pobierz

Transkrypt

pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 125–144
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JAN WALEWSKI, ANNA DĄBROWSKA-IWANICKA, KATARZYNA DOMAŃSKACZYś, GRZEGORZ RYMKIEWICZ
Chłoniaki o wysokiej agresywności klinicznej
Aggressive lymphoma
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
STRESZCZENIE
Przedstawiono aktualną definicję, charakterystykę patomorfologiczną i obraz kliniczny chłoniaków agresywnych: Burkitta, pierwotnego śródpiersia z komórek B i anaplastycznych z duŜych
komórek oraz aktualne podejścia lecznicze i ich wyniki, z uwzględnieniem doświadczeń Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniak Burkitta – Chłoniak pierwotny śródpiersia – Chłoniak anaplastyczny
SUMMARY
This paper presents a current definition and pathologic summary description along with clinical
features of aggressive lymphoma: Burkitt, Primary Mediastinal B-cell, and anaplastic Large-cell
Lymphoma as well as recent treatment approaches and outcomes including experience from the
Maria Skłodowska-Curie Memorial Institute and Cancer Centre, Warszawa.
KEY WORDS: Burkitt lymphoma – Primary mediastinal lymphoma – Anaplastic lymphoma
Chłoniaki o wysokiej agresywności klinicznej charakteryzują się szybkim przebiegiem, patomorfologicznymi cechami wysokiej złośliwości, inwazyjnym wzrostem
zmian nowotworowych i częstym występowaniem umiejscowień pozawęzłowych.
Szansę przeŜycia mają, w zasadzie wyłącznie chorzy, którzy uzyskają całkowitą remisję w pierwszym podejściu leczniczym. Do tej grupy nowotworów naleŜy zaliczyć
chłoniaka Burkitta (BL), chłoniaki z komórek B nieklasyfikowalne o cechach pośrednich między chłoniakiem rozlanym z duŜych komórek B (DLBCL) i BL (IntermediateBL/DLBCL), chłoniaka pierwotnego śródpiersia (grasiczego) z komórek B (PMBL),
oraz chłoniaka anaplastycznego z duŜych komórek (ALCL): ALK+ i ALK–.
CHŁONIAK BURKITTA
Chłoniak Burkitta wywodzi się z limfocytów B, charakteryzuje się blisko 100% frakcją wzrostową i najkrótszym wśród nowotworów czasem podwojenia masy (około 26
godzin). Translokacja onkogenu MYC jest wysoce charakterystyczna, ale nieswoista.
126 J. WALEWSKI i wsp.
Obraz histopatologiczny wykazuje rozlany naciek monomorficznych komórek
o średniej wielkości, skąpej cytoplazmie i licznych jąderkach. Występują liczne figury
podziału i histiocyty z materiałem apoptotycznym, co daje obraz starry-sky – charakterystyczny, lecz nieswoisty. Obraz moŜe być bardziej pleomorficzny co do wielkości i
wyglądu komórek w przypadkach, które w przeszłości określano jako BL atypowy lub
chłoniak podobny do BL (BLL) – kategorie obecnie nie uŜywane.
Immunofenotyp w badaniach immunohistochemicznych (IH) obejmuje następujące
odczyny: CD20+/CD10+/IgM+/MYC+/BCL–6+/Tcl1+/ CD44–/ Mum1–/CD138–
/BCL-2–. Blisko 100% komórek jest Ki67+ i CD71+++. W cytometrii przepływowej
(krew obwodowa w przypadkach białaczki Burkitta, płyn wysiękowy, płyn mózgowordzeniowy lub zawiesina komórek z aspiratu/biopsji cienkoigłowej zmiany litej) komórki BL wykazują ekspresję CD45bright i antygenów limfocytów B (CD19, CD20,
CD22 i CD79a), HLADR, CD77 i ko-ekspresję CD43 oraz wykazują nagromadzenie
monoklonalnego łańcucha cięŜkiego klasy IgM oraz jednego z łańcuchów lekkich
(kappa lub lambda). Średnia intensywność fluorescencji (MFI – Median Fluorescence
Intensity) CD20 jest – przykładowo, większa niŜ CD19, a w przypadku CD10 i CD38
MFI jest większa w komórkach BL niŜ DLBCL typu komórki z ośrodka rozmnaŜania
(germinal center B-cell-like). Komórki BL nie wykazują ekspresji antygenów: CD5,
CD11c, CD23, CD25, TdT. W części przypadków moŜe występować róŜnicowanie
plazmocytoidne: CD16&CD56+, CD56+, CD138+.
W większości przypadków BL występuje translokacja genu MYC (8q24) do regionu łańcucha cięŜkiego immunoglobulin (14q32) lub rzadziej – do locus łańcucha kappa
(2p12) lub lambda (22q11). Jest to często jedyne zaburzenie cytogenetyczne w kariotypie BL, chociaŜ mogą współwystępować nieliczne (nie więcej niŜ 3) zaburzenia
obejmujące chromosomy 1q, 7, 12 (dodatki) i 6q, 13q32-34, 17p (ubytki). Przypadki,
w których obok translokacji MYC występuje translokacja genu BCL2 (18q21), BCL6
(3q27) lub CCND1(11q13) oraz przypadki, w których – obok translokacji MYC, występują liczniejsze niŜ 3 zmiany ilościowe kariotypu, są obecnie zaliczane do nieklasyfikowalnych chłoniaków z komórek B z cechami pośrednimi między DLBCL a BL
(Int-BL/DLBCL). Chłoniaki te – a zwłaszcza double/triple hit lymphoma, wykazują
oporność na leczenie. W ok. 10% przypadków BL badanie FISH nie wykazuje translokacji MYC [1, 2].
Postać sporadyczna choroby (poza Afryką równikową i Papuą, N. Gwineą) występuje głównie u dzieci i młodzieŜy (50% chłoniaków u dzieci), u dorosłych stanowi 1–
2% chłoniaków nie-Hodgkina, w 15–20% jest związana z wirusem EBV. Zachorowalność w Europie wynosi ok. 0.2 na 100 000 mieszkańców z 2–3-krotną przewagą męŜczyzn. ChociaŜ mediana wieku chorych wynosi 30 lat, chorzy w wieku >40 l. stanowią
(w USA) ok. 60% chorych dorosłych. U nosicieli HIV, BL jest chorobą definiującą
AIDS, występującą 10–100 razy częściej niŜ przypadki sporadyczne. Związek z EBV
występuje w 30–40% przypadków.
U większości chorych na postać sporadyczną BL, w chwili rozpoznania występuje
masywna zmiana w jamie brzusznej oraz cechy laboratoryjne i kliniczne zespołu rozpadu guza (TLS). Zajęcie szpiku – rzadziej u dorosłych, u dzieci występuje w 20–40%
127
przypadków, a ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – w 10–20%. Do najczęstszych umiejscowień choroby naleŜą: okolica krętniczo-kątnicza, węzły chłonne obwodowe, krezkowe i zaotrzewnowe, migdałki, jajniki, nerki. Zajęcie piersi, często obustronne, moŜe występować w okresie dojrzewania, ciąŜy lub laktacji. Zmianom w jamie brzusznej często towarzyszy płyn wysiękowy, ale zajęcie wątroby lub śledziony
jest rzadkie. NaleŜy podkreślić, Ŝe płyn wysiękowy w jamie brzusznej jest dobrym
źródłem materiału diagnostycznego, poniewaŜ zwykle zawiera liczne komórki chłoniaka Burlitta i powinien być zbadany metodami cytometrii przepływowej i cytogenetyki. U chorych ze zmianami masywnymi moŜe występować faza białaczkowa, ale
białaczka Burkitta (dawniej określana jako ALL-L3 w klasyfikacji FAB) jest rzadka.
ŚwieŜo rozpoznany BL jest zazwyczaj stanem naglącym ze względu na dynamikę
choroby i TLS występujący nawet przed rozpoczęciem chemioterapii, zagroŜenie niewydolnością nerek, niedroŜnością przewodu pokarmowego, uciskiem dróg moczowych, uszkodzeniem rdzenia kręgowego w przypadkach zmian zaotrzewnowych.
