pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 367–373
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
DARIUSZ SZCZEPANEK1, EWA WĄSIK-SZCZEPANEK2, FILIP STOMA1
Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego
Primary central nervous system lymphomas
1
2
Katedra i Klinika Neurochirurgii i Neurochirurgii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
STRESZCZENIE
Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stanowią rzadką grupę pozawęzłowych chłoniaków
nieziarniczych. Występują one w mózgowiu, oponach, rdzeniu kręgowym i oczodole. Histologicznie, w ponad 90%
przypadków są to rozrosty B-komórkowe. W ostatnich latach obserwowany jest znaczący wzrost zachorowań na tę
formę chłoniaka przy jednocześnie niezadawalajacych efektach dotychczasowych metod leczenia. W pracy tej przedstawiono najnowsze informacje dotyczące patogenezy oraz terapii pierwotnych chłoniaków OUN.
SŁOWA KLUCZOWE: Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego – Leczenie – Patogeneza.
SUMMARY
Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare group of non-Hodgkin extranodal lymphoma that involves the brain, meninges, spinal cord, and orbit. Histologically more than 90% of PCNSL are B-cell lymphomas.
The incidence of PCNSL has increased significantly during the last years, however results of chemo- and radiotherapy are significantly inferior to the results achieved in similar subtypes of extranodal lymphomas. This review presents
the advances in pathogenesis and treatment of PCNSL.
KEY WORDS: Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) – Treatment – Pathogenesis.
Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL, primary central nervous system
lymphoma) stanowią rzadką postać chłoniaków nieziarniczych. Po raz pierwszy zostały opisane przez
Bailey [1] w roku 1929, jako „peritelial sarcoma”. W późniejszych latach funkcjonowały jeszcze inne
określenia, takie jak: reticulum cell sarcoma, microglioma, adventitial sarcoma i dopiero znaczne udoskonalenie metod badań histopatologicznych oraz immunohistochemicznych pozwoliły na ostateczne
ustalenie limfoidalnego charakteru tych guzów. PCNSL stanowią ok. 3–5% pierwotnych guzów OUN
i ok. 1% wszystkich chłoniaków nieziarniczych [2]. Występują w kaŜdym wieku. Średnia wieku chorych z prawidłowo funkcjonującym układem immunologicznym wynosi 55 lat, dwukrotnie częściej
chorują męŜczyźni. W przypadku chorych z zaburzeniami odporności, w tym HIV pozytywnych –
średnia wieku to 35 lat i równieŜ w tej grupie dominują chorzy płci męskiej (95%). Średni czas upływający od chwili diagnozy zakaŜenia HIV do chwili rozpoznania PCNSL wynosi ok. 5 lat. Zmiany chłoniakowe w mózgu mają często charakter rozlany i wieloogniskowy. Około 60% PCNSL dotyczy przestrzeni nadnamiotowej, w tym 15% to płaty czołowe, 8% skroniowe, 7% ciemieniowe i 3% płaty potyliczne, ponadto jądra kresomózgowia i okolica okołokomorowa – 10%, ciało modzelowate – 5%; następnie struktury tylnej jamy czaszki – 13% i rdzenia kręgowego 1%. W ok. 30–40% przypadków
PCNSL dochodzi do wtórnego zajęcia opon mózgowych, przy czym pierwotna lokalizacja chłoniaka
w tym miejscu, zwłaszcza w przypadku opony miękkiej naleŜy do rzadkości. W ok. 15–20% przypadków chłoniaki umiejscawiają się w obrębie oczodołu. Pod względem histologicznym PCNSL są nie
do odróŜnienia od chłoniaków „systemowych” i w zdecydowanej większości (ok. 90%) są to chłoniaki
