pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str. 343–355
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
EWA LECH-MARAŃDA
Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry
Therapy of primary cutaneous lymphoma
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Pierwotne chłoniaki skóry to heterogenna grupa nowotworów układu chłonnego, które w większości wywodzą się z
limfocytów T (>70%), rzadziej z limfocytów B lub komórek naturalnej cytotoksyczności. Pierwotne chłoniaki skóry
cechuje odmienny przebieg kliniczny i rokowanie w porównaniu z chłoniakami układowymi. Chłoniaki skóry mają
najczęściej przebieg przewlekły, ale całkowite wyleczenie jest rzadko możliwe. Dlatego też przy wyborze właściwej
terapii należy kierować się nie tylko jej skutecznością, ale również bezpieczeństwem i poprawą jakości życia.
SŁOWA KLUCZOWE: Pierwotne chłoniaki skóry – Leczenie miejscowe – Leczenie układowe – Rokowanie
SUMMARY
Primary cutaneous lymphoma is a heterogenous group of lymphoid neoplasms, mostly of T-cell origin (>70%). Bcell or NK-cell lymphoma are rare conditions. Clinical course and prognosis of these diseases is distinct from other
nodal or extranodal lymphomas. Primary cutaneous lymphoma have usually prolonged course and are incurable in
most of the cases. Therefore the treatment should be planning based on its efficacy as well as safety and improvement
of quality of life.
KEY WORDS: Primary cutaneous lymphoma – Topical therapies – Systemic treatment – Prognosis
WSTĘP
Pierwotne chłoniaki skóry to heterogenna grupa nowotworów układu chłonnego, które w większości wywodzą się z limfocytów T (ponad 70%), rzadziej z limfocytów B lub komórek naturalnej cytotoksyczności (NK, natural killer). Chłoniaki skóry definiuje się jako pierwotnie skórne, jeżeli rozrost
chłoniakowy ograniczony jest wyłącznie do skóry i przy rozpoznaniu nie stwierdza się zmian w węzłach chłonnych, szpiku czy narządach wewnętrznych [1]. Dawniej chłoniaki skóry klasyfikowano
zgodnie z kryteriami histopatologicznymi, które obowiązywały w diagnostyce chłoniaków węzłowych.
Jednak wraz z rozwojem technik immunohistochemicznych i molekularnych zaobserwowano, że pierwotne chłoniaki skóry mimo, iż są histologicznie podobne do chłoniaków układowych, to stanowią
odrębną, zarówno pod względem biologicznym, jak i klinicznym, grupę nowotworów. Znalazło to odzwierciedlenie w nowych klasyfikacjach chłoniaków skóry. Najszerzej stosowana jest klasyfikacja,
która powstała w 2005 r. z połączenia klasyfikacji WHO (Word Health Organization) i EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), zmodyfikowana o obowiązującą od 2008 r.
nową klasyfikację WHO (Tabela 1) [2, 3]. Pierwotne chłoniaki skóry cechuje odmienny przebieg kliniczny i rokowanie w porównaniu z chłoniakami układowymi, dlatego też precyzyjna diagnostyka
i klasyfikacja jest bardzo istotna w wyborze właściwego leczenia, gdyż poszczególne typy chłoniaków
różnią się stopniem złośliwości i rokowaniem oraz odpowiedzią na leczenie [4]. Możliwości współcze-
344
E. LECH-MARAŃDA
snych metody terapii ograniczają się jedynie do zmniejszenia nasilenia objawów, nie wpływając na
przedłużenie życia chorych. Dlatego też przy wyborze właściwego leczenia należy kierować się nie
tylko jego skutecznością, ale również bezpieczeństwem i poprawą jakości życia [5].
Tabela 1. Klasyfikacja pierwotnych chłoniaków skóry według Word Health Organization – European Organization for
Research and Treatment of Cancer (WHO-EORTC) [2, 3]
Table 1. Word Health Organization – European Organization for Research and Treatment of Cancer (WHO-EORTC)
classification of cutaneous lymphoma with primary cutaneous manifestations [2, 3].
CHŁONIAKI Z KOMÓREK T i NK
Częstość, %
Chłoniaki o łagodnym przebiegu klinicznym
Ziarniniak grzybiasty
Odmiany ziarniniaka grzybiastego
– Odmiana folikulotropowa
– Siatkowica pagetoidalna
– Skóra obwisła i ziarniniakowa
Pierwotne skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+
– Lymphomatoid papulosis
– Pierwotny skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek CD30+
Chłoniak z komórek T typu zapalenia tkanki podskórnej
Pierwotny chłoniak skóry z małych/średnich komórek T CD4+
44
4
<1
<1
12
8
1
2
Chłoniaki o agresywnym przebiegu klinicznym
Zespół Sezary’ego
3
Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego
<1
Pierwotny chłoniak skóry agresywny epidermotropowy z cytotoksycznych komórek CD8+
<1
Pierwotny chłoniak skóry z komórek T /
<1
CHŁONIAKI Z KOMÓREK B
Chłoniaki o łagodnym przebiegu klinicznym
Pierwotny skórny chłoniak strefy brzeżnej
7
Pierwotny skórny chłoniak z ośrodków rozmnażania
11
Chłoniaki o pośrednim przebiegu klinicznym
Pierwotny skórny chłoniak rozlany z dużych komórek typu kończynowego
4
Śródnaczyniowy chłoniak z dużych komórek B
<1
PIERWOTNE CHŁONIAKI SKÓRY Z KOMÓREK T
Pierwotne chłoniaki skóry T-komórkowe (pCTCL, primary cutaneous T-cell lymphoma) stanowią
ponad 70% wszystkich chłoniaków skóry. Wyróżnia się wśród nich chłoniaki o niskiej i wysokiej złośliwości klinicznej (Tabela 1). Do chłoniaków o niskiej złośliwości należy ziarniniak grzybiasty i jego
odmiany, pierwotne skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+, chłoniak z komórek T
typu zapalenia tkanki podskórnej oraz pierwotny chłoniak skóry z małych/średnich limfocytów T
CD4+. Do chłoniaków o wysokiej złośliwości klinicznej zalicza się zespół Sézary’ego, chłoniaka pozawęzłowego z komórek T/NK typu nosowego, pierwotnego chłoniaka skóry agresywnego epidermotropowego z cytotoksycznych komórek CD8+ oraz pierwotnego chłoniaka skóry z komórek T gamma/delta [2–4].
Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry
345
Pierwotne chłoniaki T-komórkowe skóry o łagodnym przebiegu klinicznym
Ziarniniak grzybiasty
Ziarniniak grzybiasty (Mycosis fungoides, MF) jest najczęstszym chłoniakiem pierwotnym skóry.