Czynniki ryzyka międzynarodowego wskaźnika rokowniczego IPI (wiek >60 l.,
stan sprawności > 1, stopień zaawansowania klinicznego wg Ann Arbor >II, LDH >
normy, liczba umiejscowień pozawęzłowych > 1) oraz obecność zmiany masywnej (∅
> 10 cm) mają istotne znaczenie takŜe w BL. Oprócz systemu z Ann Arbor, w klasyfikacji zaawansowania BL jest często stosowany system St. Jude Children’s Research
Hospital uwzględniający ewentualną resekcję zmiany w jamie brzusznej i konkretne
umiejscowienie choroby (wewnątrz klatki piersiowej, około-rdzeniowe, w szpiku,
OUN, nieoperacyjne w jamie brzusznej – jako niepomyślne), jednak obecnie traci on
znaczenie ze względu na odejście od zabiegów redukujących masę nowotworu i spadek znaczenia niektórych czynników rokowniczych (umiejscowienie choroby) dzięki
wdroŜeniu wysoce aktywnych programów leczenia systemowego [2].
Ocena chorego i ustalenie zaawansowania BL powinno być wykonane w trybie
pilnym, optymalnie w ciągu 24–48 godzin. Zasadniczym krokiem jest uzyskanie miarodajnego materiału diagnostycznego i wykonanie wszystkich badań (histopatologia,
immunohistochemia, cytometria przepływowa, ocena kariotypu i analiza FISH), które
są w danym przypadku (często wszystkie wymienione) niezbędne do ustalenia wiarygodnego rozpoznania. Umiejscowienie choroby określa się na podstawie tomografii
komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, rezonansu magnetycznego
w razie zajęcia OUN, biopsji szpiku i nakłucia lędźwiowego. Płyn mózgowordzeniowy i płyn wysiękowy, o ile występuje powinien być zbadany metodą cytometrii
przepływowej ze względu na jej większą czułość od badania cytologicznego i często
równieŜ od badania histopatologicznego. Konieczna jest ocena czynności nerek (klirens kreatyniny) i wątroby oraz badanie w kierunku wirusa HIV.
Postępy w leczeniu BL w okresie minionych 40 lat wyraŜają się poprawą częstości
wyleczeń z 10–20% do 70–90%. Ten postęp był moŜliwy dzięki stwierdzeniu odrębności BL od nowotworów limfoblastycznych i wdroŜeniu u dorosłych, intensywnych
programów chemioterapii sprawdzonych uprzednio u dzieci, obejmujących skojarzenie
antymetabolitów z lekami alkilującymi w odpowiednich dawkach, a takŜe profilaktyka
zajęcia OUN oraz profilaktyka TLS.
Najbardziej rozpowszechnionym programem leczenia BL u dorosłych jest program
CODOX-M/IVAC, oryginalnie opracowany zarówno dla zarówno dzieci, jak i dorosłych, składający się z 3 kursów CODOX-M dla chorych bez czynników ryzyka lub z 4
kursów naprzemiennych CODOX-M i IVAC dla chorych o ryzyku podwyŜszonym.
Program ten zawiera frakcjonowany cyklofosfamid (1600 mg/m2), doksorubicynę,
winkrystynę i metotreksat w wysokich dawkach (6720 mg/m2) we wlewie 24godzinnym, stosowane naprzemiennie z frakcjonowanym ifosfamidem (7500 mg/m2),
etopozydem i cytarabiną w wysokich dawkach (8000 mg/m2) oraz trójlekowe leczenie
dokanałowe (metotreksat, cytarabina, deksametazon). W porównaniu z poprzednią
wersją tego programu – bez cytarabiny i z mniejszą dawką metotreksatu, wyniki u
chorych o medianie wieku 25 l. były 4-krotnie lepsze, 2-letnie przeŜycie chorych bez
niepowodzenia (EFS) wyniosło 92%, a całkowite (OS) – 100%.
Program ten został poddany ocenie w międzynarodowym badaniu klinicznym fazy
II, obejmującym 52 chorych o medianie wieku 35 l. z uwzględnieniem czynników
ryzyka IPI oraz obecności zmiany masywnej. Dwuletnie przeŜycie EFS i OS było wyraźnie gorsze – odpowiednio: 65% i 73%, ale znacząco lepsze od danych historycznych [3]. Ze względu na znaczną toksyczność hematologiczną i w zakresie błon śluzowych, program ten zmodyfikowano redukując dawkę metotreksatu o 55% do 3000
mg/m2. W celu włączenia do następnej wersji tego badania chorych w wieku >65 l.,
wprowadzono dalsze redukcje dawek dla chorych starszych: metotreksat 1000 mg/m2
(redukcja o 85%), cytarabina 4000 mg/m2 (redukcja o 50%), ifosfamid 5000 mg/m2
(redukcja o 33%). Wyniki leczenia 53 chorych na BL o medianie wieku 37 l. były podobne, jak w poprzednim badaniu z pełnymi dawkami leków: przeŜycie wolne od progresji (PFS) – 64% i OS – 67% [4]. Toksyczność hematologiczna była podobna (4o u
większości chorych), ale toksyczność śluzówkowa 4o uległa redukcji z 40% do 8%.
Śmiertelność zaleŜna od leczenia wyniosła 8%. ChociaŜ badanie to było adresowane
m.in. do chorych starszych, wiek tylko 8% włączonych chorych przekraczał 60 l., a
wyniki były u nich znacznie gorsze niŜ u młodszych (OS – 25%). Do badania tego
włączano równieŜ chorych na DLBCL o frakcji proliferacyjnej >95% i nie stwierdzono
istotnych róŜnic przeŜycia w porównaniu z BL. Natomiast nie przeŜył Ŝaden z 4 chorych, u których stwierdzono podwójną translokację t(8;14) i t(14;18).
Jak dotąd, nie wiadomo, czy dodanie rituximabu do programu CODOX-M/IVAC
moŜe istotnie poprawić wyniki. Wstępne dane jednego takiego badania obejmującego
24 chorych o medianie wieku 45 l. (w tym 8 chorych HIV+) są zachęcające [5].
Największe pod względem liczby chorych, obecnie aktywne badanie kliniczne dotyczące m.in. BL (włączono ponad 150 chorych na BL, w tym 23 chorych w Centrum
Onkologii – Instytucie w Warszawie) jest prowadzone w ramach European Leukemia
Network przez niemiecką grupę badawczą ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych (GMALL – German Multicenter Adult ALL Study Group). Program leczenia
(GMALL B-ALL/NHL 2002) jest modyfikacją chemioterapii od wielu lat rozwijanej
w odniesieniu do dzieci chorych na ALL przez grupę BFM (Berlin-Frankfurt-Münster)
i zawiera 3 bloki 5-dniowej intensywnej chemioterapii stosowane naprzemiennie do 6
kursów: blok A: frakcjonowany ifosfamid 4000 mg/m2, metrotreksat 1500 mg/m2/24
129
godz., winkrystyna, tenipozyd, cytarabina 600 mg/m2, blok B: frakcjonowany cyklofosfamid 1000 mg/m2, metotreksat 1500 mg/m2/24 godz., winkrystyna, doksorubicyna,
cytarabina 600 mg/m2, blok C: windezyna, metotreksat 1500 mg/m2/24 godz., etopozyd 500 mg/m2, cytarabina 4000 mg/m2. Ponadto, w kaŜdym cyklu leczenia: deksametazon i trójlekowe leczenie dokanałowe. W 1 dniu kaŜdego cyklu – rituximab 375
mg/m2 oraz 2 dawki podtrzymujące po zakończeniu chemioterapii. Chorzy w I-II stopniu zaawansowania BL, którzy uzyskali całkowitą remisję po 2 kursie leczenia, otrzymują 4 bloki (ABCA), natomiast pozostali chorzy – 6 bloków (ABC x 2). Właściwe
leczenie jest poprzedzone prefazą zawierającą cyklofosfamid 200 mg/m2 i prednison
60 mg/m2 przez 5 dni w celu zminimalizowania ryzyka TLS. Chorzy w wieku > 55 l.
otrzymują zredukowane dawki metotreksatu (500 mg/m2) i nie otrzymują cytarabiny w
wysokich dawkach lub otrzymują dawki zredukowane (2000 mg/m2), o ile są w dobrym stanie biologicznym [6].