368
D. SZCZEPANEK i wsp.
B-komórkowe (chłoniaki rozlane z duŜych komórek B-DLBCL). Wykazują ekspresję antygenów
CD19, CD20, CD22, CD79a oraz w wysokim odsetku komórek (ok. 70%) obecne są powierzchniowe
lub cytoplazmatyczne immunoglobuliny. Rozrosty T-komórkowe oraz chłoniaki o niskim stopniu złośliwości zdarzają się bardzo rzadko [3, 4, 5]. W obrazie mikroskopowym PCNSL występują jako rozlana zmiana o angiocentrycznym charakterze wzrostu. W części przypadków obserwuje się naciekanie
ścian naczyń krwionośnych. Zmiana chłoniakowa często otoczona jest przez reaktywne małe limfocyty
T oraz astrocyty. W badaniach autopsyjnych stwierdza się infiltrację przez komórki chłoniakowe prawidłowej tkanki mózgowej. U chorych z AIDS czasami obserwuje się neowaskularyzację, ogniska
krwotoczne lub martwicę [6]. W ostatnich latach PCNSL coraz częściej występują u chorych bez zaburzeń odporności. Stanowią one dość nieliczną grupę złośliwych, pierwotnych guzów mózgu, które wykazują duŜą wraŜliwość na leczenie, ale jednocześnie ciągle jego wyniki znacznie odbiegają od oczekiwań. Pod względem prognostycznym stanowią najgorzej rokującą pozawęzłową lokalizację chłoniaków
nieziarniczych. Nie wiadomo, czy jest to związane z istnieniem szczególnych warunków sprzyjających
rozwojowi chłoniaka w OUN, czy teŜ wynika z agresywnego charakteru samego nowotworu. W przebiegu PCNSL obserwowane są klonalne zaburzenia dotyczące chromosomu 1,6,7 i 14, a takŜe delecje
lub metylacje p16, p14 oraz p15 [7, 8, 9].
W części przypadków chorzy w chwili rozpoznania PCNSL znajdują się w dość cięŜkim stanie
ogólnym. Występujące objawy związane są ze stwierdzanym czasami wzmoŜonym ciśnieniem śródczaszkowym (bóle głowy, nudności, wymioty) i objawami ogniskowymi wynikającymi z uszkodzenia
struktur mózgowia zajętych przez proces nowotworowy (niedowłady, zaburzenia mowy). U ok. 10%
chorych występują napady padaczkowe. Ponad połowa chorych z lokalizacją oczodołową nie wykazuje
Ŝadnych dolegliwości. Pozostali natomiast zgłaszają w róŜny sposób wyraŜające się i zróŜnicowane
zaburzenia ostrości widzenia. W badaniu tomograficznym zmiany chłoniakowe obrazowane są jako
izo- (30%) lub słabo hiperdensyjne (60%) lite obszary z zatartymi granicami, z towarzyszącym niewielkim miejscowym obrzękiem. Obszary hipodensyjne (10%) stwierdzane są najczęściej u chorych z
zakaŜeniem HIV. Ulegają one intensywnemu, najczęściej jednolitemu, kontrastowemu wzmocnieniu.
BrzeŜne wzmocnienie moŜe czasami przypominać ropień. Podstawę rozpoznania stanowi badanie histopatologiczne materiału uzyskiwanego najczęściej podczas biopsji stereotaktycznej lub resekcji guza
[10]. Dalsza diagnostyka obejmuje badanie fizykalne, morfologię krwi, badania obrazowe jamy brzusznej i klatki piersiowej, badania serologiczne oceniające obecność wirusa HIV, badanie okulistyczne,
trepanobiopsję, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego.