Występuje głównie u ludzi dorosłych, nieznacznie częściej u mężczyzn, a mediana wieku w chwili
rozpoznania wynosi 55–60 lat [2]. Zmiany skórne pojawiają się w trzech etapach i towarzyszy im świąd
nasilający się wraz z postępem choroby. W okresie wstępnym (stadium praemycoticum) występują
zmiany rumieniowe, rumieniowo-złuszczające lub wypryskowate głównie na nie eksponowanych na
słońce częściach ciała. W okresie naciekowym (stadium infiltrativum) dominują płaskie nacieki zarówno w obrębie zmian rumieniowych, jak i na skórze wcześniej nie zajętej. Nacieki mogą mieć różne
kształty, np. okrągłe, owalne, obrączkowate, lub łukowate. Okres guzowaty (stadium tumeriforme) cechuje się występowaniem sinoczerwonych guzów z tendencją do powstawania owrzodzeń. Guzy pojawiają się w zmianach naciekowych bądź na nie zajętej skórze. Należy podkreślić, że u tego samego
chorego mogą jednocześnie występować trzy typy zmian skórnych. W zaawansowanych stadiach choroby może dojść do nacieków chłoniakowych w węzłach chłonnych i/lub narządach wewnętrznych [2,
6, 7]. Klasyfikację kliniczną określającą stopień zaawansowania ziarniniaka grzybiastego opartą o system TNMB (Tumor-Nodes-Metastasis-Blood) przedstawiono w Tabeli 2 i 3. Obraz histopatologiczny
Tabela 2. Klasyfikacja Tumor-Nodes-Metastasis-Blood (TNMB) ziarniniaka grzybiastego oraz zespołu Sézary’ego
według International Society of Cutaneous Lymphoma i European Organization of Research and Treatment of Cancer
(ISCL/EORTC) [6]
Table 2. Tumor-Nodes-Metastasis-Blood (TNMB) classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome according to the
International Socjety of Cutaneous Lymphoma and European Organization of Research and Treatment of Cancer
(ISCL/EORTC) revision [6]
T1
T1a
T1b
T2
T3
T4
N0
N1
N1a
N1b
N2
N2a
N2b
N3
Nx
M0
M1
B0
Skóra
Zmiany rumieniowe, grudki lub/i zmiany naciekowe zajmujące <10% powierzchni skóry
- tylko zmiany rumieniowe
- zmiany rumieniowe i naciekowe
Zmiany rumieniowe, grudki lub/i zmiany naciekowe zajmujące >10% powierzchni skóry
Guz (pojedynczy lub liczne, o średnicy > 1cm
Erytrodermia (> 80% powierzchni skóry)
Węzły chłonne
Bez klinicznie badalnych nieprawidłowych węzłów chłonnych (szyjnych, nadobojczykowych, okolicy nadkłykcia przyśrodkowego kości ramiennej, pachowych, pachwinowych; centralne węzły chłonne nie są ujęte w
klasyfikacji); biopsja nie jest wymagana
Klinicznie nieprawidłowe (spoiste, nieregularne, w pakietach lub o średnicy >1,5cm) węzły chłonne, histopatologicznie: wg NCI LN0-2 lub klasyfikacji holenderskiej: stopień 1.
W badaniu molekularnym: poliklonalne
W badaniu molekularnym: monoklonalne
Klinicznie nieprawidłowe węzły chłonne, histopatologicznie: wg NCI: LN3 lub klasyfikacji holenderskiej:
stopień 2
W badaniu molekularnym: poliklonalne
W badaniu molekularnym: monoklonalne
Klinicznie nieprawidłowe węzły chłonne, histopatologicznie: wg NCI: LN4 lub klasyfikacji holenderskiej:
stopień 3-4, poliklonalne lub monoklonalne
Klinicznie nieprawidłowe węzły chłonne bez oceny histopatologicznej
Zajęcie narządów wewnętrznych
Bez zajęcia narządów wewnętrznych
Z zajęciem narządów wewnętrznych
Stopień zajęcia krwi obwodowej
 5% limfocytów krwi obwodowej o morfologii atypowych komórek Sézary’ego
346
E. LECH-MARAŃDA
B0a
B0b
B1
B1a
B1b
B2
poliklonalnych
monoklonalnych
 5% limfocytów krwi obwodowej o morfologii komórek Sézary’ego, w ilości niespełniającej kryterium B2
poliklonalnych
monoklonalnych
 1000 monoklonalnych komórek Sézary’ego we krwi obwodowej lub
Rozrost komórek CD3+ lub CD4+ z stosunkiem CD4/CD8 > 10 lub
Rozrost komórek CD4+ o nieprawidłowym fenotypie (z utratą CD7 i CD26)
Klonalność – rearanżacja receptora TCR oceniana metodą PCR lub metodą Southern blot, NCI – National Cancer Institute
Tabela 3. Klasyfikacja stopnia zaawansowania ziarniniak grzybiastego i zespołu Sézary’ego według International Society of
Cutaneous Lymphoma i European Organization of Research and Treatment of Cancer (ISCL/EORTC) (stopnie zaawansowane:
IIB-IVB) [6].
Table 3. International Society of Cutaneous Lymphoma and European Organization of Research and Treatment of Cancer
(ISCL/EORTC) revision to the staging of mycosis fungoides and Sézary syndrome (advanced stages: IIB-IVB) [6].
IA
IB
IIA
IIB
III
IIIA
IIIB
IVA 1
IVA 2
IVB
T
1
2
1, 2
3
4
4
4
1-4
1-4
1-4
N
0
0
1, 2
0-2
0-2
0-2
0-2
0-2
3
0-3
M
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
B
0, 1
0, 1
0, 1
0, 1
0, 1
0
1
2
0-2
0-2
MF różni się w poszczególnych fazach choroby. W stadium praemycoticum zmiany histologiczne nie są
charakterystyczne i przypominają przewlekły stan zapalny. Typowy obraz występuje w stadium infiltrativum, w którym nacieki złożone z małych i średnich limfocytów T o hiperchromatycznych i nieregularnych jądrach (nucleus cerebriformis) układają się podnaskórkowo, a także częściowo wnikają do
naskórka (epidermotropizm). Charakterystyczną cechą okresu naciekowego jest występowanie tzw.
ropni Pautrier’a, czyli śródnaskórkowych, gęstych nacieków z atypowych limfocytów T [6, 7]. Komórki chłoniakowe mają fenotyp dojrzałych limfocytów T typu pomocniczego (T helper): CD3+, CD4+,
CD45RO+, CD8–. Bardzo rzadko obserwuje się przypadki MF o fenotypie CD4–, CD8+ [2, 6].