Rycina 1. Program optymalizacji leczenia chłoniaków agresywnych
GMALL B-ALL/NHL 2002
Niepowodzenie: HCT (allo, auto)
Wiek 15-55
P R A1
R B1
R C1
R A2
↓
R C2
↓
↑
R
R
↓
→ RT (Med, CNS, PR)
⊗: CSI/II, CR po B1
Afereza
Wiek >55
R B2
↑
↑
P R A1
R B1
R A2
R B2
R A3
R B3
R
R
1 2
5
8
12
15
18
21
24
tygodnie
P
A
Cyklofosfamid
Ifosfamid
Prednison
Metotreksat
B
1600a
C
Cycklofosfamid
1000
Windezyna
3
1500
Metotreksat
1500
Metotreksat
1500
(500)
Cytarabina
600
Cytarabina
600
Cytarabina
4000
(2000)
Tenipozyd
100
Doksorubicyna
Winkrystyna
2
Winkrystyna
50
Etopozyd
500
2
Dx, Rituximab, Cyt/Met/Dx i.th. G-CSF
a
mg/m2
Ryc. 1. Program optymalizacji leczenia chłoniaków agresywnych GMALL B-ALL/NHL 2002
Fig. 1. Optimization protocol for therapy of aggressive lymphoma GMALL B-ALL/NHL 2002
W grupie dotychczas ocenionych 146 chorych na BL, 3-letnie OS wyniosło 91%
dla chorych w wieku < 55 r.Ŝ. i 84% dla chorych starszych. U chorych w fazie białaczkowej (B-ALL) wyniki były znacząco gorsze u starszych (OS 39%) niŜ u młodszych
chorych (OS 79%), prawdopodobnie w związku z wyłączeniem cytarabiny w wysokich
dawkach u chorych starszych. Śmiertelność zaleŜna od leczenia wyniosła 3% u chorych na BL i 11% u chorych w fazie białaczkowej.
Wyniki analizy przejściowej tego badania są najbardziej obiecujące spośród prezentowanych dotychczas wyników u dorosłych i wskazują na istotne znaczenie skojarzenia średnich dawek metotreksatu i wysokich dawek cytarabiny u chorych o wysokim ryzyku. Rola rituximabu w tym programie nie moŜe być indywidualnie oceniona,
ale porównanie z programem CODOX-M/IVAC, w którym dawki krytycznie waŜnych
leków są porównywalne lub większe niŜ w GMALL B-ALL/NHL 2002, a wyniki –
gorsze, wskazuje na jego pozytywny efekt.
Tabela 1. Chłoniak Burkitta: wyniki wybranych badań klinicznych
Table 1. Results of selected clinical studies in Burkitt lymphoma
Program
N
Mediana wieku
OS (≥ 2 lata)
Autorzy/rok
CODOXM/IVAC
53
37
69% (wiek ≤ 65)
25% (wiek > 65)
Mead 2008
R-CODOXM/IVAC
GMALL B-ALL/NHL 2002
24
115
45
36
Abramson 2008
Hoelzer 2007
R-Hyper-CVAD
31
46
75%
91% (wiek ≤ 55)
84% (wiek >55)
89%
R-DA-EPOCH
GELA/GOELAMS LMB 95
17
72
27
33
100%
70%
Dunleavy 2006
Diviné 2005
HOVON 27 BL
27
36
81%
van Imhoff 2005
Thomas 2006
Spośród innych programów o wysokiej aktywności (OS 89–100%) stosowanych
u dorosłych chorych na BL i ocenionych, jak dotychczas, wstępnie w niewielkich badaniach z pojedynczych ośrodków, naleŜy wymienić program Hyper-CVAD skojarzony z rituximabem (2 dawki przeciwciała w pierwszych 4 cyklach leczenia) i program
infuzyjny DA (dose-adjusted) EPOCH-R (rituximab) [7, 8].
Leczenie mieloablacyjne z transplantacją komórek krwiotwórczych (HCT – Hematopoietic Cell Transplantation) bywa rozwaŜane jako opcja postępowania, zarówno w
pierwszej linii, jak i w nawrocie BL. Dane publikowane są bardzo skąpe. W praktyce,
wkomponowanie procedury autologicznej, a tym bardziej – allogenicznej, do programu
leczenia BL jest trudne, ze względu na dodatkowy czas potrzebny do kolekcjonowania
komórek lub zaangaŜowania odpowiedniego dawcy. Tego czasu z zasady brakuje,
poniewaŜ choroba – zwłaszcza nie poddająca się leczeniu ma tendencję do progresji
szybszej niŜ odnowa hematologiczna po poprzednim cyklu chemioterapii. Ponadto,
intensywność programów mieloablacyjnych nie jest znacząco większa od współczesnych programów nie-mieloablacyjnych. Zwłaszcza napromienianie całego ciała
(TBI), jako główny element takich programów, nie jest obiecujące, ze względu na od
dawna znany brak skuteczności napromieniania w BL. Natomiast sam cyklofosfamid
w dawce 120 mg/kg jest lekiem potencjalnie radykalnym w odniesieniu do BL o niskim ryzyku, co wykazał juŜ Sir Denis Burkitt stosując dawkę dwukrotnie niŜszą (1–2
podania) u dzieci w Kampali (Uganda) przed blisko 50 laty. Jednak w przypadku choroby o wysokim ryzyku, a tym bardziej – nawrotowej, taka monoterapia, ew. skojarzona z napromienianiem, jest nieskuteczna. Warunkiem powodzenia procedury prze-
131
szczepowej (auto- i allo-) jest uprzednie uzyskanie całkowitej lub częściowej remisji, a
właśnie ten cel jest na ogół nieosiągalny w chorobie nawrotowej.
Jedno z nielicznych doświadczeń prospektywnych z zastosowaniem HCT w BL
pochodzi z okręgu Kolumbii Brytyjskiej, gdzie w latach 1987–2003 wszyscy chorzy na
BL byli wstępnie kwalifikowani do HCT w pierwszej linii leczenia. W indukcji remisji
stosowano cyklofosfamid i metotreksat 3000 mg/m2 w połowie cyklu chemioterapii,
programy podobne do CHOP lub CODOX-M. Procedurę HCT zastosowano jedynie u
27 spośród 43 zakwalifikowanych chorych (63%), głównie w związku z opornością
choroby u pozostałych 16 pacjentów. Auto-HCT otrzymało 20 chorych (19 – po zastosowaniu purging’u in vitro), a 6 chorych – allo-HCT od zgodnego rodzeństwa. W kondycjonowaniu stosowano cyklofosfamid 120–150 mg/kg i TBI 10-12 Gy oraz – u części chorych – etopozyd 1800 mg/m2. W całej grupie 43 chorych, przeŜycie 3-letnie –
całkowite i wolne od wydarzeń, wyniosło – odpowiednio, 45% i 42%, a u 27 chorych
po HCT – EFS wyniosło 51%. U 3 chorych nastąpiła progresja chłoniaka bezpośrednio
przed HCT i wszyscy zmarli w ciągu 3 miesięcy od przeszczepienia. W przypadkach
zaawansowanej choroby, LDH > normy i zajęcia szpiku; EFS wyniosło – odpowiednio, 26%, 21% i 15% [9].
Wyniki tego programu są zdecydowanie poniŜej oczekiwań, ze względu na suboptymalne leczenie indukcyjne, którego nie poprawiła procedura mieloablacyjna.
Prospektywne badanie fazy II (HOVON 27 BL) z zastosowaniem auto-HCT po
kondycjonowaniu programem BEAM u chorych na BL po krótkiej intensywnej indukcji remisji przeprowadzono w ramach holendersko-belgijskiej grupy badawczej
HOVON. U 27 chorych na BL o medianie wieku 36 l. bez zajęcia OUN i bez zajęcia
szpiku przekraczjącego 30%, podano 2 kursy chemioterapii indukcyjnej zawierającej
m.in. frakcjonowany cyklofosfamid 4000 mg/m2 i etopozyd 2000 mg/m2 oraz 5 dawek
metotreksatu dokanałowo. Nie stosowano antymetabolitów systemowo. Większość
chorych (85%) zrealizowała cały program leczenia obejmujący auto-HCT. Pięcioletnie
OS i EFS wyniosło 81% i 73% [10].
Wyniki tego intensywnego programu przeszczepowego są podobne do wyników
współczesnych programów nie-mieloablacyjnych.
Podobne obserwacje wynikają z analizy danych rejestrowych EBMT. W grupie 70
chorych na BL, u których auto-HCT wykonano w pierwszej całkowitej remisji, 3-letnie
OS i PFS wyniosły 72% i 73% [11].
Procedury przeszczepowe są jednak zwykle traktowane jako leczenie ratunkowe
w przypadkach nawrotu i oporności choroby. Według danych rejestrowych EBMT, 3letnie OS po auto-HCT w przypadkach nawrotu podatnego wyniosło 37%, a w przypadkach oporności – 7%.
W rejestrze EBMT obejmującym lata 1982–1998 zidentyfikowano 71 chorych na
BL poddanych allo-HCT (6% wszystkich procedur allo) i wyniki porównano z danymi
416 chorych na BL poddanych auto-HCT (3% wszystkich procedur auto), którzy byli
dopasowani pod względem istotnych statystycznie zmiennych klinicznych. W chwili
allo-HCT stwierdzano CR1 u 39%, oporność – u 20% i CR>1 lub nawrót podatny – u
41% chorych. Stan choroby w chwili HCT był głównym czynnikiem determinującym
przeŜycie. W całej grupie chorych poddanych allo-HCT, 4-letnie OS wyniosło 37%, a
PFS – 35%. Śmiertelność niezaleŜna od BL w ciągu 4 lat wyniosła 31%. Częstość nawrotów była podobna po auto- i allo-HCT, a występowanie GVHD nie miało wpływu
na przeŜycie [12].
