pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 4, str. 689–702
PRACA ORYGINALNA – Original Article
MARIA KRAJ, BERNADETA CEGLAREK, MONIKA CHEŁSTOWSKA, TOMASZ SZPILA, RENATA
HAGEDORNA-TRONINA, RYSZARD POGŁÓD, EWA MENDEK-CZAJKOWSKA, KRZYSZTOF
WARZOCHA, RENATA MARYNIAK, BARBARA KRUK
Transformacja plazmoblastyczna i pozaszpikowa progresja szpiczaka
plazmocytowego u chorych leczonych talidomidem
Plasmablastic transformation and extramedullary disease progression in multiple
myeloma patients treated with thalidomide
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Dyrektor: Prof. dr hab. med. Krzysztof Warzocha
STRESZCZENIE
Badaniom poddano 93 chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych talidomidem. Pozaszpikową progresję choroby w trakcie leczenia talidomidem stwierdzono u 7 chorych (7,5%), a u 1 chorego bez związku z takim leczeniem.
W 4 przypadkach plazmoblastyczne nowotworowe nacieki pozaszpikowe, w tym 2 o obrazie chłoniaka plazmoblastycznego, obejmowały tkanki miękkie o róŜnych lokalizacjach nie mające związku z układem kostnym (skóra, tkanka podskórna, ściana klatki piersiowej, przykręgosłupowo), w 1 przypadku węzły chłonne, w 1 przypadku takŜe
trzustkę i ośrodkowy układ nerwowy; a w 3 przypadkach była to białaczka plazmocytowa. Mediana czasu do agresywnej pozaszpikowej progresji choroby wynosiła 6 miesiecy od rozpoczęcia leczenia talidomidem, 16 miesięcy od
ustalenia rozpoznania szpiczaka plazmocytowego, a mediana czasu przeŜycia od wystąpienia progresji pozaszpikowej 2 miesiące. Nasze obserwacje sugerują, Ŝe talidomid wpływa początkowo na bardziej dojrzałe plazmocytowe
komórki nowotworowe, zmniejszając ich ilość w szpiku i powoduje, Ŝe względnie niedojrzałe komórki szpiczakowe
wymykają się ze środowiska szpiku. W pracy przedyskutowano takŜe występowanie drugiego pierwotnego nowotworu u chorych leczonych lekami immunomodulującymi.
SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak plazmocytowy – Talidomid – Pozaszpikowa progresja – Drugi pierwotny nowotwór
SUMMARY
The survey was carried out on 93 multiple myeloma patients treated with thalidomide. In 7 patients (7,5%) extramedullary disease developed during the thalidomide treatment and in 1 patient with no relation to thalidomide treatment.
All patients examined developed anaplastic and plasmablastic extramedullary disease (including 2 cases with a feature of plasmablastic lymphoma) of various sites, including skin, subcutaneous tissue, chest wall not attached to bone,
paraspinal, lymph nodes, pancreas, central nervous system, cerebrospinal fluid and in 3 cases it was plasma cell leukemia. The median time to aggressive extramedullary progression of disease was 6 months from the onset of thalidomide therapy and 18 months from multiple myeloma diagnosis. The median survival from the extramedullary progression was 2 months. Our observations suggest that thalidomide is effective in initially reducing a more mature
plasma cell compartment confined to the bone marrow, and allows a relatively immature myeloma cell compartment
to escape the marrow microenvironment. Risk of subsequent primary malignancies in patients with multiple myeloma
treated with immunomodulatory agents was also discussed in the paper.
KEY WORDS: Multiple myeloma – Thalidomide – Extramedullary progression – Second primary malignancy
WSTĘP
Aktualnie zainteresowanie budzi zwiększona w ostatnich latach częstotliwość występowania lokalizacji pozaszpikowej rozrostu plazmocytowego u chorych na szpiczaka plazmocytowego [1]. Istnieją
kontrowersje na temat czy nowe leki talidomid, lenalidomid, bortezomib, a takŜe wysokodawkowa
690
M. KRAJ i wsp.
chemioterapia z autotransplantacją komórek macierzystych zwiększają ryzyko rozrostu pozaszpikowego [2] i wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu [3–8].
Talidomid jest czynnikiem antyangiogennym i immunomodulującym. Stosując go u chorych
z oporną na leczenie postacią szpiczaka, lub w przypadku nawrotu tego nowotworu, moŜna spodziewać
się odpowiedzi na leczenie u 25–64% chorych [9–16]. Jednak skuteczność talidomidu u chorych,
u których szpiczak umiejscowiony jest w tkankach miękkich, pozostaje kwestią sporną [17]. Bladé i
wsp. [18] oraz Rosiňol i wsp. [19] wykazali, Ŝe u chorych z pozaszpikowym umiejscowieniem szpiczaka odpowiedź na leczenie była zła (0 vs 59%, p=0,0006). Podobnie Pour i wsp. [20] podkreślają bardzo
złe rokowanie u chorych na szpiczaka z rozrostem pozaszpikowym, nawet leczonych nowymi lekami.
Przeciwnie, Biagi i wsp. [21] opisali przypadki trzech chorych z pozaszpikową wznową szpiczaka po
allogenicznym przeszczepie szpiku, którzy odpowiedzieli na leczenie talidomidem, podczas gdy Trojan
i wsp. [22] obserwowali prawie całkowitą regresję pozaszpikowej masy szpiczaka dzięki zastosowaniu
talidomidu w przypadku opornej na leczenie postaci szpiczaka. RównieŜ Katodritou i wsp. [23] opublikowali dane dowodzące skuteczności leczenia połączeniem talidomidu z deksametazonem w przypadku
leczenia szpiczaka zlokalizowanego w zatoce jamistej.
Pojawienie się pozaszpikowych lokalizacji szpiczaka w kontekście stosowania leczenia talidomidem ma duŜe znaczenie, aczkolwiek w chwili obecnej doniesienia te są rzadkie [19, 24–27]. Avigdor
i wsp. [24] opisali pozaszpikowy postęp choroby pomimo dobrej odpowiedzi ze strony zmian w obrębie
szpiku u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym leczonym talidomidem. Opisywano równieŜ nacieki
plazmocytowe w wątrobie jako wyraz nawrotu w przypadku szpiczaka plazmocytowego leczonego
talidomidem [25]. Saba i wsp. [26] opisali przypadki 6 chorych z agresywną pozaszpikową postacią
choroby, która pojawiła się po leczeniu talidomidem. U wszystkich tych chorych stwierdzano szpiczaka
plazmocytowego w stadium III i wszyscy oni rozwinęli po leczeniu talidomidem zmiany anaplastyczne
w lokalizacjach pozaszpikowych, w tym w obrębie skóry, opony twardej, zatok czołowych, ściany klatki piersiowej, mięśnia lędźwiowego oraz płuc.
W Klinice Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie spośród pierwszych
32 chorych na szpiczaka plazmocytowego, których leczono talidomidem [15] u 3 wystąpiła pozaszpikowa progresja i było to tematem pierwszych publikacji [28, 29]. W niniejszej pracy przedstawiamy
przypadki 8 chorych, którzy rozwinęli objawy pozaszpikowej proliferacji nowotworowej. Dane te były
wcześniej przedstawiane na zjazdach naukowych oraz opublikowane w formie streszczeń [30, 31].
MATERIAŁ I METODY
Badaniom poddano 93 chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych talidomidem do 2010 r.
