5.6. Leki zmniejszaj¹ce stężenie lipidów (leki hipolipemiczne)

5.6. Leki zmniejszaj¹ce stężenie lipidów (leki hipolipemiczne)

drogenazy bursztynianowej pobudza metabolizm komórkowy. Jest stosowany
w mia¿d¿ycy naczyñ mózgowych i rzadziej w zaburzeniach kr¹¿enia obwodowego.
5.6. Leki zmniejszaj¹ce stê¿enie lipidów
(leki hipolipemiczne)
Maria Gorczyca
Wœród wielu czynników, które bezpoœrednio lub poœrednio wp³ywaj¹ na powstawanie mia¿d¿ycy, istotn¹ rolê odgrywa wzrost powy¿ej okreœlonej normy zawartoœci w osoczu cholesterolu i triglicerydów. Substancje te w po³¹czeniu z bia³kami
transportowymi tworz¹ lipoproteiny o ró¿nej gêstoœci. Z wyodrêbnionych na drodze elektroforezy kilku frakcji najwiêksze zagro¿enie rozwojem mia¿d¿ycy stanowi¹ lipoproteiny o bardzo ma³ej gêstoœci (VLDL – very low density lipoproteins)
bogate w triglicerydy i lipoproteiny o ma³ej gêstoœci, ale o du¿ej zawartoœci cholesterolu (LDL – low density lipoproteins). Wymienione frakcje penetruj¹ szczególnie ³atwo do œcian naczyñ têtniczych, w których siê odk³adaj¹, a postêpuj¹ce
zmiany zwyrodnieniowe prowadz¹ do zwê¿ania œwiat³a naczyñ oraz zmniejszenia
ich elastycznoœci. Skutkiem postêpuj¹cej mia¿d¿ycy mog¹ byæ ró¿norakie powik³ania, najczêœciej w kr¹¿eniu wieñcowym, mózgowym lub obwodowym. Dlatego
w farmakoterapii tych zaburzeñ, oprócz leków podstawowych dla poszczególnych
jednostek chorobowych, czêsto stosowane s¹ œrodki zmniejszaj¹ce stê¿enie lipidów.
Wa¿n¹ tak¿e z leczniczego punktu widzenia frakcjê tworz¹ lipoproteiny o du¿ej
gêstoœci (HDL – high density lipoproteins), gdy¿ os³aniaj¹ œciany naczyñ têtniczych przed odk³adaniem substancji mia¿d¿ycorodnych.
W zapobieganiu i leczeniu mia¿d¿ycy zwraca siê szczególn¹ uwagê na dietê
o ma³ej zawartoœci cholesterolu i ubog¹ w t³uszcze zwierzêce, z zaleceniem stosowania t³uszczów roœlinnych.
Innym sposobem ochrony przed „czynnikami ryzyka” jest stosowanie œrodków
hamuj¹cych wch³anianie cholesterolu z jelit – m.in. ¿ywic jonowymiennych i steroli roœlinnych.
Podstawow¹ grup¹ leków zmniejszaj¹cych stê¿enie lipidów w krwi (hipolipemicznych) s¹ zwi¹zki pochodzenia naturalnego i syntetyczne, przynale¿ne do kilku
grup chemicznych i ró¿ni¹ce siê mechanizmami dzia³ania. Mo¿na je klasyfikowaæ
jako:
1) inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA),
2) pochodne kwasów aryloksyalkilokarboksylowych (pochodne kwasu klofibrowego),
3) pochodne kwasu nikotynowego,
4) leki o ró¿nej strukturze,
5) œrodki hamuj¹ce wch³anianie cholesterolu z jelit.
418
5.6.1. Inhibitory reduktazy
hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA)
Pierwszym zwi¹zkiem wykazuj¹cym w³aœciwoœci selektywnego hamowania syntezy endogennego cholesterolu by³a LOWASTATYNA (Lovastatinum, Lovastatin, Mevacor).
Zosta³a wyizolowana z Aspergillus terreus oraz Monascus ruber i wprowadzona do lecznictwa w 1989 r. Pó³syntetycznymi pochodnymi lowastatyny stosowanymi obecnie s¹: SIMWASTATYNA (Simvastatinum, Simvastatin, Denan, Zocor)
i PRAWASTATYNA (Pravastatinum, Pravastatin, Lipostat, Vasten) bêd¹ca metabolitem
MEWASTATYNA (Mevastatinum, Mevastatin, Mevastin) wyosobnionej z Penicillium
brevicompactum.
Podstawowym uk³adem wystêpuj¹cym w wymienionych lekach jest czêœciowo
uwodorowany naftalen, zawieraj¹cy w po³o¿eniu-1 grupê hydroksylow¹ zestryfikowan¹ reszt¹ kwasu 2-metylomas³owego lub 2,2-dimetylomas³owego (w simwastatynie). W po³o¿eniu-7 wystêpuje grupa metylowa, a w po³o¿eniu-8 szeœciocz³o419
nowy pierœcieñ laktonowy z grup¹ hydroksylow¹ w po³o¿eniu-4, przy czym w prawastatynie pierœcieñ ten jest zhydrolizowany do β-hydroksykwasu (podawana jest
w formie soli sodowej). Statyny zawieraj¹ce pierœcieñ laktonowy s¹ prolekami
ulegaj¹cymi aktywacji po enzymatycznej hydrolizie do odpowiedniego hydroksykwasu.
Do statyn nale¿¹ tak¿e: pochodna pirolu ATORWASTATYNA (Atorvastatinum,
Atorvastatin, Sortis), pochodna indolu FLUWASTATYNA (Fluvastatinum, Fluvastatin,
Lescol, Canef) oraz zawieraj¹ca uk³ad pirydyny CERYWASTATYNA (Cerivastatinum,
Cerivastatin, Lipobay, Baycol). Podstawniki wystêpuj¹ce w ich strukturze to ugrupowanie p-fluorofenylowe i 3,5-dihydroksyheksylo-(lub heksenylo)-karboksylowe.
Podobna pod wzglêdem budowy jest pochodna pirymidyny ROSUWASTATYNA (Rosuvastatin, Crestor). Jest stosowana w postaci soli wapniowej.
Statyny charakteryzuje jednakowy mechanizm dzia³ania, polegaj¹cy na kompetycyjnym hamowaniu syntezy endogennego cholesterolu na poziomie syntezy
kwasu mewalonowego. Z trzech cz¹steczek acetylokoenzymu A, przy udziale
specyficznej syntetazy, powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A, który
w warunkach fizjologicznych ulega redukcji do kwasu mewalonowego przy udziale reduktazy HMG-CoA. Zahamowanie funkcji reduktazy HMG-CoA powoduje
zablokowanie dalszych etapów syntezy prowadz¹cych przez izopentenylodifosforan, farnezylodifosforan i lanosterol do cholesterolu. Uproszczony przebieg zachodz¹cych zmian przedstawiono na ryc. 5.28.