Obserwacje te sugerują nieobecność efektu GvL (Graft vs Lymphoma) w przypadku BL. Zwraca uwagę dobre przeŜycie 4-letnie, jednak charakterystyka chorych i wybitna zaleŜność przeŜycia od stanu choroby w chwili HCT nie pozwalają wykluczyć
moŜliwego faktu wyleczenia znacznej części chorych zanim zostali poddani przeszczepieniu.
Podobne wyniki allo-HCT uzyskano u 13 chorych (mediana wieku 13 l.) w obserwacji 24-letniej Uniwersytetu Minnesota: 10-letnie OS 31%. Całkowita remisja w
chwili przeszczepienia była takŜe głównym czynnikiem rokowniczym u tych chorych.
Oceniając łącznie te ograniczone doświadczenia transplantacyjne w BL, moŜna jedynie uznać, Ŝe długotrwałe remisje są moŜliwe zarówno po auto- jak i allo-HCT u ok.
20–30% chorych pod warunkiem, Ŝe w chwili przeszczepienia są oni w całkowitej
remisji choroby.
WNIOSKI
Ustalenie rozpoznania BL wymaga zintegrowanego zastosowania metod histopatologicznych, immunohistochemicznych, cytometrii przepływowej i cytogenetyki molekularnej w celu wiarygodnego róŜnicowania z nową kategorią chłoniaków o charakterze pośrednim (int-DLBCL/BL) oraz DLBCL.
Diagnostyka i leczenie powinny być wdroŜone w trybie pilnym. Program leczenia
powinien obejmować zastosowanie leków alkilujących i antymetabolitów w średnich
lub wysokich dawkach oraz przeciwciała anty-CD20, leczenie dokanałowe, profilaktykę i leczenie zespołu rozpadu guza, w tym zapewnienie moŜliwości hemodializy w
razie nagłego wystąpienia wskazań. Leczenie powinno być prowadzone z moŜliwie
najkrótszymi przerwami, w liczbie 3 do 6 kursów leczenia, zaleŜnie od szybkości odpowiedzi i czynników ryzyka.
Leczenie choroby nawrotowej i opornej wymaga opracowania nowych podejść
zwłaszcza, Ŝe znaczenie metod związanych z transplantacją komórek krwiotwórczych
jest ograniczone.
Chłoniak pierwotny śródpiersia (grasiczy) z duŜych komórek B
Jest to agresywny nowotwór o budowie rozlanej wywodzący się z limfocytów B
o domniemanym pochodzeniu z rdzenia grasicy, wykazujący charakterystyczne cechy
kliniczne, immunofenotypowe i genotypowe (PMBL – primary mediastinal (thymic)
large B-cell lymphoma).
Mikroskopowo, PMLBCL zajmuje grasicę, tkankę tłuszczową, ściany naczyń, często okoliczną tkankę płucną, opłucną i osierdzie w sposób rozlany. Mogą być zajęte
węzły chłonne nadobojczykowe, ale nieobecność zajęcia innych węzłów obwodowych
133
i szpiku naleŜy do definicji choroby. Rozległe włóknienie dzieli utkanie nowotworowe
na małe poletka. Wielkość i kształt komórek są heterogenne. Jądro owalne lub
nieregularne (centrocyto- lub centroblastopodobne), cytoplazma często jasna („pusta“).
W części przypadków, jądra mają morfologię pleomorficzną (przypominają komórki
Reed-Sternberga i Hodgkina) lub wielopłatową (przypominają DLBCL). Komórki
łatwo ulegają uszkodzeniu (efekt zgniecenia) podczas mediastinoskopii lub biopsji
chirurgicznej, co utrudnia ocenę histopatologiczną. PMBL wymaga róŜnicowania z:
− chłoniakami o cechach pośrednich, nieklasyfikowalnymi („gray zone” lymphoma,
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large Bcell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma),
− chłoniakami złoŜonymi (composite) z PMBL i klasycznym chłoniakiem Hodgkina
(cHL),
− DLBCL z wtórnym zajęciem śródpiersia przedniego,
− chłoniakami limfoblastycznymi z komórek T,
− klasycznym chłoniakiem Hodgkina (cHL) typu stwardnienia guzkowego,
− rakami grasicy
− rakami przerzutowymi
− nowotworami zarodkowymi grasicy.
Szczególnie trudne moŜe być róŜnicowanie PMBL z chłoniakami „szarej strefy“ i
chłoniakami złoŜonymi, w oparciu o skąpy materiał chirurgiczny z mediastinoskopii.
Dlatego teŜ, jest wskazane pobieranie moŜliwie duŜego materiału biopsyjnego w celu
uwidocznienia wszystkich komponentów histopatologicznych guza śródpiersia.
Konieczne jest wykonanie badań immunohistochemicznych (IH). Komórki PMBL
mają dodatnie odczyny pan-B (CD19, CD20, CD23) oraz CD45 i MAL oraz nie wykazują ekspresji antygenów zgodności tkankowej klasy II. Inne odczyny IH: CD30,
MUM1, BCL2, BCL6 i CD10, są heterogenne. Cechą charakterystyczną, odróŜniającą
PMBL od innych chłoniaków z duŜych komórek B, jest ekspresja tylko jednego komponentu receptora limfocytów B (CD79a+), a brak ekspresji powierzchniowej immunoglobuliny (sIg-) najlepiej uchwytny w cytometrii przepływowej.
Badania cytogenetyczne (porównawcza hybrydyzacja genomu) wykazują dodatkowy materiał w zakresie chromosomów 9p (amplifikacja JAK2, PDL1 i 2) oraz 2p
(amplifikacja REL, BCL11A) w ponad połowie przypadków. Molekularny wzorzec
transkrypcyjny PMBL jest charakterystyczny, odrębny od DLBCL, ale zawiera znaczny zbiór wspólny z klasycznym chłoniakiem Hodgkina (np. aktywacja NFκB i JAKSTAT). RearanŜacje BCL2, BCL6, MYC prawie nie występują [12, 13, 14].
PMBL stanowi 2–4% chłoniaków nie-Hodgkina, występuje głównie u młodych dorosłych (mediana wieku: 35) ze znaczną przewagą zachorowań u kobiet (K/M 2/1).
Choroba rozwija się w przednim-górnym śródpiersiu, wywiad zwykle nie przekracza 3
miesięcy. Mimo znacznej dynamiki wzrostu guza, w chwili rozpoznania zwykle nie
stwierdza się ognisk choroby poza klatką piersiową, natomiast inwazyjność nowotworu wyraŜa się naciekaniem osierdzia i/lub serca, opłucnej, płuca i ściany klatki piersiowej. Guz często osiąga znaczne rozmiary (> 10 cm) i powoduje zespół Ŝyły głównej.
Objawy systemowe występują rzadko, a podwyŜszenie LDH – u większości chorych.
W przypadkach nawrotu lub progresji choroby, często występuje zajęcie narządów
odległych: nerek, nadnerczy, wątroby, jajników i OUN.
Wybór optymalnego leczenia PMBL jest przedmiotem kontrowersji, które są trudne do rozstrzygnięcia ze względu na brak badań randomizowanych. Publikowane dane
retrospektywne obejmujące znaczne grupy chorych wskazują na podobne lub lepsze
rokowanie PMBL w porównaniu z DLBCL, jednak metody leczenia są trudne do porównania, poniewaŜ chorzy na PMBL są często leczeni przy pomocy chemioterapii
bardziej intensywnej niŜ CHOP (tzw. programy trzeciej generacji) oraz z reguły
otrzymują napromienianie śródpiersia. Ponadto, u chorych na PMBL z zasady nie występują 2 spośród 5 czynników ryzyka IPI, które determinują przeŜycie chorych na
chłoniaki agresywne: wiek > 60 l. i stopień zaawansowania choroby > II [15].