Pozaszpikową progresję choroby w trakcie leczenia talidomidem stwierdzono u 7 chorych. Przedmiotem szczegółowej analizy jest tych 7 przypadków a mianowicie: przypadek 1 z blastycznymi naciekami
plazmocytowymi w węźle chłonnym, przypadek 2 z naciekami plazmoblastycznymi w tkankach miękkich okolicy nadłopatkowej, nadobojczykowej, bocznej szyi, przypadek 3 z naciekami szpiczakowymi,
nie mającymi związku z układem kostnym w tkankach miękkich ściany klatki piersiowej i białaczką?,
przypadek 4 z guzkami skórnymi z naciekami szpiczaka w tkance podskórnej, przypadek 5 z białaczką
plazmocytową i guzkami skórnymi, przypadek 6 z białaczką plazmocytową i przypadek 7 takŜe z białaczką plazmocytową. Przypadek 8 stanowi chory na szpiczaka plazmocytowego z progresją pozaszpikową o charakterze chłoniaka plazmoblastycznego, który uprzednio nie był leczony talidomidem.
Wystąpienie odpowiedzi na leczenie talidomidem uznawano u chorych, u których doszło do obniŜenia wyjściowego stęŜenia białka monoklonalnego w surowicy o co najmniej 50%, obniŜenia stęŜenia
białka Bence Jonesa w moczu o ponad 90% i redukcji odsetka plazmocytów w szpiku o co najmniej
50%.
Transformacja plazmoblastyczna
691
WYNIKI BADAŃ
W tabelach 1–3 zestawiono wyniki badań kliniczno-laboratoryjnych poszczególnych chorych.
Przypadek pierwszy to chory (lat 54) od roku 2004 na szpiczaka plazmocytowego IgGκ. Leczenie według schematów VAD i EDAP dały częściową remisję. Chory otrzymywał talidomid w dawce 100–400
mg/d od kwietnia do sierpnia 2006 kiedy wystąpiło powiększenie podŜuchwowych węzłów chłonnych
spowodowane naciekiem blastycznych plazmocytów CD38+, CD20–, CD3–, CD79a–, CD56–, cyklina
D1– z wysokim 90% MIB1, plazmocytozą w szpiku 0,5%, białkiem M-2,63 g/dl. W listopadzie 2006
roku wystąpiła progresja choroby z białkiem M 4,9 g/dl i w styczniu 2007 – zgon.
Tabela 1. Wyniki badań chorych na szpiczaka plazmocytowego w chwili progresji pozaszpikowej choroby
Table 1. Results of study in multiple myeloma patients at the time of extramedullary progression
Chory
Płeć
M
M
Wiek
(lata)
54
43
Plazmocyty
w szpiku (%)
0,5
95
1.
2.
3.
4.
5.
M
M
K
62
60
57
35
6.
M
71
2/3
anaplastyczny
1/3 plazmocyty – 80%
7.
8.
M
M
50
45
83
25
70
Białko M g/dl
IgGκ 3,62
IgAλ 4,2
BJλ 1,3g/24h
IgGλ 1,0
IgGκ 6,7
IgAλ
BJλ 1-13g/24h
BJλ 3,25g/24h
IgGκ 4,85
IgAκ 1,57
Osteoliza
+
+ ↑Ca
Niewydolność
nerek
–
–
+
+
+
+
+
+
+ ↑Ca
+
+
–
–
–
W przypadku drugim, chory (lat 43) na szpiczaka plazmocytowego IgAλ III A otrzymywał talidomid w dawce 100 mg/d (8 cykli CTD) od grudnia 2008 roku do września 2009 z częściową odpowiedzią. We wrześniu 2009 roku wystąpiła progresja choroby z postępem osteolizy, wzrostem białka M
4,36 g/dl, β2M 6,7 mg/l, plazmocytozą w szpiku 98%, guzami w tkankach miękkich klatki piersiowej
złoŜonymi z anaplastycznych komórek z wyraźnymi kwasochłonnymi jąderkami i duŜych komórek
jednojądrowych lub z wielopłatowymi jądrami. Te VsCD38c+ komórki były PAX+/–, CD38–, CD138–,
CD56–, LCA–, CD20–, CD79a– z 10% MIB1. Obraz odpowiadał rozpoznaniu chłoniaka plazmoblastycznego (Ryc.1). Leczenie PAD, MP, EDAP było nieskuteczne; chory zmarł w styczniu 2010 roku.
W trzecim przypadku, chorego (lat 60) na szpiczaka plazmocytowego IgGκ od grudnia 2001 roku
leczono według programów VAD, VMCP, VBAP, a następnie talidomidem (CTD od maja do sierpnia
2006 roku) – bez odpowiedzi. W styczniu 2007 nastąpiła progresja choroby ze skórnymi guzami szpiczakowymi złoŜonymi z atypowych plazmocytów.
W czwartym przypadku, u chorego (lat 62) na szpiczaka plazmocytowego IgGλ ( w szpiku 90%
plazmocytów, IgGλ 6,7 g/dl, osteoliza) talidomid (4 cykle CTD od grudnia 2008 roku do kwietnia 2009
roku) spowodował częściową remisję. W kwietniu 2009 roku wystąpiła pozaszpikowa progresja choroby z guzami w tkankach miękkich klatki piersiowej, leczona według schematu PAD (bortezomib, adriblastyna, deksametazon). W czerwcu 2009 roku nastąpiły dalsza pozaszpikowa progresja choroby (IgGλ 0,9 g/dl, WBC 55×109/l, niewydolność nerek) i zgon.
W piątym przypadku, u chorej (lat 57) na szpiczaka plazmocytowego leczonej talidomidem (6 cykli
CTD od stycznia do sierpnia 2009 roku) z częściową odpowiedzią, w ósmym miesiącu leczenia wystąpiła białaczka plazmocytowa o gwałtownym przebiegu (we krwi 4,3×109/l komórek plazmatycznych
CD38++, CD138+, CD56+,CD49+, CD29+, CD126+, CD11a–, CD18–; w szpiku 70% komórek blastycznych o identycznym immunofenotypie) ze skórnymi guzami szpiczakowymi, niewydolnością nerek
i 1,0 g/dl – 13 g/24 godz. białka Bence Jonesa typu lambda w moczu.
M. KRAJ i wsp.
692
Tabela 2. Leczenie i czas przeŜycia chorych na szpiczaka plazmocytowego, u których wystąpiła progresja pozaszpikowa choroby
Table 2. Treatment and survival of multiple myeloma patients with extramedullary progression
Czas do pozaszpikowej
progresji (miesiące)
Przypadek
Leczenie
Odpowiedź
na Talidomid
Miejsce nacieków
pozaszpikowych
Czas przeŜycia
od progresji
pozaszpikowej
(miesiące)
od
rozpoczęcia
leczenia
Talidomidem
6
od
rozpoznania
szpiczaka
24
5
1.
VAD, EDAP,
Talidomid
100–400 mg/d
+
Węzły chłonne
2.
CTD, PAD,
EDAP, MP, Rtx
+
9
9
4
3.
CTD, PAD, Rtx
+
5
5
2
4.
VAD, VMCP,
VBAP, Rtx,
CTD, CD
CTD, PAD
+
Tm ok. nadłopatkowej, nadobojczykowej, szyi,
przymostkowej
Tm klatki piersiowej, przykręgosłupowo,
guz Th11-12
Guzki podskórne
6
72
2
8
8
1
VAD, M,
VMBCP,
Talidomid
100–300 mg/d
VAD,EDAP, Rtx,
Talidomid
200–400 mg/d
VAD, 60Co,
VCD, EDAP,
CTD, VMBCP
±
Białaczka plazmocytowa,
Guzki podskórne
Białaczka plazmocytowa
6
16
1
6
28
2
5.
6.
7.
8.