420
Ryc. 5.28. Mechanizm dzia³ania inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Z przewodu pokarmowego statyny s¹ wch³aniane w 30–50%. Aktywacja
w organizmie zachodzi bardzo szybko, a powstaj¹ce metabolity wi¹¿¹ siê z bia³kami osocza w ok. 95%. Ich okres pó³trwania wynosi 1,5–2 h, ale dzia³aj¹ znacznie
d³u¿ej. Statyny nale¿¹ obecnie do podstawowych leków hipolipemicznych, mimo
¿e nie s¹ pozbawione dzia³añ niepo¿¹danych (m.in. uszkodzenie w¹troby, zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego, mo¿liwoœæ wyst¹pienia miopatii, szczególnie
przy równoczesnym podawaniu innych leków hipolipemicznych – np. gemfibrozylu). Wystêpowanie tego typu objawów u kilkudziesiêciu chorych by³o przyczyn¹
wycofania z lecznictwa cerywastatyny (Lipobay).
Podczas systematycznych badañ nad statynami wykazano oprócz podstawowych w³aœciwoœci hiolipemicznych, ich wielokierunkowe dzia³ania przeciwzapalne i przeciwagregacyjne. Obecnie statyny s¹ szeroko wykorzystywane w profilaktyce chorób uk³adu kr¹¿enia.
5.6.2. Pochodne kwasów
aryloksyalkilokarboksylowych
(pochodne kwasu klofibrowego)
Zwi¹zkiem macierzystym dla tej grupy po³¹czeñ sta³ siê wprowadzony do lecznictwa w 1963 r. KLOFIBRAT (Clofibratum, Clofibrate, Atromid-S, ester etylowy kwasu
2-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego). Jest substancj¹ oleist¹, nierozpuszczaln¹ w wodzie, rozpuszczaln¹ w rozpuszczalnikach organicznych. £atwo siê
wch³ania z przewodu pokarmowego i ulega hydrolizie pod wp³ywem esteraz osoczowych do kwasu klofibrowego, który wi¹¿e siê z bia³kami osocza w ok. 96%;
okres pó³trwania wynosi 10–12 h. Z organizmu jest wydalany g³ównie w postaci
glukuronianu. Mechanizm jego dzia³ania ma polegaæ na hamowaniu syntezy cholesterolu na etapie powstawania kwasu mewalonowego. Ponadto powoduje zmniejszenie stê¿enia triglicerydów w surowicy i dzia³a przeciwagregacyjnie. Przez wiele
lat klofibrat by³ jednym z podstawowych leków przeciwmia¿d¿ycowych. Obecnie,
ze wzglêdu na liczne dzia³ania niepo¿¹dane, jest stopniowo wycofywany z lecznictwa.
421
Lekiem pokrewnym klofibratowi, zawieraj¹cym w grupie estrowej resztê kwasu
nikotynowego jest ETOFIBRAT (Etofibratum, Etofibrate, Lipomerz, ester 2-nikotynoiloksyetylowy kwasu 2-(p-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego). Przyjmuje siê,
¿e jego mechanizm dzia³ania jest zbli¿ony do klofibratu, a ponadto, ze wzglêdu na
obecnoœæ kwasu nikotynowego, wp³ywa na zwiêkszenie syntezy i uwalniania prostacykliny, dzia³aj¹cej rozszerzaj¹co na naczynia.
Do pochodnych kwasu klofibrowego, zawieraj¹cych w ugrupowaniu p-chlorofenoksylowym w miejsce chloru rozbudowany podstawnik p-chlorobenzoilowy
zwiêkszaj¹cy lipofilnoœæ zwi¹zku nale¿¹: FENOFIBRAT (Fenofibratum, Fenofibrate,
Lipanthyl, Grofibrat, ester 1-metyloetylowy kwasu 2-[4-(4-chlorobenzoilo)-fenoksy]-2-metylopropionowego) oraz BEZAFIBRAT (Bezafibratum, Bezafibrate, Bezalip,
Cedur, kwas 2-[4-(2-(4-chlorobenzamido)-etylo-(fenoksy]-2-metylopropionowy).
Mimo i¿ fenofibrat jest estrem hydrolizowanym w organizmie, a bezafibrat
kwasem, oba leki wch³aniaj¹ siê ³atwo i ca³kowicie z przewodu pokarmowego,
i wi¹¿¹ z bia³kami osocza w ok. 95%. Ró¿ni¹ siê okresem pó³trwania (bezafibrat
2 h, fenofibrat 20 h). Przyjmuje siê, ¿e leki te zmniejszaj¹ stê¿enie triglicerydów
i cholesterolu w osoczu, zmniejszaj¹ zawartoœæ VLDL i LDL i nasilaj¹ dzia³anie
ochronne frakcji HDL. Wykazuj¹ tak¿e dzia³anie hamuj¹ce agregacjê p³ytek krwi.
Leki te s¹ stosowane g³ównie w hiperlipoproteinemii i pomocniczo w hipercholesterolemii.
Lekiem zmniejszaj¹cym stê¿enia VLDL i LDL, wykazuj¹cym w³aœciwoœci farmakokinetyczne zbli¿one do bezafibratu jest CYPROFIBRAT (Ciprofibratum, Ciprofibrat, Lipanor, kwas 2-[4-(2,2-dihydrocyklopropylo)-fenoksy]-2-metylopropionowy).
422
Jego okres pó³trwania wynosi 17 h. Dzia³a równie¿ fibrynolitycznie. G³ównym
przeciwwskazaniem dla terapii cyprofibratem jest niewydolnoœæ w¹troby i nerek.
Lekiem pochodnym kwasu ω-hydroksywalerianowego zawieraj¹cym zwi¹zane
eterowo ugrupowanie dimetylofenylowe jest GEMFIBROZYL (Gemfibrozil, Gevilon,
Lipur, kwas 2,2-dimetylo-5-(2,5-dimetylofenoksy)-walerianowy).