Reprezentatywnym przykładem heterogenności danych przytaczanych jako argument na rzecz lepszego rokowania w przypadkach PMBL niŜ DLBCL jest retrospektywne badanie populacyjne obejmujące 153 chorych na PMBL w porównaniu z 1273
chorymi na DLBCL leczonymi w latach 1980–2003 w Kolumbii Brytyjskiej [16]. U
chorych na PMBL stosowano w latach 1980–1992 chemioterapię 3-ciej generacji
MACOP-B lub VACOP-B, w latach 1992–2001 – program CHOP, a od 2001 roku –
immunochemioterapię R-CHOP. U chorych na PMBL i DLBCL, 10-letnie PFS wyniosło 69% i 47%, a OS – 66% i 43%; róŜnice między PMBL i DLBCL były wysoce
znamienne statystycznie i występowały takŜe po ograniczeniu analizy do chorych
młodszych niŜ 65 l. Ponadto, inny był kształt krzywych przeŜycia; chorzy na PMBL
osiągali plateau po 2 latach obserwacji, natomiast w przypadku DLBCL, krzywa przeŜycia miała przebieg spadkowy, co wskazuje na stałe ryzyko nawrotu choroby. Jednak
chorzy na PMBL byli znacznie młodsi niŜ chorzy na DLBCL (średnia wieku 37 vs. 64)
i mieli niŜszy stopień zaawansowania choroby (CS I/II: 74% vs 30%), a jedynym
czynnikiem ryzyka na podstawie modelu Coxa był stopień sprawności >1. Analiza
przeŜycia w zaleŜności od metody leczenia wykazała, Ŝe istotne róŜnice wystąpiły
jedynie między chorymi na PMBL leczonymi przy pomocy programów 3-ciej generacji (MACOP-B/VACOP-B) i CHOP. Jednak wpływ rodzaju chemioterapii na OS w
analizie wieloczynnikowej nie osiągnął znamienności statystycznej. Napromienianie
śródpiersia, które było stosowane rutynowo od 1998 r., nie miało istotnego wpływu na
5-letnie PFS ani OS.
Inne obserwacje wskazujące na większą skuteczność programów 3-ciej generacji w
porównaniu z CHOP pod względem częstości CR oraz PFS i OS pochodzą przede
wszystkim z szeregu włoskich badań retrospektywnych, jedno- i wieloośrodkowych, w
których kontrolę stanowiły dane historyczne oraz z retrospektywnego badania IELSG –
Międzynarodowej Grupy Badawczej Chłoniaków Pozawęzłowych, obejmującego 426
chorych na PMBL [17, 18].
Chorzy na PMBL stanowili 11% (n=87) 824 chorych włączonych do międzynarodowego badania randomizowanego (MInT) porównującego leczenie programem
CHOP (lub podobnym) z immunochemioterapią R-CHOP u chorych na DLBCL w
wieku <60 l., w II-IV stopniu zaawansowania lub w I stopniu ze zmiana masywną i z
liczbą czynników IPI nie większą niŜ 1. Analiza wyników w podgrupach (PMBL oraz
135
DLBCL z zajęciem śródpiersia – mDLBCL, n=139) wykazała, Ŝe u chorych leczonych
bez rituximabu, częstość progresji choroby (PD) była większa w podgrupie PMBL niŜ
w mDLBCL (24% vs. 11%, p=0.09), natomiast u chorych leczonych programem RCHOP częstość PD była znikoma (3% vs. 2%) w obu podgrupach. RóŜnice PFS i OS
między podgrupami nie osiągnęły znamienności statystycznej. Te obserwacje sugerują,
Ŝe program CHOP jest nieco mniej aktywny w leczeniu PMBL niŜ mDLBCL i Ŝe dodanie rituximabu eliminuje tę róŜnicę [19].
Znaczący wpływ rituximabu na poprawę przeŜycia 18 chorych na PMBL wykazano w wyniku badania programu DA-EPOCH (ciągły 96-godzinny wlew etopozydu,
winkrystyny i doksorubicyny z adaptacją dawek leków mielosupresyjnych w zaleŜności od nadiru leukocytów i płytek po poprzednim kursie) z dodaniem przeciwciała. W
porównaniu z historyczną kontrolą z tego samego ośrodka (n=40), PFS i OS u tych
chorych wyniosło 93% vs. 67% (p=0.019) i 100% vs 78% (p=0.017). U 92% chorych
odstąpiono od napromieniania śródpiersia ze względu na uzyskanie CR [20].
Wpływu rituximabu na przeŜycie nie wykazało natomiast badanie grupy włoskiej
obejmujące 45 chorych na PMBL leczonych programem M/VACOP-B i napromienianiem śródpiersia z dodaniem rituximabu w porównaniu z kontrolą historyczną: 2-letnie
PFS i OS wyniosło 84% i 80%, a w grupie kontrolnej – przeŜycia 5-letnie, odpowiednio, 81% i 87%. Jednak wyniki historyczne były na tyle dobre, Ŝe trudno oczekiwać
istotnej statystycznie poprawy w niewielkiej grupie chorych [21].
Znaczenie napromieniania śródpiersia stosowanego po zakończeniu chemioterapii
dla skuteczności leczenia PMBL jest trudne do ustalenia ze względu na brak bezpośrednich danych porównawczych. W większości badań sugerujących lepsze przeŜycie
chorych napromienianych w porównaniu z danymi z innych ośrodków lub historycznymi, zwraca uwagę zwiększenie odsetka CR po radioterapii, co moŜe oznaczać niezadowalającą skuteczność poprzedzającej chemioterapii. Badania, w których osiągano
wysokie częstości CR, nie potwierdzały pozytywnego efektu napromieniania [15, 20].
W związku z upowszechnieniem zastosowania tomografii emisyjnej pozytonowej
(FDG-PET) do oceny odpowiedzi na leczenie chłoniaków agresywnych, podejmowano
próby uzaleŜnienia decyzji terapeutycznych od wyniku badania PET we wczesnej fazie
leczenia (po 2–4 kursach chemioterapii). Jednak pierwsze doświadczenia w tym zakresie były niezadowalające ze względu na niską pozytywną wartość predykcyjną tego
badania, co wykazano m.in. metodą weryfikacji histopatologicznej zmian o zwiększonej aktywności metabolicznej glukozy [22].
Doświadczenia Centrum Onkologii – Instytutu w Warszawie w leczeniu chorych
na PMBL z zastosowaniem chemioterapii standardowej były niepokojące ze względu
na częste występowanie progresji w trakcie leczenia i nieskuteczność radioterapii w
opanowaniu progresywnej choroby. Z tego względu, od 2004 r. chorzy na PMBL są
włączani do programu GMALL B-ALL/NHL 2002.
W ramach tego badania, w naszym ośrodku było leczonych od 2004 roku 43 chorych. W 2007 r. przeprowadzono ocenę wyników leczenia 20 spośród tych chorych
łącznie z 6 chorymi leczonymi z zastosowaniem innych programów zawierających
metotreksat w wysokich dawkach (CODOX-M/IVAC – 4, MACOP-B – 2 chorych) i
porównano z wynikami leczenia 42 pacjentów przed 2004 r. z zastosowaniem programu CHOP. Wszyscy chorzy, którzy uzyskali co najmniej częściową remisję byli napromieniani (87%). Rituximab otrzymywali wszyscy chorzy w ramach programu
GMALL (n=20). Prawdopodobieństwo 5-letniego OS chorych leczonych intensywnie
wyniosło 91%, a leczonych programem CHOP – 50%. PFS wyniosło, odpowiednio,
83% i 33%. Analiza wieloczynnikowa z zastosowaniem modelu Cox’a wykazała, Ŝe
znamienny wpływ na przeŜycie całkowite miał rodzaj zastosowanej terapii: (szansa
przeŜycia chorych leczonych intensywnie była większa o 85% niŜ chorych leczonych
standardowo (p=0.0098), a takŜe podwyŜszone stęŜenie LDH oraz stan sprawności
ogólnej.
PrzeŜycie całkowite
1,0
0,9
Prawdopodobieństwo przeŜycia
0,8
p=0,0055
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
CHTH standardowa
CHTH zintensyfikowana
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
miesiące
CHTH standardowa: CHOP + IFRT (5-letnie OS = 50%), CHTH zintensyfikowana:
u większości chorych (77%) program GMALL B-ALL/NHL 2002 (5-letnie OS = 91%)
Ryc. 2. PrzeŜycie całkowite (OS) chorych na PMBL w zaleŜności od intensywności leczenia
Fig. 2. Overall survival (OS) of PMBL patients by intensity of treatment
Powikłania leczenia były znaczące i wymagały hospitalizacji chorych przez większą część czasu leczenia. U wszystkich chorych występowała przynajmniej raz toksyczność hematologiczna 3 i 4 stopnia. Gorączka w okresie neutropenii wystąpiła u
74% chorych. Wszyscy chorzy otrzymywali G-CSF zgodnie z programem oraz przetoczenia preparatów krwiopochodnych wg wskazań. Zapalenie błon śluzowych jamy
ustnej stopnia 3 wystąpiło u 70% chorych, a biegunka stopnia 3 – u 50%. U 25% chorych występowały przejściowe wzrosty enzymów wątrobowych w stopniu 3 i 4.
