny glikowanej
(HbA1c), leptyny oraz procentowej zawartości tkanki
tłuszczowej. Osoby z upośledzoną tolerancją glukozy
cechowały się natomiast istotnie wyższym stężeniem insuliny na czczo, glikemią w 2. godzinie doustnego testu
obciążenia glukozą, wyższym wskaźnikiem oporności
wątroby na insulinę oraz niższym stężeniem adiponektyny. Różnice istotne statystycznie obserwowano w przypadku oporności tkanek obwodowych na insulinę, mierzonej metodą euglikemiczno-hiperinsulinemicznej klamry metabolicznej. W porównaniu z grupą kontrolną
www.ddk.viamedica.pl
537
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
w grupie osób z upośledzoną tolerancją glukozy obwodowe zużycie glukozy było istotnie mniejsze (60,6 vs.
53,4 mmol/kg/min; p < 0,001). Różnica wynikała głównie z obniżenia nieoksydatywnego metabolizmu glukozy. Wydzielanie insuliny i peptydu C przez komórki b
trzustki, oceniane metodą hiperglikemicznej klamry metabolicznej, było podobne. Jednak po uwzględnieniu
stopnia wrażliwości tkanek na insulinę okazało się niższe w grupie osób badanych charakteryzujących się
upośledzoną tolerancją glukozy. Zgodnie z danymi uzyskanymi od osób dorosłych czynnikami warunkującymi
insulinooporność są: trzewna tkanka tłuszczowa oraz
akumulacja związków tłuszczowych w komórkach mięśni
poprzecznie prążkowanych. W grupie osób charakteryzujących się upośledzoną tolerancją glukozy stwierdzono mniejszą zawartość tłuszczu w tkance podskórnej
powłoki jamy brzusznej (460 cm2 vs. 626 cm2;
p < 0,04), natomiast większą zawartość tkanki tłuszczowej trzewnej (70 cm2 vs. 47 cm2; p < 0,065). Ilość tłuszczu w trzewnej tkance tłuszczowej i komórkach mięśni
poprzecznie prążkowanych korelowała z obwodowym
zużyciem glukozy mierzonym w czasie euglikemicznej
klamry metabolicznej oraz ze stężeniem glukozy w 2. godzinie doustnego testu obciążenia glukozą. W pracach
eksperymentalnych wykazano, że nadmierna akumulacja kwasów tłuszczowych w postaci acylo-CoA zaburza
procesy transmisji sygnału insuliny w miocytach. Zdaniem autorów rozwój nieprawidłowej tolerancji glukozy
u dzieci zależy przede wszystkim od wzrostu oporności
tkanek obwodowych na insulinę, bezpośrednio związanej z akumulacją związków tłuszczowych w tkance
trzewnej i mięśniach poprzecznie prążkowanych.
538
Z prezentowanej pracy wynika, że zawartość lipidów
w cytoplazmie miocytów u dzieci z upośledzoną tolerancją glukozy ściśle wiąże się ze wzrostem insulinooporności. W tej sytuacji zwiększenie zawartości lipidów
w miocytach może być markerem nieprawidłowego
działania insuliny. W miocytach obwodowych wzrosła
zawartość długołańcuchowych kwasów tłuszczowych
acylo-CoA. Kwasy te interferują bezpośrednio z przekazywaniem sygnału przez insulinę, a tym samym z transportem glukozy. Inni autorzy wykazali, że zmniejszenie
zawartości tłuszczu w miocytach, przy braku tych zmian
w organizmie, przywraca prawidłowe działanie insuliny
(zmniejszenie insulinooporności).
Drugą, bardzo ważną przyczyną kumulacji triglicerydów w komórkach jest zmniejszone stężenie produkowanej przez adipocyty adiponektyny. Wykazano, że adiponektyna odgrywa ważną rolę w patogenezie insulinooporności u dzieci charakteryzujących się otyłością i zaburzeniami tolerancji glukozy.
Autorzy udowodnili również, że u dzieci otyłych charakteryzujących się zaburzoną tolerancją glukozy zawartość tłuszczu wisceralnego jest większa, zaś tłuszczu
w tkance podskórnej — mniejsza. W tej sytuacji jest
zwiększony stosunek zawartości tłuszczu wisceralnego
do podskórnego u dzieci otyłych z zaburzoną tolerancją
glukozy.
Podsumowując, należy stwierdzić, że u dzieci otyłych wzrost zawartości tłuszczu w miocytach oraz tłuszczu wisceralnaego ściśle wiąże się z narastaniem insulinooporności. Oba wyżej wymienione parametry są czynnikami ryzyka rozwoju nieprawidłowej tolerancji glukozy
u tych dzieci.
www.ddk.viamedica.pl