Wch³ania siê ca³kowicie z przewodu pokarmowego i wi¹¿e z bia³kami osocza w ok. 97%. Zmniejsza stê¿enie cholesterolu na skutek hamowania reduktazy
HMG-CoA; zmniejsza zawartoœæ we krwi VLDL i LDL przy równoczesnym
zwiêkszaniu frakcji HDL chroni¹cej œciany naczyñ przed odk³adaniem substancji
mia¿d¿ycorodnych. Okres pó³trwania wynosi ok. 2 h, ale dzia³anie utrzymuje siê
znacznie d³u¿ej. Gemfibrozyl jest stosowany g³ównie w hiperlipoproteinemii.
5.6.3. Pochodne kwasu nikotynowego
Kwas nikotynowy i jego niektóre pochodne z racji ich dzia³ania rozszerzaj¹cego
naczynia obwodowe i mózgowe zosta³y omówione w rozdz. 5.5. Wiadomo, ¿e leki
nale¿¹ce do tej grupy powoduj¹ zmniejszenie stê¿enia cholesterolu i triglicerydów
w osoczu i z tego powodu s¹ wymieniane wœród leków hipolipemicznych.
Do leków pochodnych kwasu nikotynowego, u których dzia³anie hipolipemiczne jest dominuj¹ce, nale¿y PIRYKARBAT (Pyricarbat, Prodectin, bis-(N-metylokarbaminian)-2,6-pirydynometanolu).
Jest zwi¹zkiem trudno rozpuszczalnym w wodzie zimnej i ³atwo w gor¹cej.
Podany doustnie ³atwo siê wch³ania; jego okres pó³trwania wynosi 8–12 h. Dzia³a
bezpoœrednio na œciany naczyñ hamuj¹c odk³adanie siê w nich substancji lipidowych. Wykazuje ponadto w³aœciwoœci przeciwagregacyjne. Pirykarbat jest podawany doustnie w mia¿d¿ycowych zaburzeniach kr¹¿enia mózgowego, wieñcowego, obwodowego i w okulistyce przy zaburzeniach ukrwienia siatkówki.
423
5.6.4. Leki o ró¿nej budowie
Pewne podobieñstwo strukturalne do kwasu nikotynowego wykazuje lek o nazwie:
ACYPIMOKS (Acipimox, Olbetam, 4-N-tlenek kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego).
Po podaniu doustnym wch³ania siê prawie ca³kowicie; wi¹¿e siê z bia³kami
osocza w ok. 26%. Jest wydalany z organizmu w niezmienionej formie. Zmniejsza
uwalnianie kwasów t³uszczowych hamuj¹c lipolizê tkanki t³uszczowej. Nastêpuje
ograniczenie syntezy frakcji VLDL i LDL oraz zmniejszenie stê¿enia triglicerydów
i cholesterolu we krwi.
Lekiem o odmiennej strukturze i mechanizmie dzia³ania jest PROBUKOL (Probucolum, Lipomal, 4,4-(izopropylidenoditio)-bis-(2,6-ditertbutylofenol).
Z przewodu pokarmowego wch³ania siê s³abo (ok. 7%). Gromadzi siê w tkance t³uszczowej, przez co utrzymuje siê d³ugo w organizmie. Okres pó³trwania
wynosi ok. 20 dni. Lek zmniejsza stê¿enie endogennego cholesterolu hamuj¹c jego
syntezê na etapie tworzenia kwasu mewalonowego, a ponadto ogranicza wch³anianie egzogennego cholesterolu w przewodzie pokarmowym. Chroni tak¿e œciany
naczyñ têtniczych przed odk³adaniem cholesterolu pochodz¹cego z frakcji LDL.
Z racji swoich w³aœciwoœci probukol jest stosowany jako zmniejszaj¹cy stê¿enie
cholesterolu i przeciwdzia³aj¹cy odk³adaniu cholesterolu w naczyniach. Dzia³ania
niepo¿¹dane, jakie mog¹ wystêpowaæ przy jego stosowaniu, dotycz¹ zaburzeñ pracy
serca i przewodu pokarmowego.
424
EZETYMIB (Ezetimibum, Ezetimibe, Ezetrol) N-(4-fluorofenylo)-podstawna azetydynonu-2, zawieraj¹ca w po³o¿eniu-3 ugrupowanie 4-fluorofenylo-3-hydroksypropylowe, a w po³o¿eniu-4 podstawnik 4-hydroksyfenylowy.
Ezetymib hamuje wybiórczo wch³anianie cholesterolu w jelitach. Zmniejsza
zawartoœæ ca³kowitego cholesterolu i triglicerydów, wp³ywa na wzrost HDL. Jest
nierozpuszczalny w wodzie; okres pó³trwania wynosi 22 h. Ezetymib mo¿e byæ
podawany równoczeœnie z inhibitorami HMG-CoA.
5.6.5. Œrodki hamuj¹ce wch³anianie cholesterolu
z jelit
Celem ograniczenia wch³aniania cholesterolu z przewodu pokarmowego stosuje
siê obecnie:
1) ¿ywice jonowymienne,
2) sitosterole (sterole roœlinne).
5.6.5.1. ¯ywice jonowymienne
S¹ zwi¹zkami o charakterze zasadowym nierozpuszczalnymi w wodzie i niewch³aniaj¹cymi siê z przewodu pokarmowego. W jelicie cienkim tworz¹ kompleksy
z kwasami ¿ó³ciowymi nieulegaj¹ce wch³anianiu, wydalane z ka³em.
Powstawanie kompleksów przerywa kr¹¿enie jelitowo-w¹trobowe cholesterolu, które prowadzi do obni¿enia jego poziomu we krwi.
Przyk³adem ¿ywicy jonowymiennej jest KOLESTYRAMINA (Colestyramin, Lipocol-Merz, Questran). Jest ona polimerem mieszanym, w którego sk³ad wchodzi
diwinylobenzen i styren podstawiony w po³o¿eniu-4 IV-rzêdow¹ grup¹ trimetyloamoniow¹ (ryc. 5.29).
Drugim preparatem dzia³aj¹cym podobnie do kolestyraminy jest KOLESTYPOL
(Colestipol, Colestid), bêd¹cy kopolimerem z³o¿onym z dietylenotriaminy i 1-chloro2,3-epoksypropanu (epichlorhydryny) (ryc. 5.30).
Ryc. 5.29. Otrzymywanie kolestyraminy (a – fragment struktury kolestyraminy).
425
Ryc. 5.30. Synteza kolestypolu (a – fragment struktury kolestypolu).
Oba preparaty s¹ stosowane w celu zmniejszenia zawartoœci cholesterolu we
krwi i we frakcji LDL. Przy d³u¿szym stosowaniu ¿ywice mog¹ wywo³ywaæ zaburzenia ¿o³¹dkowo-jelitowe, nudnoœci i wymioty.