+
+
Białaczka plazmocytowa
Tm pośladków,
7
11
ramienia, uda,
przykręgosłupowo
trzustka, OUN
Objaśnienia skrótów: VAD – winkrystyna, adriblastyna, deksametazon; EDAP – etopozyd, deksametazon, arabinozyd cytozyny, cisplatyna; CTD – cyklofosfamid, talidomid, deksametazon; PAD – bortezomib, adriblastyna, deksametazon; VCD – bortezomib, cyklofosfamid, deksametazon; VMCP – winkrystyna, melfalan, cyklofosfamid, prednizon; VBAP – winkrystyna,
BCNU, adriblastyna, prednizon; VMBCP – winkrystyna, melfalan, BCNU, cyklofosfamid, prednizon; CD – cyklofosfamid,
deksametazon; MP – melfalan, prednizon; Rtx, 60Co – napromienianie; OUN – ośrodkowy układ nerwowy, Tm – tkanki
miękkie.
W szóstym przypadku, u pacjenta (lat 71) z chorobą lekkiego łańcucha lambda od kwietnia 2005
roku, leczenie VAD, melfalan, VMBCP powodowało jedynie stabilizację choroby. Od marca do sierpnia 2006 roku leczono go talidomidem 100–300 mg/d. W szóstym miesiącu leczenia wystąpiła białaczka plazmocytowa (we krwi komórki plazmatyczne o fenotypie CD38++, CD138+, CD56– stanowiły 26%
krwinek białych), hiperkalcemia, niewydolność nerek i w moczu BJλ 3,25 g/dl. Szpik był częściowo
aplastyczny a częściowo bogatokomórkowy z naciekami plazmocytów CD138+ do 80%.
W siódmym przypadku, u chorego (lat 50) na szpiczaka plazmocytowego IgGκ naciekającym Th3
od czerwca 2004 roku nie osiągnięto remisji leczeniem laminektomią, napromienianiem kręgosłupa,
VAD i EDAP. Talidomid, w dawce 200–400 mg/d chory otrzymywał od maja do listopada 2006 roku.
Po 2 miesiącach leczenia plazmocytoza w szpiku zmniejszyła się z 93% do 4%, białko M z 4,7 g/dl do
2,0 g/dl. W listopadzie 2006 r. wystąpiła białaczka plazmocytowa (we krwi komórki plazmatyczne
CD138+, CD56+, stanowiły 40% krwinek białych, w szpiku plazmocyty 83%.
Transformacja plazmoblastyczna
693
Tabela 3. Charakterystyka histopatologiczna i immunologiczna komórek nowotworowych progresji pozaszpikowej szpiczaka
Table 3. Histopathological and immunological characteristic of neoplastic cells in extramedullary multiple myeloma progression
Przypadek
1
2
4
5
6
7
8
Charakterystyka komórek nowotworowych
Powiększony węzeł chłonny zawierał rozlane nacieki z blastycznych plazmocytów CD38+, które zacierały
jego prawidłową strukturę.
Komórki CD38+ cechował bardzo wysoki wskaźnik proliferacyjny-MIB-1 90%.
–
–
–
–
Były one CD20 , CD3 , CD79a , CD56 i nie wykazywały cykliny D1.
Guz okolicy nadłopatkowej zawierał utkanie nowotworu z duŜych
anaplastycznych komórek z wyraźnymi kwasochłonnymi jąderkami i wśród
nich nielicznymi bardzo duŜymi komórkami jednojadrowymi lub z wielo-płatowymi jądrami. Te
–
–
–
VsCD38c+, komórki były PAX± , CD38 , CD138 , CD56 ,
–
–
–
LCA , CD20 , CD79a , i w 10% komórek MIB-1 – chłoniak plazmoblastyczny (Ryc. 1)
W badanym wycinku guzka skóry w tkance podskórnej stwierdzono masywny
naciek z atypowych komórek szpiczaka.
Białaczka plazmocytowa: Krew-krwinki białe 26,2×109/l, komórki
plazmatyczne o fenotypie CD38+ , CD138+ , CD56+ , CD54+ , CD49+ , CD29+,
–
–
CD126+, CD11 , CD18 stanowiły 20% – 4,3×109/l. Szpik-komórki blastyczne
70% o fenotypie jak komórki we krwi.
Białaczka plazmocytowa: Krew-komórki plazmatyczne CD38++, CD138+,
–
CD56 stanowiły 26% krwinek białych.
Białaczka plazmocytowa: Krew-komórki plazmatyczne o fenotypie CD138+,
–
–
CD56+, CD54+, CD126+, CD49+, CD11a , CD19 stanowiły 40% krwinek
9
białych – 1,9×10 /l.
W wycinkach guzów pośladka i ramienia stwierdzono masywne nacieki z duŜych komórek o morfologii
centroblastów i immunoblastów. Wśród nich obecne były równieŜ atypowe plazmocyty. Komórki te były:
–
–
CD138+, CD38+, VsCD38c+, MUM1+, CD79a , CD56 – chłoniak plazmoblastyczny.
Przypadek 8
U 45-letniego męŜczyzny w czerwcu 2009 r. ustalono rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego na
podstawie plazmocytozy w szpiku 15% w trepanobiopsji, obecności w surowicy białka monoklonalnego IgAκ w stęŜeniu 1,0 g/dl, patologicznego, na tle nacieku plazmocytowego, złamania kręgu L-4 (ale
bez zmian osteoliycznych w przeglądowym badaniu radiologicznym kośća, hiperkalcemii i białkomoczu). Zastosowano leczenie wg programu VAD (winkrystyna, adriblastyna, deksametazon) i napromienianie okolicy Th12-L4 dawką 3000 cGy. Po 3 cyklach VAD wystąpiła zakrzepica Ŝył głębokich.
W grudniu 2009 r. stwierdzono nacieki nowotworowe w tkance podskórnej obu pośladków i ramienia
złoŜone z duŜych komórek o morfologii centroblastów i immunoblastów, a wśród nich takŜe atypowych
plazmocytów. Komórki te były CD138+, CD38+, VsCD38c+, MUM1+, CD79–, CD56–. Obraz odpowiadał rozpoznaniu chłoniaka plazmoblastycznego. W tym czasie liczba plazmocytów w szpiku wynosiła
25%, a stęŜenie IgAκ w surowicy 1,57 g/dl. Włączono leczenie wg programu VCD (bortezomib, cyklofosfamid, deksametazon). Po trzecim cyklu CVD uzyskano częściową remisję, a w czasie trwania piątego cyklu VCD wystąpiła progresja rozrostu ze wzrostem liczby atypowych komórek plazmatycznych
w szpiku do 100%, naciekami w tkankach przykręgosłupowych, guzem plazmocytowym trzustki, wzrostem aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy do 1000 U/l. Włączono leczenie wg
programu EDAP i po jego czterech cyklach wystąpiła remisja - białko IgAκ wykrywalne tylko w immunofiksacji surowicy, w trepanobiopsji szpiku nacieki szpiczaka 1–3%. Po piątym cyklu EDAP
w sierpniu 2010 r. przeprowadzono kolekcję komórek macierzystych hematopoezy. Kolejna progresja
choroby we wrześniu 2010 r. objawiała się naciekami nowotworowymi w tkankach miękkich uda (2
guzki o Ø 2–3 cm), szyi i okolicy nadobojczykowej (pakiet węzłowy wielkości 6–8 cm), ośrodkowym
układzie nerwowym (OUN). W badaniu CT i rezonansie magnetycznym głowy stwierdzono zmiany
naciekowe w płatach potylicznych i ciemieniowym. W płynie mózgowo-rdzeniowym pleocytoza wyno-
694
M. KRAJ i wsp.
Ryc. 1A. Chłoniak plazmoblastyczny, duŜe komórki przypominają immunoblasty (barwienie H+E, duŜe powiększenie)
Fig. 1A. Plasmablastic lymphoma, large cells resembling immunoblasts (H+E staining, high magnification)
siła 146 komórek/µl, z obecnością 90% komórek o fenotypie plazmocytów. Stosowano leczenie wg
programu CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon), a następnie VMBCP oraz dokanałowo metotreksat, cytosar, depocyt, deksametazon z krótkotrwałą poprawą wyraŜającą się takŜe zmniejszeniem
pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym do 4 komórek/µl. Chory zmarł w grudniu 2010 r. wśród
objawów narastającej progresji pozaszpikowej choroby zwłaszcza w obrębie OUN z wysokimi wartościami LDH, CRP – 332 mg/l, β2M w surowicy, ale z białkiem IgAκ wykrywalnym tylko w immunofiksacji w surowicy, bez białkomoczu i bez osteolizy.