W okresie guzowatym nacieki z nowotworowych limfocytów są bardziej gęste i obejmują głębokie
warstwy skóry, a niekiedy nawet tkankę podskórną. Epidermotropizm może w tym okresie nie występować. W późnych stadiach MF może dochodzić do zanikania cech antygenowych limfocytów T i pojawiania się ekspresji antygenu CD30+. Transformacja MF do chłoniaka anaplastycznego z dużych
komórek CD30+ lub do innego chłoniaka o rozlanym typie wzrostu zwykle wiąże się z pogorszeniem
rokowania, a średni czas przeżycia chorych od momentu transformacji wynosi ok. 11–36 miesięcy. Do
odmian MF należą: postać folikulotropowa (folliculotropic mycosis fungoides), siatkowica pagetoidalna (pagetoid reticulosis) oraz skóra obwisła i ziarniniakowa (granulomatous slack skin) [6, 7]. Rokowanie u chorych z MF zależy od fazy choroby, odmiany, rozległości zmian na skórze oraz zajęcia węzłów
chłonnych i/lub narządów wewnętrznych. U chorych w ograniczonym stadium rumieniowonaciekowym, w którym zmiany zajmują <10% powierzchni skóry, 10-lat przeżywa 97–98%. W uogólnionym stadium rumieniowo-naciekowym, w którym zmiany obejmują > 10% powierzchni skóry, 10letnie przeżycie osiąga ok. 83% chorych. Natomiast tylko 42% chorych w stadium guzowatym i 20%
chorych z narządową postacią MF przeżywa 10 lat [2]. Przebieg kliniczny MF jest zwykle łagodny
i przewlekły, ale całkowite wyleczenie jest rzadko możliwe. Dlatego też we wczesnym okresie choroby
(stopień IA-IIA) zaleca się terapię jak najmniej toksyczną, ale jednocześnie taką, która doprowadzi do
Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry
347
remisji zmian. Leczenie pierwszej linii prowadzone jest głównie przez lekarzy dermatologów. W przypadku pojedynczych zmian rumieniowych stosuje się miejscowo glikokortykosteroidy klasy I (dipropionian betametazonu w stężeniu 0,05% lub pirośluzan mometazonu w stężeniu 0,1%). W terapii miejscowej można również stosować cytostatyki, takie jak mechlerotaminę (nitrogranulogen mustard) w postaci maści lub roztworu 10–20 mg/1ml 1 raz dziennie lub karmustynę (BCNU) jako 20–40% maść lub
roztwór 10 mg/60ml 95% alkoholu 1 raz dziennie. Zarówno mechlerotamina, jak i karmustyna dostępne
są w Polsce w ramach importu docelowego [5]. Jeśli zmiany skórne mają charakter rumieniowonaciekowy i zajmują ponad 30% powierzchni skóry zaleca się terapię PUVA (psolaren + fototerapia
UVA), UVB i UVA. Fototerapia PUVA polega na doustnym podawaniu: 8-metoksypsoralenu (8-MOP)
w dawce 0,6–0,8 mg/kg masy ciała lub 5-metoksypsoralenu (5-MOP) w dawce 1,2–1,4 mg/kg masy
ciała na 1–2 godziny przed naświetlaniem promieniami UVA o długości fali 320–400 nm. PUVA stosuje się 2–3 razy w tygodniu aż do ustąpienia zmian skórnych, co zwykle trwa ok. 3–4 miesiące [5]. Całkowite remisje po terapii PUVA obserwuje się u ok. 58–83% chorych, a częściowe u 95% chorych [8,
9]. Czas trwania remisji wynosi średnio 43 miesiące. Po uzyskaniu odpowiedzi, fototerapię stosuje się
przez kolejne 2–3 miesiące z mniejszą częstotliwością [8, 10]. Najczęstsze objawy niepożądane po terapii PUVA to nudności, związane z przyjmowaniem psolarenów oraz fotonadwrażliwość. Przy długotrwałej terapii może wystąpić posłoneczne uszkodzenie skóry zwane PUVA keratosis. W przypadku
wczesnej fazy MF, kiedy nie występują jeszcze wydatne zmiany naciekowe czy guzy, można stosować
terapię UVB o szerokim (300–320 nm) lub wąskim (311 nm) paśmie promieniowania. Terapia UVB
jest lepiej tolerowana przez chorych, bo nie wymaga stosowania psolarenów, ale ma mniejszą skuteczność w porównaniu z PUVA [11, 12]. W przypadku pojedynczych zmian należy rozważyć radioterapię
promieniami X [4, 5]. Skuteczność terapii PUVA można zwiększyć dodając w leczeniu II linii retynoidy (acitretin, izotretinoina), reksynoidy (beksaroten) lub interferon- (IFN-) w dawce 3-5MU dziennie [13–19]. Beksaroten należy do reksynoidów selektywnie wiążących się z receptorem RXR. W postaci doustnej, w dawce 300 mg/m2, znajduje zastosowanie u chorych z MF opornych na leczenie. Odpowiedź na beksaroten obserwuje się po 2–4 miesiącach. W trakcie terapii beksarotenem należy monitorować gospodarkę lipidową oraz hormony tarczycy [16–19]. W przypadku przeciwwskazań do PUVA
należy rozważyć zastosowanie napromieniania elektronami całego ciała (TSEB, total skin electron beam therapy) [5, 6]. W leczeniu II linii można również zastosować doustny Metotreksat (MTX) w dawce
20–30 mg tygodniowo, do dawki maksymalnej 75 mg na tydzień. Lek ten można łączyć z glikokortykosteroidami, PUVA czy IFN- [4, 6, 20]. U pacjentów w stopniu IIB-III leczenie rozpoczyna się z reguły
od terapii PUVA w skojarzeniu z beksarotenem, IFN- lub Metotreksatem. Wykazano, że stosowanie
chemioterapii u chorych w zaawansowanym stadium MF nie prowadzi do przedłużenia czasu ich przeżycia, dlatego też zaleca się stosowanie leków o innym mechanizmie działania, takich jak beksaroten,
IFN- czy denileukin diftitox (ONTAK) [4, 6]. W ostatnim czasie wykazano skuteczność inhibitorów
deacetylazy histonowej (HDACi, histone deacetylase inhibitors) w leczeniu chorych z MF. Dwa spośród HDACi: vorinostat (Zolinza) i depsipeptyd (Romidepsin) zostały zatwierdzone przez FDA (Food
and Drug Administration) do drugiej i kolejnej linii leczenia chorych na MF [21–23]. W przypadku
braku skuteczności lub dostępności ww. leczenia (denileukin diftitox, vorinostat i depsipeptyd są lekami dostępnymi w Polsce tylko w trybie importu docelowego) zaleca się stosowanie chemioterapii.