5.6.5.2. Sitosterole (sterole roœlinne)
Spoœród steroli roœlinnych zastosowanie znalaz³ β-SITOSTEROL (Sitosterolum, Sitosterinum), zwi¹zek o strukturze zbli¿onej do cholesterolu; zawiera grupê etylow¹
w obrêbie podstawnika w po³o¿eniu-17.
Wystêpuje w oleju sojowym, we frakcji nie ulegaj¹cej zmydlaniu i olejach
kie³kuj¹cych zbó¿. Jego dzia³anie polega na absorpcji cholesterolu z ¿o³¹dka
w wyniku tworzenia trudno rozpuszczalnych mieszanych kryszta³ów: sitosterol–
–cholesterol, wydalanych z ka³em. β-Sitosterol jest zalecany przy hipercholesterolemii z du¿ym stê¿eniem frakcji LDL we krwi. Podobnie jak ¿ywice mo¿e powodowaæ zaburzenia gastryczne.
5.7. Leki wp³ywaj¹ce na krzepliwoœæ krwi
i œrodki krwiozastêpcze
Alfred Zejc
Krzepniêcie krwi jest procesem z³o¿onym, obejmuj¹cym zespó³ reakcji enzymatycznych z udzia³em wielu czynników prowadz¹cych do powstania skrzepu krwi.
W procesie tym bior¹ udzia³ osoczowe czynniki krzepniêcia krwi oznaczone licz426
bami od I do XIII, którym przypisano tak¿e nazwy synonimowe. Kolejnoœæ dzia³ania poszczególnych czynników obejmuje tzw. kaskada procesu krzepniêcia.
Mo¿na w niej wyró¿niæ trzy g³ówne fazy. Pierwsza polega na tworzeniu tromboplastyny osoczowej (trombokinazy, czynnik III). W drugiej fazie nastêpuje przejœcie protrombiny (czynnik II) w trombinê (czynnik IIa) pod wp³ywem tromboplastyny. Powstanie w³aœciwego skrzepu zachodzi w fazie trzeciej w wyniku proteolizy fibrynogenu (czynnik I), który pod wp³ywem trombiny przechodzi w fibrynê
(w³óknik). Ostatecznie monomer, jakim jest fibryna, polimeryzuje tworz¹c nierozpuszczalny polimer, którego struktura jest stabilizowana pod wp³ywem czynnika
XIII dziêki tworzeniu wi¹zañ poprzecznych. W procesie tym bior¹ udzia³ tak¿e
jony Ca2+. Powstaje w ten sposób skrzep w³óknisty, który zatrzymuje krwawienia
z uszkodzonego naczynia.
Zdolnoœæ organizmu do samoistego tamowania krwawieñ okreœla siê jako
hemostazê. Leki wp³ywaj¹ce na hemostazê mo¿emy podzieliæ na leki przeciwzakrzepowe, które hamuj¹ proces krzepniêcia krwi i umo¿liwiaj¹ rozpuszczanie skrzepów, oraz leki przeciwkrwotoczne, zwiêkszaj¹ce krzepliwoœæ krwi.
5.7.1. Leki hamuj¹ce krzepliwoœæ krwi (leki
przeciwzakrzepowe)
Leki tej obszernej grupy stosowane s¹ w ró¿nych stanach, w których dochodzi do
wzmo¿enia krzepliwoœci krwi, co mo¿e prowadziæ do tworzenia zakrzepów
w œwietle naczyñ krwionoœnych. W zwi¹zku z tym rozró¿nia siê leki hamuj¹ce
krzepliwoœæ krwi (anticoagulantia) oraz leki hamuj¹ce powstawanie zakrzepów, tj.
leki przeciwzakrzepowe (antithrombotica). Do leków tej grupy nale¿¹:
1)
2)
3)
4)
heparyna i jej analogi,
pochodne kumaryny i indandionu,
leki trombolityczne oraz
leki antyagregacyjne.
5.7.1.1. Heparyna
(Heparinum) jest naturalnym polianionowym polisacharydem wytwarzanym przez komórki tuczne w¹troby, p³uc, œcian naczyñ krwionoœnych i tkanki
³¹cznej. Mechanizm dzia³ania heparyny jest z³o¿ony; dzia³a ona hamuj¹co na
wszystkie fazy krzepniêcia krwi, przede wszystkim hamuje przejœcie protrombiny
w trombinê, unieczynnia trombinê, przeciwdzia³a przekszta³ceniu fibrynogenu
w fibrynê oraz wzmaga proces fibrynolizy. Jej rola fizjologiczna jest wiêc niezwykle wa¿na, heparyna bowiem zapobiega powstawaniu skrzepów krwi w ³o¿ysku
naczyniowym. Heparyna ma szerokie zastosowanie w terapii. Stosowana jest
w zakrzepach, zatorach têtniczych, w zapaleniach zakrzepowych ¿y³, w zawale
serca, przed zabiegami chirurgicznymi. S³u¿y tak¿e do konserwowania krwi.
HEPARYNA
427
Heparyna podana doustnie jest nieczynna; zwykle stosuje siê j¹ do¿ylnie
w postaci roztworów soli wapniowej (Heparinum calcicum, Heparin calcium, Calciparine) lub soli sodowej (Heparinum natricum, Heparin sodium, Liquemin). Heparyna jest szybko metabolizowana w w¹trobie g³ównie przez odszczepienie reszt
siarczanowych oraz odbudowê ³añcucha wêglowodanowego do uroheparyny wydalanej przez nerki. Struktura heparyny jest z³o¿ona, mo¿na j¹ zaliczyæ do tzw.
glikozaminoglikanów. Jest to polisacharyd zbudowany z glukozaminy oraz kwasu
glukuronowego i jego epimeru, tj. kwasu iduronowego. Kwas iduronowy powstaje
w wyniku epimeryzacji kwasu glukuronowego. Wiêkszoœæ grup aminowych w glukozaminie jest N-sulfonowana, a niektóre s¹ acetylowane. Ponadto glukozamina
w pozycji-6 zawiera estrowo zwi¹zan¹ grupê siarczanow¹ lub dwie takie grupy
w po³o¿eniu-3 i -6. Obecnoœæ w ka¿dej jednostce monomerycznej jednej lub dwóch
grup siarczanowych nadaje heparynie zdecydowany charakter kwasowy, co umo¿liwia tworzenie soli, np. wapniowych czy sodowych.
Kwas glukuronowy lub iduronowy zwi¹zany jest α-glikozydowo w pozycji
1–4 z odpowiednim aminosacharydem. Masa cz¹steczkowa heparyny waha siê od
6000 do 20 000.
Ryc. 5.31. Fragment struktury heparyny.