DYSKUSJA
Spośród 93 chorych otrzymujących w naszym ośrodku talidomid z powodu szpiczaka plazmocytowego [15, 30, 31] u siedmiu rozwinęły się objawy proliferacji pozaszpikowej. W jednym przypadku,
opisanym uprzednio [29], było to zajęcie węzłów chłonnych przez nacieki blastycznych komórek plazmatycznych, w 4 przypadkach zajęcie tkanek miękkich o róŜnych lokalizacjach nie mających związku
z układem kostnym, a w 3 przypadkach pozaszpikowy przebieg choroby przyjął postać białaczki plazmocytowej. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia talidomidem do wystąpienia pozaszpikowej progresji wynosiła 6 miesięcy (zakres 5–9 miesięcy), a od rozpoznania szpiczaka plazmocytowego 16 miesięcy (zakres: 5–72 miesiące). W przypadku opisanych przez Sabę i wsp. [26] 6 chorych, u których po
leczeniu talidomidem doszło do rozwoju anaplastycznej formy pozaszpikowej szpiczaka plazmocytowego, mediana czasu do progresji do pozaszpikowej formy choroby sięgnęła 11,5 miesiąca (zakres: 2–
24 miesiące).
Transformacja plazmoblastyczna
695
Ryc. 1B. Dodatni odczyn Vs38c w komórkach chłoniaka
Fig. 1B. Positive staining with Vs38s in the lymphoma cells
W przypadku chorego opisanego jako przypadek pierwszy – progresja choroby podczas leczenia talidomidem objawiła się jako naciek węzłów chłonnych, składający się z komórek CD38+ CD138+ oraz
jako nasilenie osteolizy, przebiegające bez wzrostu stęŜenia białka M i odsetka komórek plazmatycznych w szpiku. Szpiczak węzłów chłonnych jest bardzo rzadką postacią choroby [32–34]. Rosiňol
i wsp. [19] równieŜ opisują brak odpowiedzi lub progresję choroby u pacjentów z nawrotowym szpiczakiem, leczonym talidomidem. W przedstawionej przez nich serii chorych odpowiedź serologiczną
(tj. zmniejszenie stęŜenia białka M) obserwowano u czterech chorych z naciekami szpiczakowymi w
tkankach miękkich, ale odpowiedź ta w Ŝadnym przypadku nie wiązała się ze zmniejszeniem masy
zmian pozaszpikowych. Jeden chory wolny od zmian pozaszpikowych w momencie włączenia leczenia
talidomidem rozwinął zmiany pozagałkowe oraz liczne zmiany w tkankach miękkich, w trakcie utrzymywania się odpowiedzi serologicznej, a drugi chory, u którego nie obserwowano podwyŜszonego
stęŜenia białka M, rozwinął zmianę w rejonie przedmostkowym wkrótce po rozpoczęciu leczenia talidomidem. Co więcej, jeden chory z długotrwałą odpowiedzią na leczenie talidomidem doznał nawrotu
choroby pod postacią licznych złamań patologicznych kości długich, spowodowanych obecnością rozległych zmian osteolitycznych, pomimo iŜ nie obserwowano u niego podwyŜszenia stęŜenia białka M.
Anagnostopoulos i wsp. [35] stwierdzili, Ŝe w trakcie leczenia talidomidem nawrót choroby moŜe przebiegać ze wzrostem odsetka komórek plazmatycznych w szpiku i jednocześnie bez wzrostu stęŜenia
białka M.
W naszej pracy uwzględniono takŜe przypadek 8 chorego na szpiczaka plazmocytowego, u którego
pozaszpikowy rozsiew nowotworowy wystąpił w siódmym miesiącu od rozpoznania szpiczaka po
uprzednio przeprowadzonym leczeniu według programu VAD (winkrystyna, adriblastyna, deksametazon) i napromienianiu Co60 plazmocytowej masy nowotworowej naciekającej krąg L4. Ten przypadek
696
M. KRAJ i wsp.
8. oraz drugi opisany w pracy jako przypadek 2. odpowiadają chłoniakowi plazmoblastycznemu. Chłoniak plazmoblastyczny jest szczególnym wariantem chłoniaka rozlanego z duŜych komórek B, zamieszczonym w klasyfikacji WHO 2008 jako odrębna jednostka [36]. Pojawia się de novo w lokalizacjach pozawęzłowych, a takŜe u chorych z nowotworowymi proliferacjami plazmocytowymi między
innymi w przebiegu szpiczaka plazmocytowego i wtedy uwaŜa się, Ŝe jest to wyraz transformacji plazmoblastycznej szpiczaka. Chłoniak plazmoblastyczny moŜe sprawiać trudności diagnostyczne, poniewaŜ fenotyp B komórek jest słabo wyraŜony lub nieobecny (CD20–) mimo, Ŝe komórki przypominają
immunoblasty. Określenie właściwego fenotypu komórek chłoniaka wymaga stosowania kilku przeciwciał znakujących plazmocyty Vs38c, CD38, CD138, poniewaŜ w jednym przypadku moŜe być ekspresja Vs38c, w drugim CD38 i CD138 lub teŜ wszystkich trzech. W około 70% przypadków moŜna
wykazać w komórkach chłoniaka cytoplazmatyczną ekspresję immunoglobulin, najczęściej IgG kappa
lub lambda.
W przypadku 8. progresji pozaszpikowej choroby towarzyszył wzrost aktywności dehydrogenazy
mleczanowej w surowicy do powyŜej 1000 U/L. Uprzednie badania wykazały, Ŝe wysokie poziomy
LDH w surowicy są związane z pozakostną chorobą, niezwykle agresywnym przebiegiem i krótkim
przeŜyciem [37].
W przypadku 8. zwraca uwagę fakt niskiego stęŜenia białka monoklonalnego IgAκ w surowicy nawet do wykrywalnego jedynie w immunofiksacji i brak białka w moczu mimo rozległych i wieloogniskowych nacieków nowotworowych w tkankach miękkich, trzustce i centralnym układzie nerwowym.