U chorych z wolną progresją choroby można rozpocząć leczenie od doustnego chlorambucylu w dawce
4 mg/dobę lub etopozydu w dawce 50 mg/dobę [5]. Czas stosowania doustnej chemioterapii zależy od
jej tolerancji i skuteczności. U chorych z gwałtowną progresją MF zaleca się rozpoczynanie monochemioterapii dożylnej przy użyciu gemcytabiny (6 cykli 1200 mg/m2 i.v. tygodniowo) [24] lub liposomalnej doksorubicyny [25–27]. Postać liposomalna zapewnia dłuższą ekspozycję komórek nowotworowych na działanie leku oraz zmniejsza toksyczność, a w szczególności kardiotoksyczność. Stosowanie
liposomalnej doksorubicyny (Caelyx) dawce 40 mg/m2 i.v. 1 raz w miesiącu u chorych z opornymi lub
nawrotowymi postaciami MF i zespołu Sézary’ego pozwala na uzyskanie odpowiedzi u 56% pacjentów, jednak tylko z 5-miesięcznym przeżyciem wolnym od progresji choroby [27]. Forma pegylowana
348
E. LECH-MARAŃDA
liposomalnej doksorubicyny (Doxil) stosowana w dawce 20 mg/m2 i.v. 1 x w miesiącu umożliwia uzyskanie całkowitej i częściowej remisji u 88% chorych [26]. Polichemioterapia powinna być stosowana
jako jedna z ostatnich opcji terapeutycznych, głównie u chorych opornych na wcześniejsze leczenie, lub
tych z zaawansowaną limfadenopatią i/lub zajęciem narządowym (stopień IVA-IVB), u których konieczna jest szybka redukcja masy guza [4–6]. Zastosowanie polichemioterapii, np. schematu CHOP
(cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon), EPOCH (etopozyd, winkrystyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, prednison), ESHAP (etopozyd, cisplatina, wysokie dawki arabinozydu cytozyny,
metylprednizolon), czy kladrybiny/fludarabiny w połączeniu z cyklofosfamidem (schemat CC/FC),
pozwala na uzyskanie odpowiedzi, ale jest ona zwykle krótkotrwała [28-30]. Należy podkreślić, że
stosowanie analogów zasad purynowych (kladrybina, fludarabina) i polichemioterapii u chorych z MF i
SS wiąże się z dużym ryzykiem immunosupresji i mielosupresji oraz zwiększoną podatnością na infekcje [5]. Jedyną możliwość wyleczenia, w szczególności u młodych chorych, daje allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (allo-SCT, allogeneic stem cell transplantation). Procedura połączona ze standardowym kondycjonowaniem pozwala na uzyskanie całkowitych i trwałych remisji, jednak wiąże się z wysokim ryzykiem infekcji i powikłań okołoprzeszczepowych. Z kolei zastosowanie
procedury ze zredukowanym kondycjonowaniem (RIC allo-SCT, reduced intensity conditioning alloSCT,) cechuje się niższą śmiertelnością okołoprzeszczepową, ale czas trwania odpowiedzi na leczenie
może być krótszy, w szczególności u chorych z zaawansowanym MF lub transformacją MF. Dlatego
też zastosowanie allo-SCT należy brać po uwagę przede wszystkim u młodych chorych w zaawansowanych stadiach choroby (stopień III-IV), przed rozpoczęciem leczenia cytostatycznego, w dobrym
stanie ogólnym, u których nie uzyskano efektu po zastosowaniu IFN, beksarotenu, inhibitorów deacetylazy histonowej lub denileukin diftitoks [5, 6, 31].
Pierwotne skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek CD30+
Pierwotnie skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+ (pc-CD30+ LPD, primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders) są drugim, po ziarniniaku grzybiastym,
najczęściej występującym typem pCTCL [2]. Spośród pc-CD30+ LPD wyróżnia się dwie podstawowe
jednostki chorobowe: pierwotnego skórnego chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek CD30+
(primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma, pc-ALCL) i lymphomatoid papulosis (LyP),
a także odmiany z pogranicza, w których precyzyjne różnicowanie pomiędzy pc-ALCL i LyP nie jest
możliwe [2, 32]. Z uwagi na fakt, że zmiany histopatologiczne i immunohistochemiczne obserwowane
w pc-ALCL i LyP mogę być do siebie bardzo podobne, jednostki te różnicuje się głównie na podstawie
ich przebiegu klinicznego [32, 33].
Pierwotny skórny chłoniak anaplastyczny dużych komórek CD30+ występuje głównie u ludzi dorosłych, przeważnie u mężczyzn i klinicznie manifestuje się pojedynczymi (80%) lub mnogimi (20%)
guzami o średnicy 1–10 cm. Pojedynczy guz może ulec samoistnej inwolucji w ok. 1/3 przypadków.
U ok. 10% chorych może dochodzić do wtórnego zajęcia okolicznych węzłów chłonnych [32–34].
W badaniu histopatologicznym skóry stwierdza się rozlany naciek z limfocytów CD4+, które utraciły
ekspresję jednego lub kilku antygenów typowych dla limfocytów T, tj. CD2, CD3, CD5. Aby rozpoznać pc-ALCL, ponad 75% komórek nacieku musi wykazywać ekspresję antygenu CD30+. Komórki
nowotworowe cechują się również ekspresją antygenu CLA (cutaneous lymphocyte antigen), przy braku antygenu EMA (epithelial membrane antigen) i ALK [33, 34]. Pomimo niepokojącego obrazu histopatologicznego charakteryzującego się nasiloną atypią komórkową, rokowanie w pc-ALCL jest zwykle
dobre, a ponad 90% chorych osiąga 10-letnie przeżycie. W leczeniu stosuje się MTX do 30 mg tygodniowo. Po osiągnięciu remisji choroby, leczenie można stopniowo odstawiać i zwykle nie obserwuje
się nawrotów. Pojedyncze guzy w przebiegu pc-ALCL można leczyć za pomocą radioterapii, średnio
10-15 Gy w 3–5 dawkach. W rzadkich przypadkach, w których dochodzi do wtórnego zajęcia narządów
wewnętrznych, zaleca się chemioterapię, np. CHOP [33]. W przypadku pojedynczych zmian guzowa-
Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry
349
tych na skórze, w których stwierdza się w badaniu histopatologicznym duże komórki anaplastyczne
z wysoką ekspresją CD30+ należy zawsze wykluczyć wtórne zajęcie skóry w układowej postaci ALCL,
przerzut chłoniaka Hodgkina oraz transformację CD30+ MF.
Lymphomatoid papulosis jest przewlekłą, nawracającą chorobą, która polega na występowaniu na
skórze tułowia lub kończyn grudek z niewielkim złuszczaniem. W typowej ewolucji choroby na powierzchni grudek rozwija się powierzchowne owrzodzenie. Grudki mogą samoistnie zanikać w ciągu
3–12 tygodni [33, 35]. Lymphomatoid papulosis występuje głównie u dorosłych, nieznacznie częściej
u mężczyzn, a mediana wieku wynosi 45 lat [2]. Wyróżnia się trzy typy histologiczne LyP. W typie A
stwierdza się drobne nacieki złożone z dużych limfocytów T CD30+, które otoczone są przez histiocyty, małe limfocyty, granulocyty i eozynofile. W podtypie C obserwuje się monomorficzne nacieki
z dużych limfocytów CD30+, a w typie B obserwuje się epidermotropizm z naciekiem z małych, atypowych limfocytów o pofałdowanym jądrze typu cerebriformis podobnych do komórek w MF. Na powierzchni nowotworowych komórek stwierdza się obecność antygenów takich jak w pc-ALCL [7, 33].
Rokowanie w LyP jest bardzo dobre, a leczenie powinno być jak najmniej obciążające, gdyż nie ma
możliwości całkowitego wyleczenia choroby. Chorzy, u których zmiany skórne nie są nasilone nie wymagają leczenia. U pozostałych chorych kontrolę choroby uzyskuje się poprzez stosowanie niskich
dawek MTX (5–20 mg, raz w tygodniu, doustnie) [33, 36]. Aby zapobiec objawom ubocznym, zaleca
się suplementację kwasu foliowego w dawce 5–10 mg tygodniowo. Korzystny efekt daje również zastosowanie PUVA [33]. U ok. 30–50% pacjentów z LyP może rozwinąć się wtórna choroba nowotworowa, najczęściej pc-ALCL, ziarniniak grzybiasty, chłoniak Hodgkina lub chłoniaki nieziarnicze. Z tego
względu chorzy z LyP powinni być regularnie monitorowani [2, 33].