Fragment typowej struktury ³añcucha wêglowodanowego heparyny przedstawiono na ryc. 5.31. Jednak¿e mog¹ wystêpowaæ pewne ró¿nice, np. w sekwencji
ró¿nie podstawionych jednostek disacharydowych. Powstaj¹ce w heparynie ³añcuchy z³o¿one z omówionych wêglowodanów ³¹cz¹ siê z cz¹steczk¹ bia³ka; powstaje
wówczas proteoglikan. Cz¹steczka tego bia³ka zbudowana jest wy³¹cznie z reszt
seryny i glicyny.
Fizjologiczna aktywnoœæ heparyny zale¿y od jej struktury, g³ównie masy cz¹steczkowej oraz liczby i rodzaju wi¹zañ z grupami siarczanowymi. Najistotniejsz¹
rolê w molekularnym mechanizmie dzia³ania heparyny odgrywaj¹ obecne w niej
reszty kwasowe (ryc. 5.32). Polianionowa cz¹steczka heparyny wi¹¿e siê ze swoistymi miejscami kationowymi w obrêbie cz¹steczki antytrombiny (AT III), powoduj¹c zmianê jej konfiguracji, co u³atwia nastêpnie wi¹zanie siê z czynnikiem IIa,
tj. z trombin¹ (T).
Pod wp³ywem heparyny wzrasta szybkoœæ wi¹zania siê antytrombiny z trombin¹; powoduje to tworzenie nieaktywnego kompleksu heparyna–antytrombina–
–trombina; nastêpuje proces zahamowania krzepniêcia. Heparyna hamuj¹c aktywnoœæ czynnika Xa, bêd¹cego dwu³añcuchow¹ proteaz¹ serynow¹, hamuje tak¿e
przekszta³canie protrombiny w trombinê.
Heparynê otrzymuje siê z tkanek zwierzêcych, g³ównie z w¹troby i p³uc wo³owych lub z b³ony œluzowej nab³onka jelit œwiñ. W tym celu najpierw heparynê
428
Ryc. 5.32. Schemat dzia³ania heparyny.
ekstrahuje siê wod¹, usuwa czêœæ towarzysz¹cych bia³ek przez denaturacjê w œrodowisku zasadowym, oddziela substancje t³uszczowe przez wytr¹canie etanolem
przy pH 6, na koñcu odbudowuje resztê bia³kow¹ przez dzia³anie trypsyn¹ przy pH
8. Z otrzymanych wyci¹gów wytr¹ca siê krystaliczn¹ sól barow¹ heparyny i przeprowadza w sól sodow¹. Z 1 kg surowca mo¿na otrzymaæ 100–200 mg heparyny.
Oczyszczona heparyna otrzymana t¹ drog¹ jest heparyn¹ niefrakcjonowan¹, któr¹
rozdziela siê elektroforetycznie na frakcje α i β. α-Heparyna wykazuje aktywnoœæ
przeciwzakrzepow¹, natomiast frakcja β jest nieczynna. Ró¿nice te uwarunkowane
s¹ inn¹ budow¹, g³ównie jednostek disacharydowych. O ile α-heparyna zbudowana jest z D-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego, o tyle β-heparyna zawiera
D-galaktozaminê i kwas D-glukuronowy. Mo¿na jednak nieczynn¹ β-heparynê przekszta³ciæ w postaæ biologicznie aktywn¹ przez sulfonowanie. Heparyna jako struktura polianionowa mo¿e byæ szybko inaktywowana przez struktury polikationowe,
dlatego jako antidotum dla heparyny mo¿e byæ zastosowana zasadowa protamina,
zawieraj¹ca du¿¹ iloœæ argininy i lizyny.
Heparyny ma³ocz¹steczkowe. Przez odpowiednio prowadzon¹ w ograniczonym zakresie odbudowê heparyny metodami chemicznymi lub enzymatycznymi
mo¿na uzyskaæ tzw. heparyny ma³ocz¹steczkowe, wykazuj¹ce tak¿e zdolnoœæ haTabela 5.4. Niektóre ma³ocz¹steczkowe heparyny
Nazwa
Metoda otrzymywania
Masa cz¹steczkowa (ok.)
Nadroparyna
Nadroparinum calcicum,
Nadroparin calcium, Fraxiparine
HNO2
4200
Dalteparyna
Dalteparinum natricum,
Dalteparin sodium, Fragmina
HNO2
5700
Tinzaparyna
Tinzaparinum natricum,
Tinzaparin sodium, Logiparin
Heparynaza
6300
Enoksaparyna
Enoxaparinum natricum,
Enoxaparin sodium, Clexane
Hydroliza alkaliczna
3900
429
mowania procesu krzepniêcia krwi. Masa cz¹steczkowa takich odbudowanych
heparyn waha siê w granicach 4000–6000. Ich zalet¹ jest mniejsze niebezpieczeñstwo wyst¹pienia krwawieñ ni¿ po stosowaniu naturalnej heparyny, co wi¹¿e siê
z hamowaniem g³ównie czynnika Xa przez heparyny ma³ocz¹steczkowe.
Obecnie stosowanych jest kilka ma³ocz¹steczkowych heparyn. Do ich otrzymywania wykorzystuje siê 3 metody: odbudowê heparyny przy u¿yciu kwasu
azotowego (III), hydrolizê alkaliczn¹ oraz enzymatyczn¹ degradacjê przy u¿yciu
heparynazy. Najwa¿niejsze ma³ocz¹steczkowe heparyny zestawiono w tab. 5.4.
Heparynoidy. Heparynoidy s¹ to zwi¹zki, które nie s¹ otrzymywane z heparyny, ale wykazuj¹ w³aœciwoœci zbli¿one do heparyn ma³ocz¹steczkowych. Powstaj¹ najczêœciej przez estryfikacjê odpowiednich polisacharydów za pomoc¹ kwasu
siarkowego.
Heparynoidy maj¹ budowê zbli¿on¹ do niektórych mukopolisacharydów ustrojowych, przewa¿nie stosuje siê je zewnêtrznie w postaci maœci, np. Hirudoid,
Thrombocid (zawiera polisiarczan mukopolisacharydowy), a tak¿e doustnie lub
do¿ylnie, np. SULODEKSYD (Sulodexidum, Sulodexide, Vessel Due F).
Innym przyk³adem heparynoidu mo¿e byæ DANAPAROID SODIUM (Orgaran).