Nasuwa się podobieństwo z zespołem LEPP. Dawson i wsp. [38] opisali 3 chorych z nawrotem pozaszpikowym szpiczaka związanym z przesunięciem syntezy i wydzielania pełnocząsteczkowych immunoglobulin do syntezy tylko łańcuchów lekkich. Ten zespół nazwany „light chain escape from plateau
phase” (LEPP) charakteryzował się nawrotem z mnogimi pozaszpikowymi naciekami plazmoblastycznymi, wysokimi stęŜeniami β2M, LDH w surowicy, niewydolnością nerek i agresywnym, cięŜkim
przebiegiem klinicznym. Sugerowano, Ŝe LEPP wynika z klonalnej selekcji i ekspansji prekursorów,
które utraciły zdolność do syntezy całej cząsteczki immunoglobulinowej podczas gdy nabyły niezaleŜność od komórek zrębu szpiku i zdolność do rozsiewu poza szpikiem. Zwraca uwagę młody wiek naszych chorych z pozaszpikowym rozsiewem i transformacją plazmoblastyczną: w przypadku 2 – 43
lata, w przypadku 8 – 45 lat. Bladé i wsp. [39] w opisie 72 chorych na szpiczaka plazmocytowego w
wieku poniŜej 40 roku Ŝycia zwracają uwagę na duŜą częstotliwość zajęcia procesem chorobowym
tkanek pozaszpikowych. W świeŜym przeglądzie 3600 chorych na szpiczaka w Taiwan National Cancer
Registry [42] częstotliwość pozaszpikowego zajęcia procesem chorobowym była znamiennie wyŜsza
u chorych w wieku poniŜej 55 lat.
Białaczka plazmocytowa jest rzadką i najbardziej agresywną formą szpiczaka plazmocytowego.
Występuje u około 2% chorych. MoŜe pojawiać się w przebiegu wcześniej rozpoznanego szpiczaka
plazmocytowego (wtórna białaczka plazmocytowa) lub bywa rozpoznawana jako pierwotna postać
choroby. Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu obecności plazmocytów w krwi obwodowej w ilości
większej niŜ 2×109/L lub plazmocytozy powyŜej 20% wszystkich krwinek białych. Białaczka plazmocytowa ma zazwyczaj bardzo agresywny przebieg i jest oporna na chemioterapię. Z tego powodu rokowanie jest bardzo złe, a mediana przeŜycia sięga 8–12 miesięcy w przypadku postaci pierwotnej i 2
miesięcy w przypadku postaci wtórnej [41], nawet w przypadku zastosowania nowoczesnej terapii bortezomibem [42, 43]. W przypadku opisanych przez nas trzech chorych z wtórną białaczką plazmocytową przeŜycie od momentu postawienia tego rozpoznania nie przekroczyło 2 miesięcy.
Alexandrescu i wsp. [27] opisali przypadek szpiczaka plazmocytowego, opornego na wielolekowe
schematy chemioterapeutyczne oraz immunomodulujące leczenie talidomidem. U wspomnianego chorego, pomimo uzyskania krótkotrwałej częściowej remisji, postęp choroby zwiększył się, wystąpiła
obwodowa plazmocytoza odpowiadająca wtórnej białaczce plazmocytowej i – w następstwie – skórna
postać szpiczaka.
MoŜliwe przyczyny pojawienia się agresywnej pozaszpikowej postaci choroby w trakcie leczenia
talidomidem nie są jasne; rozwaŜa się selektywne hamowanie klonów dojrzałych komórek plazmatycz-
Transformacja plazmoblastyczna
697
nych i ewoluowanie klonów [26]. Sugerowano rozliczne mechanizmy działania talidomidu w przypadku szpiczaka plazmocytowego, w tym działania w obrębie mikrośrodowiska samego nowotworu – takie
jak antyangiogeneza, bezpośrednie hamowanie wzrostu komórek szpiczaka oraz modulowanie molekuł
odpowiedzialnych za adhezję [44]. Talidomid blokuje adhezję komórek szpiczaka do komórek zrębu
w szpiku. Prowadzi to do zahamowania produkcji interleukiny (IL-6) i innych cytokin przez komórki
zrębu. Cytokiny te są niezbędne dla wzrostu i przeŜycia komórek szpiczaka. Z drugiej strony, ze względu na zmiany przylegania komórek oraz na interakcje w obrębie mikrośrodowiska szpiku, złośliwe
komórki plazmatyczne mogą rozwijać oporność na leczenie i rozwijać tendencje do rozsiewu oraz naciekania otaczających tkanek [27]. ZróŜnicowana ekspresja molekuł CD56 na powierzchni nowotworowych komórek plazmatycznych, którą obserwowaliśmy u naszych chorych, tj. dodatnia ekspresja
CD56 u chorych opisanych jako przypadki 5 i 7 i brak ekspresji u chorych opisanych jako przypadki 1,
2, 6 i 8 podwaŜa zasadność hipotezy przedstawionej przez Alexandrescu i wsp. [27], dotyczącej roli tej
cząsteczki w procesie rozsiewu komórek szpiczaka i pozostaje w zgodzie z naszymi wcześniejszymi
obserwacjami [45].
Talidomid nie jest jedynym czynnikiem mogącym mieć wpływ na występowanie pozaszpikowej
progresji szpiczaka plazmocytowego. W ostatnich latach odnotowano wysoką częstotliwość nowotworów pozaszpikowych po wysokodawkowym leczeniu i transplantacji autologicznych (ASCT) i allogenicznych komórek macierzystych [46–50]. Niektóre badania wskazują, Ŝe częstotliwość progresji pozaszpikowej szpiczaka jest większa w ostatnich latach w erze nowych leków – immunomodulujących
i bortezomibu niŜ w latach dziewięćdziesiątych [1, 20].
W ocenie częstotliwości występowania pozaszpikowej proliferacji plazmocytowej waŜne jest sprecyzowanie jej rozumienia. Według ostatnich poglądów [2] aby móc uznać za „pozaszpikową” proliferację plazmocytową nowotworowe nacieki plazmocytowe nie mogą wywodzić się z jakiejkolwiek kości.
Zatem masy nowotworowe wyrastające z kości i szerzące się w tkankach miękkich nie są uwaŜane jako
pozaszpikowe.
Pour i wsp. [20] przeprowadzili analizę 226 kolejnych chorych z nawrotem szpiczaka, którzy
uprzednio w latach 2005–2008 leczeni byli talidomidem (33%), bortezomibem (38%), lenalidomidem
(5%) i ASCT (42%) i stwierdzili, Ŝe u 32 chorych (14%) nawrót pozaszpikowy dotyczył tkanek miękkich i nie miał związku z układem kostnym, a mediana czasu przeŜycia tych chorych od wystąpienia
nawrotu wynosiła 4 miesiące.
Jo i wsp. [51] wśród 415 chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych w latach 1998–2008
u 31 (7,5%) stwierdzili pozaszpikową progresję choroby (de novo secondary extramedullary plasmacytoma). 24 z tych 31 chorych otrzymywało w pierwszej linii leczenie według VAD, a 22 chorych przebyło następnie pojedynczą lub tandemową ASCT. Mediana przeŜycia od wystąpienia progresji pozaszpikowej wynosiła 5,1 miesiąca.
Detweiler i wsp. [2] w Mayo Clinic, USA poddali badaniom 174 chorych z nawrotowym, opornym
szpiczakiem, którzy byli włączeni do próby klinicznej II fazy oceniającej skuteczność pomalidomidu
plus niskie dawki deksametazonu. U 16 chorych stwierdzono pozaszpikowe nacieki plazmocytowe
przed włączeniem do próby – u 3 chorych były obecne w czasie rozpoznania szpiczaka, a u 13 (7,5%)
wystąpiły w czasie leczenia szpiczaka. Wszyscy chorzy z pozaszpikową chorobą byli uprzednio leczeni
lekami immunomodulującymi (talidomid, lenalidomid) a 10 chorych takŜe bortezomibem. Średni czas
od rozpoczęcia leczenia lekami immunomodulującymi do wystąpienia pozaszpikowej progresji wynosił
24 miesiące. Miejsca rozsiewu pozaszpikowego to tkanki miękkie okolicy skroniowej, mięśnie (1 chory
z 10 róŜnymi polami zajęcia, 1 chory z 5 zajętymi mięśniami) ściana klatki piersiowej (nacieki nie mające związku z układem kostnym), masy nowotworowe w jamie brzusznej, miednicy, tkanka podskórna, śledziona, śródpiersie, płyn w opłucnej, wątroba. Leczenie pomalidomidem (2–4 mg/dobę) i deksametazonem 40 mg jeden raz na tydzień spowodowało wśród 13 chorych z pozaszpikową chorobą u 2
chorych całkowitą remisję z całkowitym zniknięciem pozaszpikowej masy nowotworowej i u 2 chorych
częściową remisję z > 50% redukcją masy nowotworowej pozaszpikowej. Całkowite przeŜycie od włą-
698
M. KRAJ i wsp.
czenia do próby klinicznej było znamiennie krótsze u chorych z pozaszpikową progresją w porównaniu
do chorych bez progresji pozaszpikowej, mediana 16 miesięcy versus nie osiągnięta (p=0.002).