Ferreri i wsp. [11] opisali system czynników rokowniczych (International Extranodal Lymphoma
Study Group prognostic index), obejmujący wiek, stan kliniczny, poziom LDH w surowicy krwi, poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz zajęcie głębokich struktur mózgu. Ocena tych pięciu
parametrów pozwoliła na wyodrębnienie trzech róŜnych grup ryzyka (0–1, 2–3, 4–5, w zaleŜności
od liczby stwierdzonych niekorzystnych czynników) w aspekcie odpowiedzi na zastosowane leczenie
oraz czas całkowitego przeŜycia. System Nottingham/Barcelona score, wskazywał na znaczenie trzech
niezaleŜnych parametrów, takich jak wiek, stan kliniczny oraz stopień rozprzestrzenienia się choroby
w obrębie mózgu [12]. Natomiast Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostic score
uwzględniał jedynie wiek oraz stan chorego określany wg skali Karnowskiego [13].
Patogeneza PCNSL u chorych bez zaburzeń odporności jest nieznana. Podkreślana rola wirusa
Epsteina-Barr w przypadku chorych HIV pozytywnych, nie wydaje się w tej grupie odgrywać istotnej
roli. W dalszym ciągu intrygującym jest pytanie, dlaczego dochodzi do rozwoju guza chłoniakowego
w obrębie struktur, w których w warunkach prawidłowych nie stwierdza się komórek limfoidalnych ani
naczyń limfatycznych. Zdaniem Uccelli i wsp. [14] PCNSL miałyby się wywodzić z limfocytów B
wykazujących wraz z limfocytami T zdolność dynamicznego przemieszczania się do i poza obręb
ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Mózg wg jednej z hipotez, moŜe w pewnych przypadkach
stanowić swoiste „schronienie” dla komórek chłoniakowych, pochodzących z nieokreślonych bliŜej
ognisk pierwotnych, eliminowanych dzięki sprawnie działającym mechanizmom immunologicznym,
Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego
369
stwarzając im jednocześnie sprzyjające warunki do dalszego rozwoju. Inna teoria wskazuje na moŜliwość „wychwytywania” limfocytów przez OUN w przebiegu procesu zapalnego, które miały by następnie ulegać transformacji nowotworowej [6, 15]. Tropizm komórek B do OUN zdaniem niektórych
autorów jest zjawiskiem, które moŜe występować zarówno przed jak i w trakcie transformacji nowotworowej. Polega on na specyficznych interakcjach pomiędzy receptorami nabywanymi przez nowotworowe limfocyty B a ligandami obecnymi na komórkach endotelium OUN. Potwierdzeniem tej teorii
moŜe być fakt, iŜ guzy chłoniakowe bardzo często zlokalizowane są wokół naczyń krwionośnych. Migracja limfocytów B do OUN moŜe być uwarunkowana działaniem szeregu chemokin, takich jak
CCL2, CCL19, CCL21, CXCL12 i CXCL13 [16, 17].
Leczenie
Zasadniczym celem leczenia PCNSL jest usunięcie zarówno wyraźnie odgraniczonych mas guza
jak i niewidocznych makroskopowo zmian naciekowych obejmujących mózgowie, rdzeń kręgowy,
opony oraz struktury oczodołu. Do chwili obecnej nie udało się ustalić jednolitego sposobu postępowania, gwarantującego uzyskanie maksymalnie pozytywnego efektu terapeutycznego, przy jednocześnie
moŜliwie jak najmniejszym toksycznym działaniu na ośrodkowy układ nerwowy oraz inne narządy.
Leczenie chirurgiczne w chwili obecnej ma najistotniejsze znaczenie w aspekcie pobrania materiału do
badania histopatologicznego (biopsja stereotaktyczna). UwaŜa się jednocześnie, iŜ moŜna z niej zrezygnować przy obecności komórek chłoniakowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, co dotyczy ok. 10–
30% chorych. Radykalne usunięcie guza chłoniakowego nie wpływa znacząco na wydłuŜenie czasu
całkowitego przeŜycia.