Danaparoid jest mieszanin¹ ma³ocz¹steczkowych sulfonowanych glikozaminoglikanów, otrzymywanych z b³ony œluzowej przewodu pokarmowego zwierz¹t. Proces technologiczny prowadzony jest w ten sposób, ¿e oczyszczony produkt nie
zawiera ani heparyny, ani produktów jej rozpadu. Lek wykorzystywany jest
w stanach zakrzepowych, w których stosowanie heparyny jest z okreœlonych powodów ograniczone, szczególnie w przypadku zakrzepów ¿y³ g³êbokich oraz
w trombocytopenii indukowanej przez heparynê.
Obecnie trwaj¹ intensywne badania nad syntetycznymi inhibitorami trombiny
i innych czynników bior¹cych udzia³ w procesie krzepniêcia krwi.
5.7.1.2. Pochodne 4-hydroksykumaryny i 1,3-indandionu
Pochodne kumaryny zosta³y wprowadzone do terapii przypadkowo, dziêki obserwacji byd³a karmionego koniczyn¹ (Melilotus albus), u którego wystêpowa³y krwawienia. Przyczyn¹ tego zjawiska by³a zawarta w koniczynie kumaryna, ulegaj¹ca
przekszta³ceniu w dikumarol odpowiedzialny za wywo³ywanie tych krwawieñ.
Potwierdzili to w 1939 r. Cambell i Link. W wyniku syntezy pochodnych kumaryny wprowadzono do lecznictwa wiele preparatów. S¹ to pochodne kumaryny,
czyli benzo-α-pironu, zawieraj¹ce z regu³y grupê OH w po³o¿eniu-4 tego uk³adu,
nieodzown¹ dla wyst¹pienia dzia³ania przeciwzakrzepowego.
Drug¹ grupê zwi¹zków syntetycznych o podobnym dzia³aniu stanowi¹ pochodne 1,3-indandionu. Z punktu widzenia chemicznego wœród pochodnych kumaryny mo¿na wyró¿niæ zwi¹zki o podwojonej cz¹steczce 4-hydroksykumaryny,
tj. dikumaryny, oraz pochodne mono-4-hydroksykumaryny. Przedstawicielami dikumaryny s¹ DIKUMAROL (Dicoumarolum) bêd¹cy 3,3-metyleno-bis-(4-hydroksykumaryn¹), rzadko obecnie stosowany.
Pochodne 4-hydroksykumaryny jako zwi¹zki o charakterze kwasowym z uwagi na strukturê winylogow¹ s¹ rozpuszczalne w ³ugach. Obecnie czêœciej stosowane s¹ monokumaryny, reprezentowane przez 3 leki tej grupy: FENPROKUMON (Phen430
procoumonum, Phenprocoumon, Marcumar), WARFARYNÊ (Warfarinum, Warfarin,
Coumadin) oraz ACENOKUMAROL (Acenocoumarolum, Acenocoumarol, Sintrom,
Syncumar). Fenprokumon jest fenylopropylow¹ pochodn¹ 4-hydroksykumaryny,
warfaryna jest pochodn¹ fenyloacetyloetylow¹, a acenokumarol zawiera dodatkowo grupê nitrow¹.
Wszystkie wymienione substancje s¹ chiralne, wiadomo tak¿e, ¿e enancjomery
o konfiguracji S s¹ bardziej aktywne. W terapii stosowane s¹ jako racematy, gdy¿
nie stwierdzono wiêkszych korzyœci przy stosowaniu enancjomerów.
Zarówno pochodne dikumaryny, jak i monokumaryny mo¿na otrzymaæ wychodz¹c z estru metylowego kwasu acetylosalicylowego, z którego przez cyklizacjê
w obecnoœci sodu metalicznego powstaje 4-hydroksykumaryna wystêpuj¹ca
w dwóch formach mezomerycznych (ryc. 5.33).
W wyniku kondensacji dwóch cz¹steczek 4-hydroksykumaryny z formaldehydem powstaje dikumarol, natomiast zastosowanie zamiast formaldehydu benzaloacetonu lub jego nitro-podstawionej prowadzi do warfaryny lub acenokumarolu.
Drug¹ grupê chemiczn¹ doustnych leków przeciwzakrzepowych stanowi¹ pochodne 1,3-indandionu (1,3-diketohydryndenu).
Ryc. 5.33. Synteza pochodnych kumaryny.
431
Przedstawicielami tej grupy s¹ FENINDION (Phenindionum, Phenindione,
Athrombon) bêd¹cy 2-fenylo-1,3-indandionem oraz ANISYNDION (Anisindionum,
Miradon) zawieraj¹cy w po³o¿eniu-2 ugrupowanie metoksyfenylowe. Pochodne
indandionu otrzymywane s¹ w reakcji bezwodnika kwasu ftalowego z kwasem
fenylooctowym lub jego pochodnymi. Leki tej grupy obecnie s¹ rzadziej stosowane.
Mechanizm dzia³ania pochodnych 4-hydroksykumaryny oraz indandionu zwi¹zany jest z ich podobieñstwem strukturalnym do witaminy K, bêd¹cej pochodn¹
naftohydrochinonu (ryc. 5.34).
Ryc. 5.34. Porównanie struktury pochodnych 4-hydroksykumaryny, indandionu
oraz witaminy K.
Punktem uchwytu leków tych dwóch grup chemicznych jest reduktaza 2,3-epoksydowa (epoksydoreduktaza) katalizuj¹ca przejœcie 2,3-epoksydu witaminy
K do postaci chinonowej witaminy K. W warunkach fizjologicznych dalsza redukcja postaci chinonowej witaminy K do hydrochinonowej zamyka tzw. cykl
witaminy K umo¿liwiaj¹cy regeneracjê biologicznie aktywnej postaci witaminy K
(ryc. 5.35).
Wiadomo, ¿e witamina K jest konieczna w procesie biosyntezy czynników
krzepniêcia krwi przebiegaj¹cej w w¹trobie. Zastosowanie pochodnych 4-hydro-
Ryc. 5.35. Punkt uchwytu antagonistów witaminy K.
432
ksykumaryny lub indandionu, uniemo¿liwiaj¹cych konwersjê epoksydu witaminy
K do witaminy K, prowadzi do wywo³ania przez te leki efektu przeciwzakrzepowego. Przedstawiony mechanizm dzia³ania uzasadnia okreœlenie, ¿e pochodne
4-hydroksykumaryny oraz indandionu s¹ antagonistami witaminy K. W terapii
stosowane s¹ one jako leki przeciwzakrzepowe, np. w zawale serca, w zakrzepicy
¿y³ g³êbokich i jej zapobieganiu, po zabiegach operacyjnych. Stosowanie tych
leków musi byæ indywidualne i wymaga systematycznego kontrolowania czasu
protrombinowego.