Pomalidomid stwarza pewną nadzieję dla chorych z pozaszpikowym rozrostem plazmocytowym,
gdyŜ dotychczas nie ma skutecznego leczenia nawet przy zastosowaniu nowych leków mimo pojedynczych doniesień o skuteczności bortezomibu [52, 53]. W naszym przypadku 8 doszło do progresji pozaszpikowej w trakcie leczenia bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem.
W świetle narastających dowodów mogących świadczyć o wpływie stosowanego w ostatnich latach
leczenia, ASCT i biologicznego [54], na występowanie rozsiewu pozaszpikowego choroby, Varettoni
i wsp. [1] oceniali częstotliwość występowania pozaszpikowego rozrostu plazmocytowego w duŜej
kohorcie chorych na szpiczaka plazmocytowego zdiagnozowanego w okresie ostatnich 40 lat i dokonali
oceny zmienności w czasie. Poddano analizie 1003 chorych na szpiczaka rozpoznanego i leczonego w
ośrodku hematologicznym Uniwersytetu w Padwie w okresie od 1971 do 2007 r. badając częstotliwość
występowania pozaszpikowej choroby w trzech okresach odpowiadających stosowaniu róŜnych metod
leczniczych: 1971–1993 stosowaniu chemioterapii w konwencjonalnych dawkach, 1994–1999 stosowaniu wysokodawkowej terapii i ASCT jako leczenia pierwszej linii u chorych poniŜej 65 roku Ŝyciu
i 2000–2007 – wprowadzenie nowych leków immunomodulujących i bortezomibu. Średni czas obserwacji wynosił 30 miesięcy co odpowiada 3850 osobo-lat. Spośród 1003 chorych u 132 (13%) stwierdzono pozaszpikowy rozrost plazmocytowy: u 76 chorych (7%) obecny juŜ w chwili rozpoznania szpiczaka i u 56 (6%) chorych występujący w przebiegu choroby w czasie leczenia, średnio po 19 miesiącach od rozpoznania szpiczaka. Wykazano, Ŝe częstotliwość lokalizacji pozaszpikowych rozrostu plazmocytowego wzrosła podczas obserwacji z 6,5×1000 osobo-lat w okresie 1971–1993 do 15,4×1000
osobo-lat w okresie 1994–1999 (p=0,055), do 48,4×1000/osobo-lat w okresie 2000–2007 (P=0.03).
W analizie wielowariantowej nie obserwowano, aby na ryzyko progresji pozaszpikowej miało wpływ
uprzednio stosowane leczenie – ASCT, bortezomib, lub talidomid/ lenalidomid. Autorzy sugerują, Ŝe
przyczyną wzrostu częstotliwości występowania progresji pozaszpikowej jest lepsze wykrywanie radiologiczne (PET/CT, MRI) ognisk pozaszpikowego rozrostu i wydłuŜenie przeŜycia chorych na szpiczaka
w ostatnich latach.
Ostatnio grupa francuska zwróciła uwagę na problem występowania drugiego pierwotnego nowotworu u chorych leczonych podtrzymująco lenalidomidem. W badaniu IFM 2005-02 chorych na szpiczaka plazmocytowego poniŜej 65 r.Ŝ. z nie postępującą chorobą po pierwszej linii leczenia wysokodawkowego randomizowano do otrzymywania konsolidacji lenalidomidem (25 mg/d, 21 dni/miesiąc,
przez 2 miesiące), a następnie podtrzymująco, albo placebo, albo lenalidomid (10 do 15 mg/d) aŜ do
nawrotu. Od VII 2006 do VIII 2008 włączono do badania 614 chorych (307 otrzymywało placebo, 307
otrzymywało lenalidomid). W lipcu 2010 r. próbę odślepiono i przeprowadzono końcową analizę ze
średnią czasu obserwacji 34 miesiące od randomizacji i 44 miesiące od rozpoznania szpiczaka. Konsolidacja lenalidomidem poprawiła VGPR (p<0.0001). Leczenie podtrzymujące lenalidomidem poprawiło
u chorych przeŜycie wolne od progresji (PFS) i jego mediana wyniosła 42 miesiące, w porównaniu do
mediany PFS 24 miesiące u chorych otrzymujących placebo (p<10–8).Jednak u wielu chorych wystąpił
drugi nowotwór – ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniak Hodgkina i nowotwory lite. W grupie otrzymującej placebo drugi nowotwór wystąpił u 6
chorych, a w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące lenalidomidem u 25 chorych (Attal i wsp.
wykład w czasie 16 th Congress of the European Hematology Association, Londyn, czerwiec 2011) [3].
W badaniu amerykańskim III fazy CALGB ECOG BMT-CNT100104 oceniającym lenalidomid
versus placebo w leczeniu podtrzymującym u chorych na szpiczaka po pojedynczej ASCT, obejmującym 460 randomizowanych chorych ze średnim czasem obserwacji 17,6 miesiąca podobnie jak w badaniu francuskim w grupie leczonych podtrzymująco lenalidomidem mediana czasu do progresji wynosiła 43,5 miesięcy, a w grupie otrzymującej placebo 21,5 miesięcy. Nie eksponowano problemu występowania drugiego pierwotnego nowotworu, ale sugerowano uwzględnianie takiej moŜliwości w dalszej
obserwacji (Mc. Carthy i wsp. prezentacja na 13th International Myeloma Workshop ParyŜ – maj 2011)
[4].
Transformacja plazmoblastyczna
699
Analiza występowania drugiego pierwotnego nowotworu u chorych z nawrotowym opornym szpiczakiem plazmocytowym leczonym lenalidomidem i deksametazonem w próbach klinicznych MM –
009/010, które były podstawą rejestracji lenalidomidu w tym wskazaniu wykazała, Ŝe ryzyko było podobne u chorych leczonych lenalidomidem i deksametazonem – u 6 chorych nowotwory lite i u 2 zespół mielodysplastyczny, co u chorych otrzymujących tylko placebo i deksametazon – u 2 chorych nowotwory lite. Nie stwierdzono ostrej białaczki szpikowej i nowotworów B-komórkowych [7].
We włoskim badaniu III fazy MM-015 [5] oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo ciągłego leczenia lenalidomidem, w indukcji (melfalan, prednison i lenalidomid), a następnie w podtrzymywaniu
remisji(MPR-R) versus melfalan i prednison (MP) lub melfalan, prednison i lenalidomid (MPR) u niekwalifikujących się do ASCT chorych powyŜej 65 r.Ŝ. z medianą czasu obserwacji 25 miesięcy raportowano ogółem 12 przypadków wystąpienia drugiego nowotworu (4/150 w ramieniu MPR – R [IR
=1.40], 6/152 w MPR [IR=2,05] i 2/153 w MP [IR=0,67] włączając 2 przypadki zespołu mielodysplastycznego w MPR-R i 2 przypadki ostrej białaczki szpikowej w kaŜdym z ramion MPR-R i MPR).