Chemioterapia
Standardowe układy chemioterapeutyczne, stosowane w leczeniu uogólnionych postaci chłoniaków
(takie jak np. CHOP) nie mają zastosowania w terapii PCNSL. WiąŜe się to z brakiem moŜliwości penetracji leków wchodzących w ich skład bariery krew-mózg [18, 19, 20, 21]. Aktualnie, lekiem z wyboru stosowanym w leczeniu PCNSL wydaje się być metotreksat (MTX). Jakkolwiek wysokość optymalnej dawki leku oraz czas jego podawania nie zostały jeszcze jednoznacznie określone, to wiadomo jednocześnie, Ŝe minimalna jego ilość konieczna do uzyskania poziomu terapeutycznego w mózgu wynosi,
co najmniej 1 g/m2, a w przypadku płynu mózgowo-rdzeniowego, co najmniej 3,5 g/m2. Rozpiętość
stosowanej dawki wynosi 1–8 g/m2, w monoterapii bądź w połączeniu z innymi lekami (prokarbazyna,
winkrystyna) i radioterapią, co spowodowało znaczący odsetek odpowiedzi [22, 23, 24, 25, 26]. W celu
uniknięcia niekorzystnych, odległych skutków wysokich dawek leku, podejmowano próby stosowania
środków hyperosmolarnych w celu zniszczenia bariery krew-mózg, z następowym, doŜylnym podaniem
mniejszych dawek MTX. Przy porównywalnej skuteczności, technika ta powodowała jednak dość duŜą
toksyczność występującą w krótkim okresie czasu od chwili jej zastosowania (objawy ogniskowe, niedokrwienie i obrzęk mózgu, lokalne uszkodzenie naczyń), co stawia pod znakiem zapytania moŜliwość
jej szerszego zastosowania, przynajmniej w tej formie [25]. W przypadku starszych chorych z PCNSL
sugeruje się moŜliwość zarówno stosowania MTX w monoterapii jak i w połączeniu z innymi lekami,
uzyskując zbliŜone efekty. Wskazuje się jednak na większe ryzyko wczesnych nawrotów w przypadku
pierwszej i moŜliwość wystąpienia późnych objawów neurotoksyczności w drugiej grupie chorych [26].
W celu wydłuŜenia całkowitego czasu przeŜycia, uniknięcia następowej radioterapii oraz minimalizacji
toksyczności podejmowano próby zastosowania złoŜonych układów leków cytostatycznych zawierających metotreksat w dawce, co najmniej 1,5 g/m2. Nie spowodowało to jednak uzyskania spodziewanej
poprawy wyników leczenia [22, 27]. Ostatecznie wielu autorów sugeruje stosowanie chemioterapii jako
samodzielnego leczenia pierwszej linii, natomiast radioterapia stanowiłaby wskazanie jedynie dla chorych, którzy nie uzyskali remisji całkowitej lub chorych z objawami nawrotu [28, 29].
370
D. SZCZEPANEK i wsp.
Kortykosteroidy
U chorych z PCNSL sterydy wywołują zwykle szybki efekt, powodując redukcję masy guza w bardzo krótkim czasie od 24 do 48 godzin, w wysokim – 40% odsetku badanych. JednakŜe ten korzystny
efekt w przypadku większości chorych ma niestety charakter przemijający i krótkotrwały. Sterydy wykazują silne działanie przeciwobrzękowe powodując doraźną stabilizację stanu neurologicznego [30].
Ich zastosowanie jest problematyczne w sytuacji, gdy nieprzeprowadzona została biopsja stereotaktyczna w celu uzyskania materiału do badania histopatologicznego. Dodatkowe wątpliwości wynikają
z faktu, iŜ sterydoterapia w czasie stosowania leków cytostatycznych wywołuje niekorzystny efekt poprzez „uszczelnianie” bariery krew-mózg zmniejszając przy tym ich penetrację do tkanki mózgowej.
Jednocześnie Mathew i wsp. [31] w retrospektywnej analizie chorych z PCNSL wskazali na duŜe znaczenie prognostyczne wstępnej reakcji na sterydoterapię w określeniu czasu całkowitego przeŜycia,
przy jednoczesnym uwzględnieniu wieku chorych oraz rodzaju zastosowanego leczenia cytostatycznego. Sterydy znalazły swoje szczególne zastosowanie w terapii chłoniaków zlokalizowanych w obrębie
oczodołu.