5.7.1.3. Leki trombolityczne (fibrynolityczne)
S¹ to leki powoduj¹ce fibrynolizê, rozpuszczaj¹ce skrzepy krwi. Wzmagaj¹ one
wytwarzanie plazminy w procesie fibrynolizy poprzez aktywacjê plazminogenu.
Plazmina, jak wiadomo, jest endogennym czynnikiem fibrynolitycznym. Nale¿¹
tutaj enzymy: urokinaza, streptokinaza, kompleksy streptokinazy i plazminogenu,
oraz tkankowy aktywator plazminogenu.
UROKINAZA (Urokinasum, Urokinase, Alphakinase, Corase) jest proteolitycznym enzymem zbudowanym z dwóch ³añcuchów zawieraj¹cych 411 aminokwasów o masie cz¹steczkowej 54 000. Enzym ten uzyskuje siê albo na drodze wyodrêbnienia z hodowli kultur ludzkich komórek nerkowych, albo metod¹ in¿ynierii
genetycznej. Urokinaza aktywuje przekszta³canie plazminogenu do plazminy, co
nastêpuje przez rozszczepienie wi¹zania arginina–walina. Urokinaza podawana jest
do¿ylnie w postaci roztworów mianowanych w jednostkach miêdzynarodowych.
Jedna jednostka odpowiada 1,34 µg wzorcowego preparatu.
STREPTOKINAZA (Streptokinasum, Streptokinase, Streptase, Kabikinase) jest tak¿e bia³kowym, enzymem proteolitycznym o masie cz¹steczkowej 47 000 wyizolowanym z hodowli β-hemolizuj¹cych paciorkowców. Sama streptokinaza nie wykazuje aktywnoœci enzymatycznej, dopiero kompleks streptokinazy z plazminogenem
dzia³a jako aktywator wolnego plazminogenu, który ulega przekszta³ceniu w plazminê.
ANISTREPLAZA (Anistreplasum, APSAC, Eminase) stanowi kompleks chemicznie zmodyfikowanego plazminogenu ze streptokinaz¹. Modyfikacja polega na
zablokowaniu centrum katalitycznego plazminogenu przez estryfikacjê grupy OH
seryny za pomoc¹ kwasu any¿owego, tj. kwasu p-metoksybenzoesowego. Fibrynolityczna aktywnoœæ wystêpuje dopiero po podaniu anistreplazy, w wyniku hydrolizy blokuj¹cego wi¹zania estrowego. Nastêpuje to dopiero po po³¹czeniu kompleksu z fibryn¹, uwalnia siê wówczas powoli czynny plazminogen i streptokinaza,
co umo¿liwia rozpuszczanie skrzepu. Powoduje to wyd³u¿enie czasu dzia³ania. Po
wstrzykniêciu okreœlonej dawki anistreplazy okres pó³trwania wynosi 1,5–2 h,
podczas gdy nie modyfikowany chemicznie kompleks streptokinazy z plazminogenem ma t0,5 zaledwie 15–20 min.
Tkankowy aktywator plazminogenu (Alteplasum, Alteplase, rt-PA, Actilyse)
jest peptydem jedno³añcuchowym zbudowanym z 527 aminokwasów (o masie
cz¹steczkowej ok. 70 000), otrzymywanym metod¹ in¿ynierii genetycznej. Dzia³a
on miejscowo, podaje siê go wiêc np. do zatkanej zakrzepem têtnicy lub do¿ylnie.
Optymalne dzia³anie uzyskuje siê z ³¹cznym podawaniem heparyny.
433
Wprowadzenie do terapii chemicznych kompleksów streptokinazy i plazminogenu uwa¿a siê za wyraŸny postêp. Kompleksy te, podobnie jak heparyny ma³ocz¹steczkowe, klasyfikuje siê jako leki trombolityczne drugiej generacji.
5.7.1.4. Leki hamuj¹ce agregacjê p³ytek krwi
Istotn¹ rolê w powstawaniu skrzepów w ³o¿ysku naczyniowym odgrywaj¹ p³ytki
krwi, które wykazuj¹ sk³onnoœæ do przylegania do wewn¹trznaczyniowych blaszek
mia¿d¿ycowych w têtnicach wieñcowych lub mózgowych, co stwarza jak wiadomo zagro¿enie zawa³em serca lub mózgu. Z tego powodu leki przeciwagregacyjne
odgrywaj¹ du¿¹ rolê w terapii, zw³aszcza w profilaktyce zakrzepicy oraz po przebytych zawa³ach serca i mózgu.
Znaczenie kliniczne maj¹ kwas acetylosalicylowy (rozdz. 2.7), hamuj¹cy cyklooksygenazê w p³ytkach krwi. Ogranicza to powstawanie tromboksanu i zapobiega agregacji p³ytek krwi.
SULFINPIRAZON (Sulfinpyrazonum, Sulfinpyrazone), niesteroidowy lek przeciwzapalny, omówiony zosta³ w rozdziale dotycz¹cym leków przeciwbólowych (rozdz.
2.7). Hamuje on tak¿e agregacjê krwinek p³ytkowych oraz syntezê tromboksanu.
Nowszym lekiem o bardzo wybiórczym dzia³aniu hamuj¹cym agregacjê p³ytek
krwi jest TYKLOPIDYNA (Ticlopidinum, Ticlopidine, Ticlid, 5-(o-chlorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2c] pirydyna) stosowana w zakrzepicy têtnic obwodowych i naczyñ mózgu, w chorobie niedokrwiennej serca i w zapobieganiu powik³aniom sercowo-naczyniowym.
Podobne dzia³anie wykazuje KLOPIDOGREL (Clopidogrel, Iscover) o budowie
zbli¿onej do tyklopidyny. Jako inhibitor agregacji trombocytów dzia³a silniej od
tyklopidyny.
5.7.1.5. Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa
Istotn¹ funkcjê w procesie tworzenia trwa³ego skrzepu pe³ni glikoproteina (GP)
IIb/IIIa, nazywana te¿ integryn¹. Jest to bia³ko adhezyjne, pe³ni¹ce funkcjê specyficznych, bardzo licznych receptorów rozmieszczonych na powierzchni trombocytów. Glikoproteina ta jest heterodimerem zale¿nym od jonów wapniowych zbudowanym z dwóch podjednostek – α (IIb) oraz β (IIIa). Wiele czynników aktywuj¹cych p³ytki krwi, jak trombina, ADP, adenozyna czy tromboksan, powoduje zmiany
w konformacji GP IIb/IIIa, co umo¿liwia wi¹zanie siê tego bia³ka integruj¹cego siê
z fibrynogenem i prowadzi do swoistego „zasieciowania” s¹siaduj¹cych p³ytek
krwi, ich agregacji i tworzenia skrzepu. Inhibitory receptora GP IIb/IIIa, blokuj¹c
434
wspomniany proces, hamuj¹ agregacjê p³ytek krwi i uniemo¿liwiaj¹ lub ograniczaj¹ powstawanie zakrzepów.