Chłoniak z komórek T typu zapalenia tkanki podskórnej
Chłoniak z komórek T typu zapalenia tkanki podskórnej (SPTL, subcutaneous panniculitis-like T
cell lymphoma) jest rzadkim nowotworem występującym zarówno u dorosłych, jak i dzieci, z taką samą
częstością u obu płci. Klinicznie manifestuje się pojedynczymi lub mnogimi podskórnymi guzami i naciekami, głównie na kończynach dolnych, które przypominają zapalenie tkanki podskórnej. Zmianom
skórnym mogą towarzyszyć objawy ogólne, takie jak gorączka, osłabienie i utrata wagi ciała. Niekiedy
SPTL może być powikłany zespołem hemofagocytarnym, którego wystąpienie wiąże się zazwyczaj
z szybką progresją choroby [2, 37]. Wyróżnia się dwa podtypy SPTL o odmiennym obrazie histologicznym, fenotypie i rokowaniu. Według obecnie obowiązującej klasyfikacji podtyp o fenotypie
CD3+CD4-CD8+ /+ kwalifikuje się jako SPTL o łagodnym klinicznym przebiegu, w którym nacieki
chłoniakowe zajmują wyłącznie tkankę podskórną bez zmian w skórze właściwej i naskórku. Podtyp
ten charakteryzuje się dobrym rokowaniem, a 5 lat przeżywa ok. 81% chorych. W leczeniu stosuje się
glikokortykosteroidy (prednison w dawce 30–50 mg/dobę), a w przypadkach opornych w skojarzeniu
z małymi dawkami MTX [2, 37, 38]. Jeśli SPTL towarzyszy zespół hemofagocytarny konieczne jest
wówczas zastosowanie chemioterapii (cykle CHOP) i/lub radioterapii [39]. Odmiana SPTL o fenotypie
CD4-CD8-CD56+ /+ zaliczana jest do chłoniaków T komórkowych /+ o agresywnym przebiegu
klinicznym z zajęciem przez nacieki chłoniakowe nie tylko tkanki podskórnej, ale również skóry właściwej i/lub naskórka. Rokowanie w tym typie chłoniaka jest niepomyślne [2, 37].
Pierwotny chłoniak skóry z małych/średnich komórek T CD4+
Pierwotny chłoniak skóry z małych/średnich komórek T CD4+ (primary cutaneous CD4+
small/medium T-cell lymphoma) jest nowotworem o łagodnym przebiegu klinicznym i dobrym rokowaniu, z 5-letnim przeżyciem osiąganym przez 60-80% chorych. Klinicznie chłoniak ten manifestuje
się występowaniem pojedynczych nacieków lub guzów zwykle na twarzy, szyi lub górnej części ciała
[2, 7, 40]. W badaniu histopatologicznym skóry stwierdza się gęsty, rozlany naciek złożony małych
350
E. LECH-MARAŃDA
i średnich limfocytów T o fenotypie CD3+, CD4+, CD8–, CD30–. Pleomorficzne, duże limfocyty T
powinny stanowić mniej niż 30% komórek. Naciek nowotworowy wnika zwykle do głębszych warstw
skóry, a nawet tkanki podskórnej, czasami ogniskowo można stwierdzić epidermotropizm [7, 40].
W przypadkach pojedynczych guzów lub nacieków można zastosować wycięcie chirurgiczne lub radioterapię. Jeśli zmiany skórne są uogólnione stosuje się cyklofosfamid lub IFN- [2, 5].
Pierwotne chłoniaki T-komórkowe skóry o agresywnym przebiegu klinicznym
Zespół Sézary’ego
Zespół Sézary’ego (SS, Sézary syndrome) definiuje się jako współwystępowanie trzech objawów:
erytrodermii, uogólnionej limfadenopatii oraz obecności atypowych limfocytów T o pofałdowanym,
przypominającym zakręty mózgowe jądrze (nucleus cerebriformis) w skórze, węzłach chłonnych i krwi
obwodowej [2]. Zgodnie z kryteriami zaproponowanymi przez grupę ISCL (International Society for
Cutaneous Lymphoma), aby rozpoznać SS musi być obecne przynajmniej jedno z następujących kryteriów: bezwzględna liczba komórek Sézary’ego  1000/mm3 we krwi obwodowej; obecność nieprawidłowych antygenów na powierzchni limfocytów T, tj. zwiększenie populacji limfocytów CD4+ z przesunięciem proporcji CD4+/CD8+ powyżej 10 i/lub utrata jednego lub wszystkich antygenów typowych
dla limfocytow T (CD2, CD3, CD4, CD5); wykazanie klonalności limfocytów T we krwi obwodowej
za pomocą metod molekularnych lub cytogenetycznych. Zespół Sézary’ego jest rzadkim nowotworem
i występuje głównie u dorosłych, częściej u mężczyzn, a mediana wieku wynosi 63 lata [2, 6]. Początkowo zmiany skórne nie są charakterystyczne o typie wyprysku lub przewlekłego stanu zapalnego.
Następnie rozwija się uogólniony stan zapalny całej skóry (erytrodemia), a skóra staje się pogrubiała
i zaczerwieniona z tendencją do złuszczania się. Erytrodermii towarzyszy bardzo silny świąd. Do innych częstych objawów SS zalicza się łysienie, onychodystrofię, nadmierne rogowacenie skóry dłoni
i stóp z tendencją do tworzenia głębokich szczelin oraz uogólnione powiększenie węzłów chłonnych [6,
7]. Obraz histologiczny przypomina MF, ale naciek nowotworowy jest bardziej monotonny i może nie
wykazywać epidermotropizmu. Nowotworowe limfocyty T w większości przypadków wykazują ekspresję CD3+, CD4+, CD8–, a krążące we krwi komórki Sézary’ego cechuje utrata antygenu CD7
i CD26 [2, 6]. Rokowanie u chorych z SS jest zwykle niepomyślne z medianą przeżycia od 2–4 lat [2].
Chorzy umierają głównie na skutek powikłań oportunistycznych infekcji, którym sprzyja immunosupresja występująca u tych chorych [7]. Leczeniem z wyboru u chorych z SS powinna być fotoforeza
pozaustrojowa (ECP, extracorporeal photopheresis), często w połączeniu beksarotenem lub IFN-,
która pozwala na uzyskanie odpowiedzi na leczenie (CR+PR) u 30–80% chorych, w tym CR obserwuje
się u 14–25% chorych [5, 6]. Podobnie jak w zaawansowanych postaciach MF, zaleca się rozpoczynanie leczenia systemowego od leków o innym mechanizmie działania, takich jak IFN-, beksaroten,
romidepsin, czy denileukin diftitoks [5]. Zasady stosowania chemioterapii systemowej są podobne jak
w MF. U chorych z powolnym przebiegiem choroby leczenie można rozpocząć od MTX w dawce 15–
25 mg raz na tydzień lub chlorambucylu w dawce 2-4 mg/dobę. Niskie dawki MTX są dobrze tolerowane i można je podawać przewlekle przez kilka lat [41]. U chorych z gwałtowniejszą progresją zaleca
się monochemioterapię gemcytabiną lub liposomalną doksorubicyna. U młodych chorych, ze względu
na krótką medianę czasu przeżycia warto rozważyć możliwość wykonania allo-SCT zanim zastosuje się
agresywniejszą chemioterapię [5, 6].
Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego
Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego (extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal
type) współistnieje prawie zawsze z zakażeniem wirusem Epstein-Barr (EBV). Skóra jest drugą pod
względem częstości pozawęzłową lokalizacją tego chłoniaka. Najczęstsza lokalizacja pozawęzłowa
Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry
351
obejmuje jamę nosową i nosowo-gardłową. Zajęcie skóry może być pierwotną lub wtórną lokalizacją
chłoniaka, ale w obu przypadkach przebieg choroby jest bardzo agresywny i wymaga takiego samego
postępowania leczniczego [2, 42]. Nowotwór występuje głównie u młodych mężczyzn na terenach
endemicznych dla wirusa EBV, tj. w Azji, Centralnej Afryce i Ameryce Południowej. Klinicznie
stwierdza się z reguły mnogie nacieki lub guzy na skórze tułowia i kończyn lub pojedynczy guz w jamie nosowo-gardłowej z tendencją do owrzodzeń i niszczenia otaczających tkanek. Naciekom tym towarzyszą zwykle objawy ogólne, takie jak gorączka, osłabienie i utrata wagi ciała, niekiedy może dołączyć się zespół hemofagocytarny [2, 42]. W badaniu histopatologicznym stwierdza się nacieki z komórek NK/T, które zajmują zwykle skórę właściwą i tkankę podskórną, niekiedy obecny jest epidermotropizm. Nacieki nowotworowe mogą otaczać naczynia krwionośne powodując ich destrukcję i martwicę.
Komórki nowotworowe wykazują ekspresję antygenów CD2+, CD56+, cytoplazmatycznego CD3+,
a także ekspresję cytotoksycznych protein TIA-1, granzymu B i perforyny. Brak jest natomiast ekspresji
powierzchniowego antygenu CD3. W rzadkich przypadkach, w których nie stwierdza się ekspresji antygenu CD56, dla postawienia rozpoznania konieczne jest wykazanie obecności wirusa EBV metodą
hybrydyzacji in situ oraz cytotoksycznych protein. Chłoniak pozawęzłowy z komórek NK/T typu nosowego może być związany z występowaniem białaczki z komórek NK, w przebiegu której również
obserwuje się nacieki skórne [2, 7, 42, 43]. Rokowanie w pozawęzłowym chłoniaku z komórek NK/T
typu nosowego jest bardzo poważne. Jeśli zmiany ograniczone są wyłącznie do skóry, wówczas mediana przeżycia chorych wynosi 27 miesięcy. W przypadku współistnienia nacieków poza skórą, mediana
przeżycia wynosi tylko 5 miesięcy [2]. Leczeniem z wyboru jest radioterapią, a tylko w przypadku braku odpowiedzi, można podjąć próbę systemowego leczenia chemioterapią (np. CHOP) [5, 43].
Pierwotny chłoniak skóry agresywny epidermotropowy z cytotoksycznych komórek CD8+
Pierwotny chłoniak skóry agresywny epidermotropowy z cytotoksycznych komórek CD8+ (primary
cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma) charakteryzuje się obecnością
epidermotropowych nacieków złożonych z limfocytów T o fenotypie CD3+, CD8+, betaF1+, granzym
B+, perforyna+, TIA-1+, CD45RA+, CD45RO–, CD2–, CD4–, CD5–, CD7+/– [2, 44]. Klinicznie manifestuje się występowaniem ograniczonych lub rozsianych grudek, guzków i guzów, często z centralną
martwicą. Nacieki chłoniakowe stwierdza się również w płucach, jądrach, ośrodkowym układzie nerwowym, na śluzówkach jamy ustnej, ale węzły chłonne są często niepowiększone. Przebieg kliniczny
jest agresywny, mediana przeżycia chorych wynosi 32 miesiące. Optymalne leczenie nie jest znane.
Większość ośrodków stosuje chemioterapię (np. CHOP) w skojarzeniu z radioterapią. U chorych w dobrym stanie ogólnym należy rozważyć allo-SCT [2, 7, 44].
Pierwotny chłoniak skóry z komórek T /
Pierwotny chłoniak skóry z komórek T / (primary cutaneous / T-cell lymphoma) był w dawnej
klasyfikacji zaliczany do SPTL o fenotypie /+ [2]. Charakteryzuje się występowaniem rozsianych
nacieków i/lub wrzodziejących grudek i guzów zlokalizowanych głównie na kończynach. Często obserwuje się zajęcie przez proces chłoniakowy błon śluzowych czy innych miejsc pozawęzłowych, ale
rzadko dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych, śledziony lub szpiku kostnego [2, 7]. W badaniu histopatologicznym skóry stwierdza się nacieki z komórek o charakterystycznym fenotypie CD2+, CD3+,
CD5–, CD7+/–, CD56+, betaF1–, /+ oraz CD4– i CD8–, które mogą występować w naskórku, skórze
właściwej lub tkance podskórnej. Często zajęcie wszystkich trzech warstw skóry można obserwować
u tego samego chorego. Przebieg kliniczny choroby jest bardzo agresywny, chorzy są zwykle oporni na
polichemioterapii i/lub radioterapię, a mediana ich przeżycia wynosi 15 miesięcy [2, 45].
352
E. LECH-MARAŃDA
PIERWOTNE CHŁONIAKI SKÓRY Z KOMÓREK B
Chłoniaki B-komórkowe o pierwotnej lokalizacji ograniczonej do skóry (CBCL, cutaneous B-cell
lymphoma) stanowią ok. 20% wszystkich pierwotnych chłoniaków skóry. Wyróżnia się wśród nich
chłoniaki o łagodnym przebiegu klinicznych i dobrym rokowaniu, takie jak pierwotny skórny chłoniak
strefy brzeżnej i pierwotny skórny chłoniak z ośrodków rozmnażania oraz chłoniaki o pośrednim przebiegu klinicznym, takie jak pierwotny skórny chłoniak rozlany z dużych komórek B typu kończynowego i śródnaczyniowy chłoniak z dużych komórek B, które cechują się gorszym rokowaniem [2].
Pierwotny skórny chłoniak strefy brzeżnej
Pierwotny skórny chłoniak strefy brzeżnej (primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma,
PCMZL) należy do dużej grupy chłoniaków pozawęzłowych strefy brzeżnej systemu MALT (mucosaassociated lympoid tissue) [2, 46]. PCMZL charakteryzuje się występowaniem na skórze tułowia i ramion licznych, czerwonosinych grudek, nacieków lub guzów, rzadko wrzodziejących. Zmiany te mogą
mieć charakter nawrotowy, ale zajęcie węzłów chłonnych czy narządów wewnętrznych jest bardzo
rzadko opisywane. Niekiedy może dochodzić do samoistnej regresji zmian skórnych. Podkreśla się
prawdopodobny związek PCMZL z zakażeniem Borrelia burgdorferi w szczególności u chorych w Europie [46, 47]. W badaniu histopatologicznym skóry stwierdza się obecność guzkowych lub rozlanych
nacieków oszczędzających naskórek składających się z małych limfocytów, komórek strefy brzeżnej
reaktywnych grudek chłonnych, które często są obserwowane w rozroście, a także z komórek limfoplazmocytowych i plazmatycznych z domieszką centroblastów, immunoblastów, histiocytów i eozynofili.
Komórki B strefy brzeżnej mają charakterystyczny fenotyp: CD20+, CD79a+, bcl-2+, ale CD5–,
CD10–, bcl-6-. Rokowanie w PCMZL jest bardzo dobre, 5 lat przeżywa 100% chorych [2, 46]. W przypadku pojedynczych lub nielicznych zmian skórnych stosuje się radioterapię lub chirurgiczne usunięcie.