Radioterapia
Ze względu na fakt, iŜ pierwotne chłoniaki mózgu stanowią grupę nowotworów o bardzo duŜej
wraŜliwości na radioterapię, przez wiele lat była ona standardem w ich leczeniu. W większości przypadków chłoniaki naciekają ośrodkowy układ nerwowy w sposób rozlany, co implikuje konieczność
naświetlania całego mózgowia. Średni czas przeŜycia w tej grupie chorych określa się na 10–18 miesięcy [32, 33]. Często jednak obserwowane są objawy neurotoksyczności, które pojawiają się zwykle
u chorych Ŝyjących dłuŜej niŜ jeden rok [26]. Osłabienie zdolności poznawczych, zaburzenia oddawania moczu, zaburzenia chodu w istotny sposób obniŜają jakość Ŝycia chorych z PCNSL. Ryzyko ich
występowania znacznie wzrasta z wiekiem (wynosi ok. 83% u chorych powyŜej 60 roku Ŝycia), zaleŜy
równieŜ od dawki zastosowanej radioterapii oraz częściej dotyczy chorych, u których chemioterapia
była leczeniem drugiej linii po uprzedniej radioterapii. Wcześniejsza radioterapia doprowadza, bowiem
do uszkodzenia bariery krew-mózg powodując wzmoŜone przenikanie toksycznych czynników do
struktur mózgu [34]. Mechanizm ich powstawania nie jest jasny. Sugeruje się moŜliwość utraty komórek progenitorowych oligodendrocytów. Ustalenie optymalnej dawki promieni stosowanej po chemioterapii nie stanowiło do tej pory niestety celu prospektywnych badań klinicznych. Nie udało się takŜe
jednoznacznie określić znaczenia konsolidującej radioterapii po wcześniejszym leczeniu cytostatycznym. Dane pochodzące z obserwacji róŜnych autorów są niestety sprzeczne [12, 35].
Rytuksymab
Ze względu na udokumentowaną w licznych badaniach wysoką skuteczność rytuksymabu w leczeniu chłoniaków systemowych oraz na fakt, iŜ znaczna większość PCNSL pod względem histologicznym stanowią chłoniaki rozlane z duŜych komórek B wykazujących ekspresję antygenu CD20, zaczęto
rozwaŜać moŜliwość zastosowania rytuksymabu w leczeniu PCNSL. Jego skuteczność po podaniu doŜylnym budziła wiele kontrowersji. Badania Ruhstaller i wsp. [36] nie dawały jednoznacznej odpowiedzi, poniewaŜ doŜylnej terapii rytuksymabem towarzyszyło jednocześnie dokanałowe podawanie leków
cytostatycznych. W dwóch opisywanych przypadkach gdzie zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (nacieczenie opon oraz wieloogniskowe zmiany w mózgu) występowały z jednoczesnym uogólnieniem procesu nowotworowego, osiągnięto częściową regresję zmian radiologicznych, którym towarzyszyła poprawa stanu neurologicznego. Badania farmakokinetyczne oceniające stęŜenie rytuksymabu
w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazały znacznie niŜszą jego koncentrację w porównaniu do surowicy po podaniu doŜylnym (ok. 1% wartości stęŜenia surowiczego). Spowodowane jest to duŜą masą
Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego
371
cząsteczkową rytuksymabu (146 kDa) ograniczającą jego penetrację do mózgu. Neuwelt i wsp. [37]
wykazali, iŜ jest ona znacznie ograniczona nawet przy zniszczonej barierze krew-mózg. DoŜylne infuzje rytuksymabu u chorych z noworozpoznanymi PCNSL wydają się mieć ewentualne zastosowanie
w złoŜonych układach cytostatycznych zawierających wysokie dawki Mtx (Mtx-prokarbazyna, winkrystyna-Ara-C, MPVA), jako leczenie poprzedzające radioterapię [38]. W przypadkach nawrotowych