W grupach MPR/MPR-R versus grupa MP częstotliwość występowania ostrej białaczki szpikowej
i zespołu mielodysplastycznego wynosiła odpowiednio 3,6% versus 0,7%, a mediana PFS dla MPR-R
versus MP wynosiła odpowiednio 31 miesięcy versus 13 miesięcy co sugeruje, Ŝe profil ryzyko drugiego nowotworu, a korzyść pozostaje na korzyść stosowania leczenia podtrzymującego lenalidomidem.
W wielu innych aktualnie prowadzonych badaniach z zastosowaniem lenalidomidu w leczeniu chorych na szpiczaka obserwowane są pojedyncze przypadki wystąpienia drugiego nowotworu [5].
Biorąc pod uwagę związek starzenia się z rozwojem nowotworów i świeŜymi zainteresowaniami
odnośnie potencjalnego wzrostu ryzyka wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu u chorych na
szpiczaka z długotrwałą ekspozycją na lenalidomid Morgan i wsp. [6] porównali częstotliwość wystąpienia drugiego nowotworu w 11 badaniach dotyczących lenalidomidu, sponsorowanych przez producenta leku firmę Celgene (n=3839), ze spodziewaną podstawową częstotliwością występowania nowotworów inwazyjnych opartą na danych Rejestru Nowotworów USA z lat 2003–2007 (US Surveillance,
Epidemiology and End Results (SEER) Cancer Registries). Średnia czasu stosowania lenalidomidu dla
wszystkich badań wynosiła 5 miesięcy; 313 (8,2%) chorych otrzymywało lenalidomid powyŜej 24 miesięcy. W grupie wszystkich chorych zidentyfikowano 57 drugich nowotworów u 56 chorych – w 8
przypadkach zespół mielodysplastyczny, w 1 ostrą białaczkę szpikową, w 2 chłoniaka B komórkowego,
w 46 nowotwory lite – korespondujące do wskaźników IR (incidence rate) 2,15 i SIR (standardized
incidence ratio) 0,77. Nie raportowano nowotworów B-komórkowych u chorych stosujących lenalidomid powyŜej 24 miesięcy. Wskaźniki częstotliwości, (IRs) były porównywalne z IR danych SEER
(1,3–2,2/osobo-lat dla osób w wieku 60–85+ lat) co przemawiało za wnioskiem, Ŝe leczenie nawrotowego, opornego szpiczaka oparte na lenalidomidzie, włączając jego trwanie powyŜej 24 miesięcy nie
zwiększało znamiennie IR drugich nowotworów w porównaniu do IR dla inwazyjnych nowotworów
raportowanych przez SEER.
Szwedzkie badania populacyjne [8] oceniające ryzyko wystąpienia późniejszych pierwotnych nowotworów u chorych na szpiczaka plazmocytowego przed i po wprowadzeniu nowych terapii obejmujące wszystkich chorych (n= 9926) zdiagnozowanych w Szwecji w latach 1986–2005 wykazały zwiększone ryzyko występowania ostrej białaczki szpikowej (SIR =7,6), innej białaczki szpikowej łącznie
z zespołem mielodysplastycznym (SIR= 21,7) i nowotworów skóry nie będących czerniakiem (SIR =
2,2). Wyniki były bardzo podobne w analizach obejmujących chorych zdiagnozowanych przed versus
po 1995 r. sugerując, Ŝe wysokodawkowe leczenie/ASCT nie wpływa na krótkookresowe ryzyko wtórnych nowotworów natomiast konieczny jest dłuŜszy czas obserwacji dla dokładniejszego określenia
ryzyka w erze leków immunomodulujących.
700
M. KRAJ i wsp.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Varettoni M, Corso A, Pica G i wsp. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple
myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol 2010; 21: 325-330.
Detweiler Short K, Rajkumar SV, Buadi F i wsp. Increased incidence of extramedullary plasmacytomas in patients with
multiple myeloma in the era of novel therapy and effect of pomalidomide on extramedullary disease. Blood 2010; 116:
1256 (abstract 3047).
Attal M, Olivier P, Cances Lawers V i wsp. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma:
analysis of secondary malignancies within the IFM 2005-02 trial. Haematologica 2011; 96 Suppl 1: S23.
McCarthy P, Owzar K, Anderson K i wsp. Phase III Intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy
following single autologous stem cell transplant (ASCT) for multiple myeloma: CALGB ECOG BMT – CTN 100104.
Haematologica 2011; 96 Suppl 1: S23.
Palumbo A, Bringhen S, Zweegman S i wsp. Secondary malignancies in elderly myeloma patients. Haematologica 2011;
96 Suppl 1: S24.
Morgan G, Durie B, San Miguel J i wsp. Retrospective analysis of the long term safety of lenalidomide ± dexamethasone
in relapsed/refractory multiple myeloma patients: analysis of pooled data and incidence rates of second primary malignancy. Haematologica 2011; 96 Suppl 1: S24-S25.
Richardson P, Orłowski R, San Miguel J i wsp. Risk of second primary malignancies in relapsed / refractory multiple
myeloma patients treated with lenalidomide and dexamethasone: analysis of MM-009/010 second primary malignancies
incidence rate. Haematologica 2011; 96 Suppl 1: S25.
Mailankody S, Pfeiffer R, Kristinsson S i wsp. Risk of subsequent primary malignancies in patients with multiple myeloma before and after the introduction of novel therapies: a population – based study in Sweden. Haematologica 2011; 96
Suppl 1: S25.
Singhal S, Metha J, Desikan R i wsp. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med
1999; 341: 1565-1571.
Juliusson G, Celsing F, Turesson I i wsp. Frequent good partial remissions from thalidomide including best response ever
in patients with advanced refractory and relapsed myeloma. Br J Haematol 2000; 109: 89-96.
Rajkumar SV, Blood E, Vesole D i wsp. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-436.
Barlogie B, Desikan R, Eddelmon P i wsp. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single –
agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001; 98: 492-494.
Kumar S, Gertz MA, Dispenzieri A i wsp. Response rate, durability of response and survival after thalidomide therapy for
relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78: 34-39.
Glasmacher A, Hahn C, Hoffman F i wsp. A systematic review of phase – II trials of thalidomide monotherapy in patients
with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 132: 584-593.
Warzocha K, Kraj M, Pogłód R i wsp. Efficacy and safety of thalidomide in the treatment of multiple myeloma. 1. Book
of abstracts The Sixth Multidisciplinary Conference on Drug Research, Przemyśl- Krasiczyn, 26-28 May 2008 page 41. 2.
Acta Poloniae Pharmaceutica 2008; 65: 771-774.
Palumbo A, Facon T, Sonneveld P i wsp. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008;
111: 3968-3977.
Myers B, Grimley C, Crouch D, Dolan G. Lack of response to thalidomide in plasmacytomas. Br J Haematol 2001; 115:
234.
Bladé J, Perales M, Rosiňol L i wsp. Thalidomide in multiple myeloma: lack of response of soft – tissue plasmacytomas.
Br J Haematol 2001; 13: 422-425.
Rosiňol L, Cibeira MT, Bladé J i wsp. Extramedullary myeloma escapes the effect of thalidomide. Haematologica 2004;
89: 832-836.
Pour L, Sandecka V, Kaisarova P i wsp. Extramedullary relapsed multiple myeloma has extremely poor prognosis even in
the era of the new drugs. Haematologica 2010; 95: Suppl 2: 397-398 (abstract 959).