W terapii stosowany jest lek o nazwie ABCYKSYMAB (Abciximabum, Abciximab, Abciximab, ReoPro), który zawiera przeciwcia³a monoklonalne wykazuj¹ce
zdolnoœæ hamowania receptora GP IIb/IIIa. Jest on wskazany szczególnie u chorych obarczonych wysokim stopniem ryzyka, np. po wykonaniu angioplastyki
wieñcowej, bay-pasów, po zawa³ach serca, w niestabilnej chorobie naczyñ wieñcowych, po za³o¿eniu stentów, udra¿nianiu naczyñ oraz w przypadku innych komplikacji ischemicznych i zakrzepowych. Abcyksymab podawany jest w postaci
do¿ylnego wlewu. Wysokie koszty leczenia ograniczaj¹ jednak jego szersze wykorzystanie. Obecnie stosowane s¹ tak¿e syntetyczne inhibitory receptora GP IIb/IIIa
otrzymywane na podstawie poznania istotnych fragmentów struktury glikoproteiny
i fibrynogenu.
Pierwszym lekiem tego rodzaju jest TYROFIBAN (Tirofibanum, Tirofibane, Tirofiban, Aggrastat), bêd¹cy butylosulfonylopiperydynylobutylo-L-tyrozyn¹.
Tyrofiban jest tak¿e inhibitorem receptorów GP IIb/IIIa. Stosowany do¿ylnie
skutecznie hamuje agregacjê p³ytek krwi i zalecany jest w niestabilnej dusznicy
bolesnej, w ostrej fazie niektórych typów zawa³ów, tak¿e podczas wykonywania
koronarografii, angioplastyki naczyñ wieñcowych, czy te¿ w szczególnych przypadkach niestabilnej choroby wieñcowej. Nale¿y zwróciæ uwagê na dzia³ania niepo¿¹dane typowe dla leków przeciwzakrzepowych.
Innym przyk³adem inhibitora receptora GP IIb/IIIa jest EPTYFIBATYD (Integrilin),
tak¿e syntetyczny peptyd, ale o strukturze cyklicznej. Stosowany jest do¿ylnie.
Obecnie badane s¹ tak¿e syntetyczne inhibitory receptora glikoproteiny IIb/IIIa,
które mog¹ byæ podawane tak¿e doustnie, np. KSEMILOFIBAN (Xemilofiban).
5.7.2. Leki zwiêkszaj¹ce krzepliwoœæ krwi
Zwiêkszenie krzepliwoœci krwi (nasilenie hemostazy) mo¿na uzyskaæ w ró¿ny
sposób. Witaminy K, których strukturê omówiono w rozdz. 10, niezbêdne s¹ do
wytwarzania protrombiny w w¹trobie i stosowane s¹ w skazach krwotocznych
przy braku lub niedoborze tych witamin. Podobne dzia³anie do witamin K maj¹
niektóre syntetyczne pochodne naftochinonu, np. preparat Synkavit.
TROMBINA bêd¹ca enzymem proteolitycznym, produkowana jest w postaci suchej do sporz¹dzania roztworów ex tempore. Dzia³anie jej wystêpuje natychmiast.
Trombina jest stosowana wy³¹cznie miejscowo, g³ównie w chirurgii, w postaci
g¹bczastych p³ytek sporz¹dzanych z w³óknika ludzkiego lub ¿elatyny, nasyconych
roztworem trombiny. Umo¿liwia to opanowanie krwawieñ np. w¹troby, nerek, po
ekstrakcji zêbów.
435
GASTROTROMBINA uzyskana z krwi bydlêcej zawiera tak¿e trombinê i jest stosowana doustnie w krwawieniach z ¿o³¹dka.
Sole wapniowe, jak CHLOREK WAPNIA (Calcium chloratum, Calcii chloridum,
Calcium chloride), GLUKONIAN WAPNIA (Calcium gluconicum, Calcii gluconas,
Calcium gluconate), stosuje siê w celu zmniejszenia przepuszczalnoœci naczyñ
w³osowatych.
5.7.2.1. Leki hamuj¹ce fibrynolizê (antyfibrynolityczne)
W niektórych stanach chorobowych lub pooperacyjnych obserwuje siê nadmierne
uwalnianie aktywatorów plazminogenu i jego przekszta³cenie w plazminê. Poci¹ga
to za sob¹ koniecznoœæ zahamowania fibrynolizy. Do tego celu s³u¿¹ endogenne
inhibitory plazminy, np. α2-antyplazmina, aprotynina oraz inhibitory syntetyczne
stosowane jako leki ograniczaj¹ce proces fibrynolizy przez hamowanie wytwarzania plazminy. Tego rodzaju leki s¹ analogami strukturalnymi zasadowego aminokwasu jakim jest lizyna, z t¹ jednak ró¿nic¹, ¿e brakuje w tych po³¹czeniach grupy
α-aminowej. Pierwszym lekiem z tej grupy by³ KWAS ε-AMINOKAPRONOWY (Acidum
aminocaproicum, Aminocaproic acid, EACA), który mo¿na okreœliæ tak¿e jako
kwas 6-aminoheksanowy. Wœród dalszych analogów zawieraj¹cych zarówno aromatyczne, jak i karbocykliczne uk³ady nale¿y wymieniæ KWAS p-AMINOMETYLOBENZOESOWY (Acidum aminomethylbenzoicum, Aminomethylbenzoic acid, Gumbix)
oraz KWAS TRANEKSAMOWY (Acidum tranexamicum, Tranexamic acid, Anvitoff,
Exacyl). W przypadku kwasu traneksamowego wystêpuj¹ izomery typu cis i trans.
Antyfibrynolitycznie czynny jest tylko izomer trans.
Wymienione aminokwasy, jako analogi lizyny, pozbawione jednak grupy
α-aminowej, hamuj¹ fizjologiczne dzia³anie aktywatorów plazminogenu, uniemo¿liwiaj¹c rozszczepienie w ich strukturze peptydowej wi¹zania utworzonego z udzia³em lizyny, w efekcie czego nie nastêpuje zmiana plazminogenu w plazminê.
Substancje te stosowane s¹ doustnie lub pozajelitowo.
436