U chorych z potwierdzonym zakażeniem Borrelia burgdorferi, należy rozpocząć leczenie od antybiotykoterapii (V-penicylina lub doksycyklina). U chorych z rozsianymi zmianami skórnymi można stosować chlorambucyl lub INF podskórnie lub bezpośrednio do zmiany skórnej. Postępowanie takie
umożliwia uzyskanie całkowitej remisji u ok. 50% chorych. Bardzo dobre wyniki opisuje się również
po zastosowaniu rytuksymabu dożylnie lub bezpośrednio do zmiany skórnej (w dawce 10–30 mg,
3 razy w tygodniu, 1–2 cykle w odstępach 4-tygodniowych) [4, 5, 46].
Pierwotny skórny chłoniak z ośrodków rozmnażania
Pierwotny skórny chłoniak z ośrodków rozmnażania (primary cutaneous follicle center lymphoma,
PCFCL) występuje u dorosłych, a mediana wieku przy rozpoznaniu wynosi 51 lat. Chłoniak ten manifestuje się klinicznie płasko-wyniosłymi, grudkowymi lub guzowatymi naciekami o podłożu rumieniowym. Zmiany te mogą występować pojedynczo lub w skupieniach i zlokalizowane są głównie na głowie i tułowiu, rzadziej na kończynach dolnych. Pojawienie się rumieniowych grudek i nacieków może
na kilka miesięcy lub lat wyprzedzać rozwój guzów [2, 47]. W badaniu histopatologicznym skóry widoczne są guzkowe, rozlane lub mieszane nacieki w skórze właściwej oszczędzające naskórek i składające się z centrocytów z domieszką centroblastów. Komórki nowotworowe wykazują fenotyp CD20+,
CD79a+, bcl-6+, CD10+, CD5–, CD43– [2, 46]. Rokowanie w PCFCL jest bardzo dobre bez względu
na typ nacieku nowotworowego (guzkowy czy rozlany), ilość centroblastów, obecność nacieków zgrupowanych lub wieloogniskowych. Ponad 95% chorych przeżywa 5 lat. Leczenie pojedynczych lub
zgrupowanych zmian polega głównie na radioterapii. U ok. 20% chorych obserwuje się nawroty zmian
skórnych, wówczas powtórna radioterapia może być również korzystna [4, 5, 46]. Ostatnie badania
wykazały skuteczność rytuksymabu podawanego dożylnie lub bezpośrednio do zmiany skórnej, ale
odległe wyniki takiego leczenia nie są jeszcze znane [4, 48]. Chemioterapię opartą na antracyklinach
Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry
353
stosuje się wyjątkowo rzadko, głównie w przypadku uogólnionych i bardzo zaawansowanych zmian
skórnych lub w przypadku zajęcia układowego, a więc przy obecności zmian pozaskórnych [4, 5, 46].
Pierwotny skórny chłoniak rozlany z dużych komórek B typu kończynowego
Pierwotny skórny chłoniak rozlany z dużych komórek B typu kończynowego (primary cutaneous
diffuse large B-cell lymphoma, PCLBCL) rozwija się głównie u starszych ludzi, z przewagą u kobiet,
a mediana wieku wynosi 70 lat. [2]. W PCLBCL występują czerwone lub fioletowo-czerwone guzy na
jednej lub obu kończynach dolnych. Bardzo często obserwuje się również zmiany pozaskórne [47].
W badaniu histopatologicznym guza stwierdza się monomorficzny, rozlany naciek w skórze, bez zajęcia naskórka. Komórki nowotworowe wykazują ekspresję antygenów CD20+, CD79a+, bcl-2+, CD10–,
bcl-6+/–, a także IRF4/MUM1+ i FOX-P1+. Rokowanie w PCLBCL jest poważne, a niekorzystnym
czynnikiem prognostycznym jest obecność licznych zmian skórnych przy rozpoznaniu choroby.
W ostatnich badaniach zaobserwowano, że w przypadku obecności jednego guza 5-letnie przeżycie
osiąga 100% chorych, natomiast przy obecności licznych guzów na jednej kończynie dolnej lub na obu
kończynach wynosi odpowiednio 45% i 36% [2, 46]. W leczeniu powinno się stosować chemioterapię
opartą na antracyklinach (np. CHOP) z uzupełniającą radioterapią miejscową lub tylko radioterapię
u osób nie kwalifikujących się do chemioterapii. Dodanie rytuksymabu do chemioterapii CHOP wydaje
się być skuteczne u chorych na PCLBCL, ale brak jest jeszcze odległych wyników leczenia, które mogłyby potwierdzić przewagę immunochemioterapii [2, 46].
PODSUMOWANIE
Pierwotne chłoniaki skóry cechuje odmienny przebieg kliniczny i rokowanie w porównaniu z chłoniakami układowymi. Diagnostyka i leczenie pierwotnych chłoniaków skóry jest zagadnieniem interdyscyplinarnym, w którym powinni uczestniczyć dermatolodzy, hemato-onkolodzy oraz specjaliści patomorfolodzy. Właściwe podejście terapeutyczne uwarunkowane jest rozpoznaniem histopatologicznym,
określeniem stopnia zaawansowania nowotworu, a także znajomością przebiegu klinicznego choroby.
Pierwotne chłoniaki skóry mają najczęściej przebieg przewlekły, ale całkowite wyleczenie jest rzadko
możliwe. Dlatego też przy wyborze właściwej terapii należy kierować się nie tylko jej skutecznością,
ale również bezpieczeństwem i poprawą jakości życia.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Bagot M. Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)-classification, staging, and treatment options. Dermatol Clin 2008; 26
(Suppl 1): 3-12.
Willemze R, Jaffe ES, Burg G i wsp. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768-85.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL i wsp. WHO classification of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon 2008; 179-317.
Gniadecki R. Zasady leczenia pierwotnych chłoniaków skóry. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2009; 3: 103-108.
Sokołowska-Wojdyło M, Lech-Marańda E, Placek W, Meder J, Zaucha JM, Walewski J. Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry. Rekomendacje Sekcji Chłoniaków Skóry Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG). Onkologia w Praktyce Klinicznej 2010; 6: 29-47.
Prince HM., Whittaker S, Hoppe RT. How we treat mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 2009; 114: 43374353.
Sokołowska-Wojdyło M, Roszkiewicz J. Pierwotne chłoniaki skóry T-komórkowe. W: Pierwotne chłoniaki skóry. Red.
Sokołowska-Wojdyło M, Roszkiewicz J. Wyd. Czelej, Lublin 2008: 19-34.
Wolska H. Metody fototerapii. W: Wolska H Fototerapia w dermatologii Wyd. Czelej, Lublin, 2006: 19-46
Berthelot C, Rivera A, Duvic M. Skin directed therapy for mycosis fungoides: a review. J Drugs Dermatol 2008; 7: 655666.
354
E. LECH-MARAŃDA
10. Carter J, Zug KA. Phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma: online survey and literature review. J Am Acad
Dermatol. 2009; 60: 39-50.
11. Hofer A, Cerroni L, Kerl H, Wolf P. Narrowband (311-nm) UV-B therapy for small plaque parapsoriasis and early-stage
mycosis fungoides. Arch Dermatol 1999; 135: 1377- 1380.