Trzech pacjentów nie otrzymało zaplanowanych 6 kursów chemioterapii z powodu
powikłań – zapalenia płuc o cięŜkim przebiegu, przedłuŜonej eliminacji metotreksatu z
podwyŜszeniem stęŜenia kreatyniny oraz rzekomobłoniastego zapalenia jelit. U jednej
137
chorej wystąpiła obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa wymagająca długotrwałej
rehabilitacji [23].
PrzeŜycie wolne od progresji
1,0
0,9
Prawdopodobieństwo przeŜycia
0,8
0,7
p=0,0001
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
CHTH standardowa
CHTH zintensyfikowana
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
miesiące
CHTH standardowa: CHOP + IFRT (5-letnie PFS = 33%), CHTH zintensyfikowana:
u większości chorych (77%) program GMALL B-ALL/NHL 2002 (5-letnie PFS = 83%).
Ryc. 3. PrzeŜycie wolne od progresji (PFS) chorych na PMBL w zaleŜności od intensywności leczenia
Fig. 3. Progressionfree survival (PFS) of PMBL patients by intensity of treatment
Nawroty PMBL występują zazwyczaj w ciągu pierwszych 12 miesięcy obserwacji,
a bardzo rzadko po 2 latach od zakończenia leczenia. Wczesny charakter nawrotów
świadczy o wysokiej agresywności choroby i w większości przypadków – podobnie
jak w chłoniaku Burkitta, choroba nawrotowa jest oporna na leczenie. Chemioterapia
mieloablacyjna i auto-HCT prowadzi do długotrwałych remisji u niewielu chorych (0–
20%).
Z doświadczeń Centrum Onkologii w Warszawie wynika Ŝe, nawrót lub progresja
choroby wystąpiły u 32 z 68 (47%) pacjentów, w tym u 67% pacjentów leczonych
programem CHOP i u 17% leczonych programami zintensyfikowanymi. U większości
chorych (n=25, 78%) doszło do progresji w trakcie leczenia pierwszej linii lub w ciągu
pierwszych trzech miesięcy po jej zakończeniu. U 7 pacjentów wznowa wystąpiła w
okresie 5–18 miesięcy od zakończenia leczenia. Progresja choroby nastąpiła w śródpiersiu, płucach, nerkach, nadnerczach, węzłach chłonnych jamy brzusznej i w OUN.
Wszyscy pacjenci otrzymywali chemioterapię kolejnych linii (programy DHAP, ESHAP, ICE lub zawierające metotreksat w wysokich dawkach), ale tylko 9 pacjentów
(28%) uzyskało trwałą remisję, w tym 6 chorych po konsolidacji z zastosowaniem
auto-HCT [23, 24].
WNIOSKI
Chłoniak pierwotny śródpiersia (grasiczy) z komórek B jest odrębną jednostką chorobową wymagającą wiarygodnego róŜnicowania z innymi nowotworami, w szczególności, z zajęciem śródpiersia w przebiegu DLBCL, klasycznym chłoniakiem Hodgkina, chłoniakami ,,granicznymi” i chłoniakiem limfoblastycznym z komórek T.
Wybór optymalnego leczenia musi – z konieczności, opierać się na ocenie licznych
publikowanych danych retrospektywnych i nielicznych prospektywnych badań obejmujących niewielkie grupy chorych i przeprowadzonych bez równoległej grupy kontrolnej.
Doświadczenie Centrum Onkologii w Warszawie obejmujące 42 chorych leczonych programem CHOP i 43 chorych leczonych programem o wysokiej intensywności
zawierającym antymetabolity w wysokich dawkach oraz rituximab przemawia za wyborem leczenia intensywnego.
Zastosowanie rituximabu jest racjonalnie uzasadnione wynikami badań zawierającymi kontrolę historyczną z tych samych ośrodków oraz wynikami analizy w podgrupach wyodrębnionych z populacji chorych włączonych do międzynarodowego, randomizowanego badania MInT.
Rola radioterapii śródpiersia stosowanej w celu konsolidacji odpowiedzi na chemioterapię sprowadza się najprawdopodobniej do poprawy jakości remisji i nie moŜna
wykluczyć, Ŝe poprawia przeŜycie chorych, którzy osiągnęli remisję częściową.
Leczenie choroby nawrotowej i opornej wymaga – podobnie jak w przypadku
chłoniaka Burkitta, opracowania nowych podejść.
Chłoniak anaplastyczny z duŜych komórek (ALCL) ALK dodatni i ALCL ALK
ujemny
Chłoniaki anaplastyczne z duŜych komórek (anaplastic large cell lymphoma, ALCL) ALK pozytywny i ALK negatywny są, zgodnie z aktualną definicją WHO, odrębnymi podtypami chłoniaków z obwodowych limfocytów T. Morfologicznie, są najczęściej zbudowane z duŜych komórek limfoidnych o obfitej cytoplazmie i pleomorficznym jądrze, często w kształcie podkowy. NajwaŜniejszą róŜnicą między nimi jest
obecność translokacji genu ALK (anaplastic lymphoma kinase) z ekspresją białka
ALK. Oba rodzaje chłoniaków wykazują wyraźną ekspresję CD30. ALCL, ALK(+) i
ALK(–) naleŜy róŜnicować z:
− ALCL postacią pierwotnie skórną (zawsze ALK ujemny)
− innymi podtypami chłoniaków z obwodowych komórek B i T o morfologii anaplastycznej i/lub z ekspresją CD30 (w tym z chłoniakami z obwodowych komórek T
bliŜej nieokreślonymi, PTCL NOS)
− klasycznym chłoniakiem Hodgkina
− przerzutami raka lub czerniaka (w związku z często niecałkowitym zajęciem węzła
chłonnego, np. typowo w zatokach węzła).
139
Oba podtypy chłoniaków zajmują zarówno węzły chłonne, jak i tkanki pozawęzłowe. Zajęcie OUN, przewodu pokarmowego jest rzadkie. Zajęcie szpiku (w badaniach IH) występuje w ok. 30% przypadków. Wariant drobnokomórkowy ALCL ALK
dodatni moŜe mieć postać białaczkową. Morfologicznie, w badaniach histopatologicznych (HP) oba podtypy ALCL zbudowane są z duŜych okrągłych, owalnych lub wielokątnych komórek limfoidalnych z obfitą cytoplazmą i jądrem od okrągłego lub nerkowatego do podkowiastego. Naciekom nowotworowym mogą towarzyszyć nacieki
zapalane złoŜone z komórek plazmatycznych, granulocytów, histiocytów oraz włóknienie podścieliska. WyróŜnia się kilka wariantów ALCL: – zwykły, – olbrzymiokomórkowy, – limfohistiocytarny, – bogaty w nacieki z granulocytów obojętnochłonnych
i – drobnokomórkowy (nie występuje w ALCL ALK ujemny). Zawsze jest konieczne
wykonanie badań IH. Komórki ALCL wykazują silnie dodatni odczyn CD30 o charakterze błonowym i w okolicy aparatu Golgie’go na wszystkich komórkach (poza wariantem drobnokomórkowym), przypadki ALK(+) wykazują odczyn ALK w róŜnych
strukturach komórki, który koreluje z róŜnymi wariantami translokacyjnymi ALK i
tworzeniem róŜnych genów fuzyjnych. Większość przypadków ALCL ALK dodatni
wykazuje dodatni odczyn błonowy EMA, a część przypadków - odczyn na cytokeratynę (CK), co utrudnia diagnostykę róŜnicową z przerzutami raków, szczególnie w przypadkach o słabym odczynie CD45 i CD45RO. Większość ALCL ALK dodatni wykazuje ekspresję jednego lub wielu antygenów pan-T (CD2, CD4, CD5, CD25, CD43,
rzadko CD3) oraz ekspresję TIA1, granzymu B i/lub perforyny. ALCL ALK ujemny,
częściej wykazują ekspresję CD2 i CD3, a rzadziej pozostałych antygenów pan-T.