PCNSL podejmowano próby łączenia rytuksymabu iv z temozolomidem, dzięki czemu uzyskiwano
wysoki odsetek odpowiedzi [39]. Rubenstein i wsp. oceniali skuteczność monoterapii rytuksymabem
podawanym dokomorowo przez rezerwuar Ommaya (lub Rickhamma) chorym z nawrotowymi, pierwotnymi lub wtórnymi chłoniakami mózgu. Lek stosowano początkowo raz (pierwszy tydzień), a następnie dwa razy w tygodniu (przez kolejne cztery tygodnie). Z podawanych dawek (10 mg, 25 mg
i 50 mg), po przeprowadzonej ponownej ocenie stanu chorych, najbardziej skuteczną i jednocześnie
bezpieczną okazała się dawka 10 i 25 mg. W duŜej grupie uprzednio przeleczonych chorych udało się
uzyskać regresję zmian chłoniakowych w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych, oczodołu oraz w jednym przypadku takŜe półkul mózgu, co w konsekwencji doprowadziło równieŜ do poprawy ich stanu
neurologicznego. Badano równieŜ ekspresję genów w materiale tkankowym pochodzącym z opon mózgowo-rdzeniowych nacieczonych przez chłoniaka. Oceniając róŜnice w ich profilu u chorych, którzy
odpowiedzieli bądź teŜ nie zareagowali na terapię, ustalono grupę ryzyka potencjalnie oporną na dokomorowe infuzje rytuksymabu. Wysoka, ekspresja Pim-2 oraz FoxP1 zwiększa ryzyko braku reakcji na
dokomorowe leczenie tym przeciwciałem oraz krótszy czas przeŜycia [40]. Oba geny są markerami
aktywacji komórek B a FoxP1 jest uznanym markerem warunkującym niekorzystny przebieg DLBCL
[41]. Schulz i wsp. [42] przedstawili swoje doświadczenia z bezpośrednim podawaniem rytuksymabu
dokomorowo lub dokanałowo, w dawce 10–40 mg, grupie 6 chorych z PCNSL. Jedynymi objawami
toksycznymi, jakie wówczas obserwowano była przemijająca parapareza związana z gwałtownym rozpadem komórek chłoniakowych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Pozytywne rezultaty tego leczenia
obserwowano głównie w przypadku chorych z chłoniakową infiltracją opon, podczas gdy zmiany
o zlokalizowanym charakterze nie wykazywały zadawalającej reakcji.
Pewne nadzieje wiąŜe się z nowym metodami, zaprezentowanymi w pilotaŜowych badaniach
przedstawiających moŜliwość radioimmunoterapii opornych na leczenie lub nawrotowych chłoniaków
mózgu, doŜylnymi znakowanymi radioaktywnie preparatami indium-111 oraz ibritumomab tiuksetan
[43]. Być moŜe to właśnie one spowodują tak bardzo oczekiwany postęp w leczeniu PCNSL.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Bailey P. Intracranial sarcomatous tumors of leptomeningeal origin. Arch Surg 1929; 18: 1359-1402.
Olson JE, Janney CA, Rao RD et al. The continuing increase in the incidence of primary central nervous system nonHodgkin lymphoma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis. Cancer 2002; 95: 1504–1510.
3. Harris NL. Mature B-cell neoplasms in: WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues IARCPress, Lyon, France 2001; 119-185.
4. Shenkier TN. Unusual variants of primary central nervous system lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19:
651– 664, vi.
5. Tu PH, Giannini C, Judkins AR et al. Clinicopathologic and genetic profile of intracranial marginal zone lymphoma: A
primary low-grade CNS lymphoma that mimics meningioma. J Clin Oncol 2005; 23: 5718 –5727.