12. Gathers RC, Scherschun L, Malick F, Fivenson DP, Lim HW. Narrow band UVB phototherapy for early-stage mycosis
fungoides. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 191-197.
13. Rupoli S, Barulli S, Guiducci B i wsp. Low dose interferon-alpha2b combined with PUVA is an effective treatment of
early stage mycosis fungoides: results of a multicenter study. Cutaneous-T Cell Lymphoma Multicenter Study Group.
Haematologica 1999; 84: 809-813.
14. Stadler R, Otte HG, Luger T. i wsp. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon -2a plus
acitretin versus interferon -2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II. Blood 1998; 92:
3578-3581.
15. Thomsen K, Hammar H, Molin L, Volden G. Retinoids plus PUVA (RePUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque
stage. A report from the Scandinavian Mycosis Fungoides Group. Acta Derm Venereol 1989; 69: 536-538.
16. Talpur R, Ward S, Apisarnthanarax N, Breuer-Mcham J, Duvic M. Optimizing bexarotene therapy for cutaneous T-cell
lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 672-684.
17. Duvic M, Hymes K, Heald P i wsp. Bexarotene Worldwide Study Group. Bexarotene is effective and safe for treatment of
refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II-III trial results. J Clin Oncol 2001; 19:
2456-2471.
18. Duvic M, Martin AG, Kim Y i wsp. Worldwide Bexarotene Study Group. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene
(Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol
2001; 137: 581-593.
19. Gniadecki R, Assaf C, Bagot M i wsp. The optimal use of bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol 2007;
157: 433-440.
20. Zackheim HS., Kashani-Sabet M, McMillan A. Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospective study
in 69 patients. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 873-8.
21. Piekarz RL, Robey R, Sandor V i wsp. Inhibitor of histone deacetylation, depsipeptide (FR901228), in the treatment of
peripheral and cutaneous T-cell lymphoma: a case report. Blood 2001; 98: 2865-2868.
22. Piekarz RL, Frye R, Turner M i wsp. Phase II multi-institutional trial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin as
monotherapy for patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27: 5410-7.
23. Mann BS, Johnson JR, He K. i wsp. Vorinostat for treatment of cutaneous manifestations of advanced primary cutaneous
T-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2007; 13: 2318-2322.
24. Zinzani PL., Baliva G, Magagnoli M, i wsp. Gemcitabine Treatment in Pretreated Cutaneous T-Cell Lymphoma:
Experience in 44 Patients. J Clin Oncol 2000; 18: 2603-2606.
25. Duvic M, Talpur R, Wen S, Kurzrock R, David CL, Apisarnthanarax N. Phase II evaluation of gemcitabine monotherapy
for cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma 2006; 7: 51-58.
26. Wollina U, Dummer R, Brockmeyer NH. i wsp. Multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin in patients with
cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 2003; 98: 993-1001.
27. Quereux G., Marques S., Nguyen J.M. i wsp. Prospective multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin treatment
in patients with advanced or refractory mycosis fungoides or Sezary syndrome. Arch. Dermatol. 2008; 144: 727-733.
28. Fierro MT, Quaglino P, Savoia P, Verrone A, Bernengo MG. Systemic polychemotherapy in the treatment of primary
cutaneous lymphomas: a clinical follow-up study of 81 patients treated with COP or CHOP. Leuk Lymphoma 1998; 31:
583- 588.
29. Akpek G, Koh HK, Bogen S, O'Hara C, Foss FM. Chemotherapy with etoposide, vincristine, doxorubicin, bolus
cyclophosphamide, and oral prednisone in patients with refractory cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 1999; 86: 13681376.
30. Mebazaa A, Dupuy A, Rybojad M i wsp. ESHAP for primary cutaneous T-cell lymphomas: efficacy and tolerance in 11
patients. Hematol J 2005; 5: 553-558.
31. Duarte RF, Schmitz N, Servitje O, Sureda A. Haematopoietic stem cell transplantation for patients with primary cutaneous
T-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 597-604.
32. Kempf W. CD30+ lymphoproliferative disorders: histopathology, differential diagnosis, new variants, and simulators. J
Cutan Pathol 2006; 33 (Suppl 1), 58-70.
33. Gniadecki R, Lech-Maranda E. Pierwotnie skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+: Jak postawić diagnozę? Jak leczyć? Przegląd Dermatologiczny 2009; 6: 377-380.
34. Werner B, Massone C, Kerl H, Cerroni L. Large CD30-positive cells in benign, atypical lymphoid infiltrates of the skin. J
Cutan Pathol 2008; 35: 1100-1107.
Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry
355
35. Macaulay WL Lymphomatoid papulosis. A continuing self-healing eruption, clinically benign--histologically malignant.
Arch Dermatol 1968; 97: 23-30.
36. Vonderheid EC, Sajjadian A, Kadin ME. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary
cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 470-481.
37. Weenig RH, Ng CS, Perniciaro C. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: an elusive case presenting as
lipomembranous panniculitis and a review of 72 cases in the literature. Am J Dermatopathol 2001; 23: 206-215.
38. Ghobrial IM, Weenig RH, Pittlekow MR i wsp. Clinical outcome of patients with subcutaneous panniculitis-like T-cell
lymphoma. Leuk Lymphoma 2005; 46: 703-708.
39. Gonzalez CL. Medeiros LJ, Braziel RM, Jaffe ES. T-cell lymphoma involving subcutaneous tissue. A clinicopathologic
entity commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pathol 1991; 15: 17-27.
40. Bekkenk MW, Vermeer MH, Jansen PM i wsp. Peripheral T-cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis
of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood 2003; 102: 2213-2219.
41. Zackheim HS, Epstein EH. Jr. Low-dose methotrexate for the Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 757-762.
42. Cheung MM, Chan JK, Lau WH i wsp. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features,
tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol 1998; 16: 70-77.
43. Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJ, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a
retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15: 1097-1108.
44. Berti E, Tomasini D, Vermeer MH, Meijer CJ, Alessi E, Willemze R. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic
cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior. Am J Pathol 1999;
155: 483-492.
45. Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N i wsp. Gamma-delta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival
in cutaneous T-cell lymphoma. Blood 2003; 101: 3407-3412
46. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH i wsp. European Organization for Research and Treatment of Cancer; International
Society for Cutaneous Lymphoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International
Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas.
Blood. 2008; 112: 1600-1609.
47. Kobierska-Gulida G, Sokołowska-Wojdyło M, Roszkiewicz J. Obraz kliniczno-morfologiczny pierwotnych chłoniaków
skóry z komórek B. W: Pierwotne chłoniaki skóry. Red. Sokołowska-Wojdyło M, Roszkiewicz J. Wyd. Czelej, Lublin
2008: 35-38.
48. Paul T, Radny P, Kröber SM, Paul A, Blaheta HJ, Garbe C. Intralesional rituximab for cutaneous B-cell lymphoma. Br. J.
Dermatol 2001; 144: 1239-1243.
Praca wpłynęła do Redakcji 27-09-2010 r. i została zakwalifikowana do druku 04-10-2010 r.
Adres Autora:
Dr hab. n. med. Ewa Lech-Marańda
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
WSS im. M. Kopernika
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź
e-mail: [email protected]