Występują nieliczne przypadki ”null cell”, w których badania IH nie wykazują tych
antygenów. W takich przypadkach, rozpoznanie ALCL moŜna potwierdzić przy pomocy cytometrii przepływowej komórek uzyskanych metodą biopsji cienkoigłowej lub
badań cytogenetycznych (FISH) z zastosowaniem sondy ALK, lub badania rearanŜacji
receptora komórek T (TCR), które występują w ok. 90% przypadków ALCL (TCRβ,
TCRγ). Znaczenie cytometrii przepływowej w diagnostyce ALCL, jak i innych PTCL,
polega ponadto na moŜliwości oceny ekspresji CD52, która moŜe mieć znaczenie w
kwalifikacji do leczenia alemtuzumabem. Charakterystyczna dla ALCL ALK dodatnich jest translokacja t(2;5)(p23;q35) powodująca fuzję genu ALK i genu nukleofosminy NPM, występująca w około 85% przypadków i związana z ekspresją białka ALK w
cytoplazmie i w jądrze komórkowym w odczynie IH. W pozostałych przypadkach, gen
ALK ulega translokacji do innego chromosomu, a produkt powstałego genu fuzyjnego
wykazuje inny charakter w badaniu IH. W przypadkach ALCL ALK ujemnych, nie
znaleziono powtarzalnych nieprawidłowości cytogenetycznych i nie wykazano definitywnych róŜnic profilu ekspresji genów w stosunku do ALCL ALK dodatnich i PTCL
NOS [25, 26].
ALCL ALK dodatni stanowi ok. 3% chłoniaków nie-Hodgkina u dorosłych i 10–
20% u dzieci, większość zachorowań występuje w pierwszych 3 dekadach Ŝycia, z
przewagą u męŜczyzn.
W większości przypadków (70%) choroba jest w III i IV stopniu zaawansowania, z
zajęciem węzłów obwodowych i jamy brzusznej oraz umiejscowień pozawęzłowych,
w tym szpiku. Często występują objawy systemowe (gorączka) [28, 29, 30].
Dane dotyczące skuteczności leczenia ALCL są trudne do jednoznacznej oceny,
chociaŜ najczęściej spotyka się sugestie o bardzo dobrym rokowaniu w przypadku
ALCL ALK+, wyraźnie lepszym niŜ w przypadku ALK– i PTCL NOS. Jednak badania, na których są oparte te sugestie, były w większości retrospektywne, grupy chorych
niejednorodne pod względem rozpoznania, którego kryteria ulegały sprecyzowaniu w
okresie ostatnich 10 lat, a metody leczenia – zróŜnicowane. Leczenie dzieci było z
reguły bardziej intensywne niŜ u dorosłych – w ośrodkach europejskich zwykle stosowano programy intensywne oparte na modelu opracowanym w grupie BFM dla BL lub
podobne, w ośrodkach USA – częściej stosowano programy opracowane dla ALL. U
dorosłych, zwykle jest stosowany program CHOP lub podobne. Szereg retrospektywnych badań kliniczno-patologicznych wykazało znamienną statystycznie zaleŜność
przeŜycia chorych od czynników ryzyka wg IPI, zwłaszcza zaawansowania choroby i
wieku. RóŜnica wieku wydaje się decydująca dla róŜnicy rokowania między ALCL
ALK+ i ALK-, poniewaŜ w przypadkach ALK- chorzy są zazwyczaj starsi. W zaleŜności od klinicznych czynników ryzyka, przeŜycie 5-letnie chorych na ALCL ALK+
zawiera się w szerokim przedziale od 40% do ponad 90%. PoniewaŜ w większości
przypadków, ALCL jest chorobą zaawansowaną, u znacznej części chorych wyniki są
niezadowalające i istnieje potrzeba optymalizacji leczenia. Według aktualnych zaleceń
NCCN dotyczących leczenia pierwszej linii chorych na PTCL, preferowane jest leczenie chorych w ramach badania klinicznego ze względu na brak ustalonego standardu.
Poza badaniem klinicznym, jest zalecany jeden z programów często stosowanych w
USA w przypadkach chłoniaków agresywnych: CHOP, EPOCH lub Hyper-CVAD.
Ostatnio opublikowano wyniki międzynarodowego badania prospektywnego obejmującego 352 chorych na ALCL (AKL+ w 96%) o medianie wieku 11 l. (0.3 -19.5 l.),
w którym oceniano zmodyfikowany program chemioterapii BFM 90 (prefaza, metotreksat, ifosfamid, cytarabina, etopozyd – stosowane naprzemienie z metotrexatem,
cyklofosfamidem, doksorubicyną, łącznie 6 kursów) z randomizacją dawkowania metotreksatu: 1000 mg/m2/24 godz. i leczenie dokanałowe lub 3000 mg/m2/3 godz. bez
leczenia dokanałowego. PrzeŜycie 2-letnie – EFS i OS, wyniosło u chorych w 1 ramieniu badania 74% i 90%, a w 2 ramieniu, odpowiednio, 75% i 95%. Badanie to wykazało doskonałe wyniki intensywnej chemioterapii, której toksyczność znacznie zredukowano przez modyfikację dawki metotreksatu (większa dawka w krótszym czasie podania) i eliminację leczenia dokanałowego [31].
W Centrum Onkologii – Instytutu w Warszawie, w latach 1985–2004, chorych na
ALCL leczono z zastosowaniem chemioterapii standardowej CHOP. W grupie 65 zidentyfikowanych chorych, mediana wieku wyniosła 40 l., ALK+ stwierdzono u 45% chorych, objawy systemowe – u 54%, liczbę czynników IPI >1 – u 47%, obecność zmiany
masywnej – u 50% chorych. PrzeŜycie 5-letnie OS i PFS wyniosło 49% i 36%. Do czynników istotnie wpływających na OS (model proporcjonalnego ryzyka Coxa) naleŜały: IV
stopień zaawansowania choroby, objawy systemowe i zmiana masywna [27].
141
Wyniki leczenia chorych na ALCL z zastosowaniem programu CHOP okazały się
niezadowalające, dlatego teŜ od 2004 r. chorych z tym rozpoznaniem włączano do
programu GMALL B-ALL/NHL 2002 (z pominięciem przeciwciała anty-CD20). Dotychczas leczono tą metodą 19 chorych o medianie wieku 34 l., w większości przypadków (83%) stwierdzano ALK+, objawy systemowe występowały u 56%, liczba czynników IPI >1 – u 67% chorych. Mediana przeŜycia nie została osiągnięta, a projektowane 5-letnie OS wyniosło 67%. Spośród 5 zgonów, 1 nastąpił z powodu ostrej białaczki szpikowej, pozostałe z powodu progresji ALCL. Ze względu na małą liczbę
chorych i krótki czas obserwacji, nie jest moŜliwe zastosowanie metod statystycznych
do porównania przeŜycia chorych w obu grupach, historycznej i aktualnej, jednak zaznacza się wyraźna tendencja w kierunku dłuŜszego przeŜycia chorych leczonych przy
pomocy programu zintensyfikowanego.
N=82
Mediana przeŜycia
IPI 0-1: nie osiągnięta (>20 lat obserwacji)
IPI >1: 1.06 lat
log rank p<0.001
Group 1: Chorzy leczeni programem CHOP;
5-letnie OS: 49%
Group 2: Chorzy leczeni programem GMALL
B-ALL/NHL 2002; 5-letnie OS: 67%
Log rank p=0,6523
Ryc. 4. PrzeŜycie całkowite chorych na ALCL w
latach 1985–2004 w zaleŜności od liczby czynników ryzyka IPI
Fig. 4. Overall survival of ALCL patients in years
1985–2004 by the IPI score
Ryc. 5. PrzeŜycie całkowite chorych na ALCL w
latach 1985–2004 w zaleŜności od metody leczenia
Fig. 5. Overall survival of ALCL patients in zears
1985–2004 by treatment regimen
WNIOSKI
Chłoniaki anaplastyczne z duŜych komórek: ALK dodatnie i ALK ujemne, stanowią odrębne jednostki patomorfologiczne, wymagające róŜnicowania z innymi chłoniakami CD30+, w tym z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, z chłoniakami z obwodowych komórek T inaczej nieokreślonymi, a takŜe z przerzutami raka i czerniaka.
Przebieg naturalny i odpowiedź na leczenie chłoniaków ALCL wykazują znamienną statystycznie zaleŜność od liczby czynników ryzyka IPI, w tym w szczególności –
od wieku i stanu zaawansowania choroby.
Optymalny sposób leczenia ALCL nie został ustalony; u dorosłych są najczęściej
stosowane programy chemioterapii analogiczne do stosowanych w przypadkach agresywnych chłoniaków z komórek B: CHOP, EPOCH, Hyper-CVAD.