Biagi JJ, Mileshkin L, Grigg AP i wsp. Efficacy of thalidomide therapy for extramedullary relapse of myeloma following
allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 42: 683-687.
Trojan A, Anagnostara A, Jost L. Thalidomide: near complete regression of extramedullary bulk in refractory multiple
myeloma. Swiss Med Wkly 2001; 131: 133.
Katodritou E, Speletas M, Pouli A i wsp. Successful treatment of extramedullary plasmacytoma of the cavernous sinus
using a combination of intermediate dose of thalidomide and dexamethasone. Acta Haematol 2007; 117: 20-23.
Avigdor A, Raanani P, Levi i wsp. Extramedullary progression despite a good response in the bone marrow in patients
treated with thalidomide in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2001; 42: 683-687.
Transformacja plazmoblastyczna
701
25. del Giglio Auro, Weinschenker P, Burgos Manhani i wsp. Hepatic plasmacytosis as a manifestation of relapse in multiple
myeloma treated with thalidomide. Southern Medical Journal 2005; 98: 238-240.
26. Saba S, Epstein A, Niesvizky R, Coleman M. Development of high-grade B-cell neoplasms following thalidomide therapy. Haematologica 2005; 90 (s1): 143.
27. Alexandrescu DT, Koulova L, Wiemik PH. Unusual cutaneous involvement during plasma cell leukaemia phase in a
multiple myeloma patient after treatment with thalidomide: a case report and review of the literature. Clin Exp Dermatol
2005; 30: 391-394.
28. Kraj M, Szpila T, Chełstowska M i wsp. Development of extramedullary myeloma manifestations following thalidomide
therapy. 1. Acta Haematol Pol 2007; 38: 155 -156. 2. Haematologica 2007; 92 (s 2): 166-167.
29. Kraj M, Pogłód R, Szpila T i wsp. Development of extramedullary myeloma manifestations following thalidomide therapy. Nowotwory J Oncol 2010; 60: 13e-16e. htp:// www.nowotwory.edu.pl / files/pdf/2010 plik_Kraj 1 2010. pdf
30. Kraj M, Pogłód R, Ceglarek B, Tronina R, Warzocha K. Development of high-grade B cell neoplasms and extramedullary
myeloma manifestations following thalidomide therapy. Haematologica 2010; 95 Suppl 2: 590 (abstract 1480).
31. Kraj M, Pogłód R, Ceglarek B, Tronina R, Warzocha K. Pozaszpikowa progresja szpiczaka plazmocytowego w następstwie leczenia talidomidem. Onkologia w praktyce klinicznej 2010; 6 supl. B: B35-B36.
32. Menke DM, Horny HP, Griesser H i wsp. Primary lymph node plasmacytomas (plasmacytic lymphomas). Am J Clin
Pathol 2001; 115: 119-126.
33. Kochbati S, Ben Dahmen F, Boussema F et al. Plasmocytic lymphoma/multiple myeloma. Association or transformation ?
Tunis Med 2002; 80: 155-157.
34. Kraj M, Pogłód R, Sokołowska U. Szpiczak plazmocytowy węzłów chłonnych i jego postać uogólniona – opis przypadku.
Acta Haematol Pol 2006; 37 (s1): 246.
35. Anagnostopoulos A, Hamilos G, Grigoraki V i wsp. Discordant response or progression in patients with refractory myeloma treated with thalidomide based regimens. Hematology J 2003; 4 (s1): S236a.
36. Stein H, Harris NL, Campo E. Plasmablastic lymphoma. In Swerdłow SH, Campo E, Harris NL i wsp. (red.) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon IARC Press 2008. pp. 256-257.
37. Barlogie B, Smallwood L, Smith T, Alexanian R. High serum levels of lactic dehydrogenase indentify a high-grade lymphoma-like myeloma. Ann Intern Med 1989; 110 (7): 521-525.
38. Dawson MA, Patil S, Spencer A. Extramedullary relapse of multiple myeloma associated with a shift in secretion from
intact immunoglobulin to light chains. Haematologica 2007; 92: 143-144.
39. Bladé J, Kyle RA, Greipp P. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger
than 40 years. Br J Haematol 1996; 93: 345-351.
40. Huang S, Yao M, Tang JLi i wsp. Epidemiology of multiple myeloma in Taiwan. Cancer 2007; 110: 896-905.
41. Kraj M, Pogłód R, Kopeć-Szlęzak J i wsp. Plasma cell leukemia: clinical and immunophenotypic characteristics, treatment and survival. Nowotwory J Oncol 2011; 61 No 3: 230-243 [33e-45e].
42. Musto P, Rossini F, Gay F i wsp. Efficacy and safety of bortezomib in patients with plasma cell leukemia. Cancer 2007;
109: 2285-2290.
43. Kraj M, Pogłód R, Szpila T, Warzocha K. The efficacy and safety of PAD regimen (bortezomib, doxorubicin, dexamethasone) in the treatment of plasma cell leukemia. Haematologica 2008; 93 (s1): 263. 2. Nowotwory J Oncol 2009; 59: 357367.
44. Hideshima T, Chauhan D, Podar K i wsp. Novel therapies targeting the myeloma cell and its bone marrow environment.
Semin Oncol 2001; 28: 607-612.
45. Kraj M, Sokołowska U, Kopeć-Szlęzak J i wsp. Clinicopathological correlates of plasma cells CD56 (NCAM) expression
in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2008; 49: 298-305.
46. Chong G, Byrnes G, Szer J, Grigg A. Extramedullary relapse after allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancy. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 1011-1015.
47. Alegre A, Granda A, Martinez-Chamorro C i wsp. Different patterns of relapse after autologous peripheral blood stem cell
transplantation in multiple myeloma: clinical results of 280 cases from the Spanish Registry. Haematologica 2002; 87:
609-614.
48. Zeiser R, Deschler B, Bertz H i wsp. Extramedullary vs medullary relapse after autologous or allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation in multiple myeloma and its correlation to clinical outcome. Bone Marrow Transplant 2004: 34:
1057-1065.
49. Terpos E, Rezvani K, Basu S i wsp. Plasmacytoma relapse in the absence of systemic progression post-high-dose therapy
for multiple myeloma. Eur J Haematol 2005; 75: 376-383.
50. Pèrez-Simón JA, Sureda A, Fermández-Aviles F i wsp. Reduced – intensity conditioning allogeneic transplantation is
associated with a high-incidence of extramedullary relapses in multiple myeloma patients. Leukemia 2006; 20: 542-545.
51. Jo J, Yoo C, Park S i wsp. De novo extramedullary plasmacytoma during the course of multiple myeloma, a Korean single
center experience. Haematologica 2010; 95 Suppl 2: 590 (abstract 1479).
702
M. KRAJ i wsp.
52. Patriarca F, Prosdocimo S, Tomadini V i wsp. Efficacy of bortezomib therapy for extramedullary relapse of myeloma
after autologous and non-myeloablative allogeneic transplantation. Haematologica 2005; 90 (2): 278-279.
53. Rosinol L, Cibeira MT, Uriburu C i wsp. Bortezomib: an effective agent in extramedullary disease in multiple myeloma.
Eur J Haematol 2006; 76 (5): 405-408.
54. Raanani P, Shpilberg O, Ben-Bassat I. Extramedullary and targeted therapies for haematological malignancies – is the
association real ? Ann Oncol 2007; 18: 7-12.
Praca wpłynęła do Redakcji 22.09.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 20.10.2011 r
Adres Autora:
Prof. dr hab. n. med. Maria Kraj
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14
02-776 Warszawa
e-mail: [email protected]