Doświadczenia europejskich grup pediatrycznych, zwłaszcza grupy badawczej
BFM, wskazują, Ŝe optymalnym sposobem leczenia u dzieci i młodzieŜy jest naprzemienna chemioterapia zawierająca frakcjonowane dawkowanie leków alkilujących,
metotreksat w średnio-wysokiej dawce o skróconym czasie podawania oraz zredukowane dawki doksorubicyny, etopozydu i cytarabiny. Program ten prowadzi do wyleczenia ponad 90% pacjentów i wiąŜe się z niewielką toksycznością późną. ChociaŜ
rola metotreksatu w średnio-wysokich dawkach jest niepotwierdzona, to pozwala na
pominięcie inwazyjnego leczenia dokanałowego bez zwiększenia ryzyka nawrotów w
OUN.
Ocena skuteczności podobnego podejścia leczniczego u dorosłych wymaga dalszych prospektywnych badań klinicznych, prowadzonych obecnie m.in. w Centrum
Onkologii w Warszawie.
PIŚMIENNICTWO
1.
Leoncini L, Raphaël M, Stein H, Harris NL, Jaffe ES, Kluin PM: Burkitt lymphoma. In: Swerdlow
SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds.): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, pp. 262-264.
2. Perkins AS, Friedberg JW Burkitt Lymphoma in Adults. Hematology, Am Soc Hematol Educ Program 2008; 2008: 341-348.
3. Mead GM, Sydes MR, Walewski J et al.: An international evaluation of CODOX-M alternating with
IVAC in adult Burkitt’s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY 06 study. Ann
Oncol 2002; 13: 1264-1274.
4. Mead GM, Barrans SL, Qian W et al.: A prospective clinicopathologic study of dose-modified
CODOX-M/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY 10 trial). Blood 2008; 112: 2248-2260.
5. Abramson JS, Barnes JA, Toomey CE et al.: Rituximab added to CODOX-M/IVAC is highly effective in HIV-negative and HIV-positive Burkitt lymphoma. Blood 2008; 112: Abstract 3595.
6. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A et al.: High survival rate in adult Burkitt’s lymphoma/leukemia and diffuse large B-cell lymphoma with mediastinal involvement. Blood 2007; 110:
Abstract 518.
7. Thomas DA, Faderl S, O’Brien S et al.: Chemoimmunotherapy with Hyper-CVAD plus rituximab for
the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer
2006; 106: 1569-80.
8. Dunleavy K, Pittaluga S, Janik J et al.: Novel treatment of Burkitt lymphoma with dose-adjusted
EPOCH-rituximab: preliminary results showing excellent outcome. Blood 2006; 108: Abstract 2736.
9. Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD et al.: Haematopoietic stem cell transplantation as primary
therapy of sporadic adult Burkitt lymphoma. Br J Haematol 2006; 133: 634-637.
10. van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA et al.: Short intensive sequential therapy followed
by autologous stem cell transplantation in adult Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma.
Leukemia 2005; 19: 945-952.
143
11. Sweetenham JW, Pearce R, Taghipour G et al.: Adult Burkitt’ and Burkitt-like non-Hodgkin’s lymphoma – outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation
in first remission or at relapse: results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 1996; 14: 2465-2472.
12. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G et al.: An EBMT registry matched study of allogeneic
stem cell transplantats for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse
rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow
Transplant 2003; 31: 667-678.
13. Gaulard P, Harris NL, Pileri SA, Kutok JL, Stein H, Kovrigina AM, Jaffe ES, Möller P: Primary
mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri
SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds.): WHO classification of tumours of haematopoietic and
lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, pp.250-251.
14. Jaffe ES, Stein H, Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL: B-cell lymphoma, unclassifiable,
with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma.
In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds.):
WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, pp.267268.
15. Johnson PWM, Davies AJ: Primary mediastinal B-cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program 2008; 349-358.
16. Savage KJ, Al-Rajhi N, Voss N, Paltiel C, Klasa R, Gascoyne RD, et al. Favourable outcome of
primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience.
Ann Oncol 2006; 17: 123-30.
17. Zinzani PL, Martelli M, Bertini M, Gianni AM, Devizzi L, Federico M, et al. Induction chemotherapy
strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational
study on 426 previously untreated patients. Haematologica 2002; 87: 1258-64.
18. Zinzani PL, Martelli M, Poletti V, Vitolo U, Gobbi PG, Chisesi T, Barosi G, Ferreri AJM, Marchetti
M, Pimpinelli N, Tura S: Practice guidelines for the management of extranodal non-Hodgkin’s lymphomas of adult non-immunodeficient patients. Part I: primary lung and mediastinal lymphomas. A
project of the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the
Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2008; 93: 1364-1371.
19. Trneny M, Rieger M, Osterborg A, Pettengel R, White DJ, Gill D, Walewski J, Kuhnt E, Loeffler M,
Pfreundschuh M, Ho AD: The Addition of Rituximab Eliminates the Negative Prognostic Impact of
PMBCL Compared to DLBCL in Young Patients with CD20-Positive Aggressive Lymphomas Receiving a CHOP-Like Chemotherapy: Results of a Subgroup Analysis of the Mabthera International
Trial Group (MInT) Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract 839.
20. Dunleavy K, Pittaluga S, Janik J, Grant N, Shovlin M, Steinberg S, Raffeld M, Jaffe ES, Staudt LM,
Wilson WH: The addition of rituximab to dose-adjusted (DA)-EPOCH obviates the need for radiation
in the treatment of primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL): a prospective study of 58 patients. Ann Oncol 2008; 19 (S5): Abstr. 43.
21. Martelli M: Rituximab does not improve survival of patients treated with M/VACOP-B plus radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBCL): an Italian phase II study of Intergruppo Italiano Linfomi (IIL). Ann Oncol 2008; 19 (S5): Abstr. 44.
22. Han HS, Escalón MP, Hsiao B, Serafini A, Lossos IS: High incidence of false-positive PET scans in
patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma treated with rituximab-containing regimens. Ann
Oncol 2009; 20: 309-318.
23. Dabrowska-Iwanicka A, Romejko-Jarosinska J, Ostrowska B, Domanska-Czyz K, Borawska A,
Goekbuget N, Hoelzer D, Walewski JA: Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with intensive
chemotherapy and rituximab compared to CHOP—15 year experience from a single institution. J Clin
Oncol 2008; 26 (15S): Abstr. 19506.
24. Kuruvilla J, Pintilie M, Crump M et a. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with
diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2008; 49: 1329-1336.
25. Delsol G, Falini B, Müller-Hermelink HK, Campo E, Jaffe ES, Gascoyne RD, Stein H, Kinney MC:
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK-positive. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL,
Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds.): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, pp.312-316.
26. Mason DY, Harris NL, Delsol G, Stein H, Campo E, Kinney MC Jaffe ES, Falini B: Anaplastic large
cell lymphoma (ALCL), ALK-negative. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA,
Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds.): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, pp.317-319.
27. Domanska-Czyz K, Ostrowska B, Paszkiewicz-Kozik E, Romejko-Jarosinska J, Rymkiewicz G,
Osowiecki M, Kraszewska E, Walewski J: Anaplastic large cell lymphoma (ALCL): clinical presentation and outcome of 65 patients from a single institution. Hematologica 2005; 90 (S2): 269, Abstr.
2794.
28. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, Ullrich F, Jaffe ES, Connors JM, Rimsza L, Pileri SA, Chhanabhai
M, Gascoyne RD, Armitage JO, Weisenburger DD, for the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project: ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from bothALK_ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the
International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2008;111: 5496-5504.
29. Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, de Wolf-Peeters C, Verhoef G, Menestrina F,
Todeschini G, Paulli M, Lazzarino M, Giardini R, Aiello A, Foss HD, Araujo I, Fizzotti M, Pelicci
PG, Flenghi L, Martelli MF, Santucci A: ALK1 Lymphoma: Clinico-Pathological Findings and Outcome. Blood 1999; 93: 2697-2706.
30. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, Chhanabhai M, Skinnider BF, Greiner TC, Morris SW, Connors JM,
Vose JM, Viswanatha DS, Coldman A, Weisenburger DD: Prognostic Significance of Anaplastic
Lymphoma Kinase (ALK) Protein Expression in Adults With Anaplastic Large Cell Lymphoma.
Blood 1999; 93: 3913-3921.
31. Brugie`res L, Le Deley MC, Rosolen A, Williams D, Horibe K, Wrobel G, Mann G, Zsiros J, Uyttebroeck A, Marky I, Lamant L, Reiter A: Impact of the methotrexate administration dose on the need
for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a
randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 2009; 27: 897-903.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Jan Walewski, prof. dr hab. med.
Klinika Nowotworów Układu Chłonnego
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
ul. W.K. Roentgena 5
02-781 Warszawa
e-mail: [email protected]

pobierz

Transkrypt

Podobne dokumenty

Notka biograficzna Marcin Najbar

pobierz