6. Lister A, Abrey LE, Sandlund JT. Central Nervous System Lymphoma. Hematology 2002, 283-296.
7. Itoyama T, Sadamori N, Tsutsumi K, et al. Primary central nervous system lymphomas. Cancer 1994; 73: 455-463.
8. Ferreri AJM, Reni M, Dell’Oro S et al. Primary CNS lymphoma in immunocompetent patients. Hematol J 2003; 4(3): 5762.
9. Kumanishi T, Zhang S, Ichikawa T et al. Primary malignant lymphoma of the brain: demonstration of frequent p16 and
p15 gene deletions. Jpn J Cancer Res.1996; 87: 691-695.
10. Bataille B, Delwail V, Menet E, et al. Primary intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases. J Neurosurg 2000;
92: 261-266.
372
D. SZCZEPANEK i wsp.
11. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal
Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol. 2003; 21: 266-272.
12. Bessell EM, Graus F, Lopez-Guillermo A et al. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the CNS treated with
CHOD/BVAM or BVAM chemotherapy before radiotherapy: Long-term survival and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: 501–508.
13. Abrey LE, Ben-Porat L, Panageas KS et al. Primary central nervous system lymphoma: The Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol 2006; 24: 5711–5715.
14. Uccelli A, Aloisi F, Pistoia V. Unveiling the enigma of the CNS as a B-cell fostering environment. Trends Immunol 2005;
26: 254 –259.
15. Sierra del Rio M, Rousseau A, Soussain C et al. Primary CNS Lymphoma in Immunocompetent Patients. The Oncologist
2009; 14: 526–539.
16. Alter A, Duddy M, Hebert S et al. Determinants of human B cell migration across brain endothelial cells. J Immunol
2003; 170: 4497– 4505.
17. Smith JR, Braziel RM, Paoletti S et al. Expression of B-cell-attracting chemokine1 (CXCL13) by malignant lymphocytes
and vascular endothelium in primary central nervous system lymphoma. Blood 2003; 101: 815– 821.
18. Ott RJ, Brada M, Flower MA, et al. Measurements of blood-brain barrier permeability in patients undergoing radiotherapy
and chemotherapy for primary cerebral lymphoma. Eur J Cancer 1991; 27(11): 1356-1361.
19. O'Neill BP, Wang CH, O'Fallon JR, et al. Primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma (PCNSL): survival
advantages with combined initial therapy? A final report of the North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Study
86-72-52. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 43(3): 59-563.
20. Schultz C, Scott C, Sherman W, et al. Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and
dexamethasone for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy oncology group protocol 88-06. J Clin
Oncol. 1996; 14(2): 556-564.
21. Mead GM, Bleehen NM, Gregor A, et al. A medical research council randomized trial in patients with primary cerebral
non-Hodgkin lymphoma: cerebral radiotherapy with and without cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy. Cancer. 2000; 89(6): 1359-1370.
22. Glass J, Gruber ML, Cher L et al. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma: long-term outcome. J Neurosurg 1994; 81: 188-195.
23. Gabbai AA, Hochberg FH, Linggood RM et al. High-dose methotrexate for non-AIDS primary central nervous system
lymphoma. J Neurosurg. 1989; 70: 190-194.
24. Littman P, Wang CC. Reticulum cell sarcoma of the brain. Cancer. 1975; 35: 1412-1420.
25. Dahlborg SA, Braziel R, Crossen JR et al. Non-AIDS primary CNS lymphoma: first example of a durable response in a
primary brain tumor using enhanced chemotherapy delivery without cognitive loss and without radiotherapy. Cancer J Sci
Am. 1996; 2: 166-174.
26. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary central nervous system lymphoma (PCNSL): the next step.
J Clin Oncol. 2000; 18: 3144-3150.
27. O’Brien P, Roos D, Pratt G, et al: Phase II multicentric study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in
primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2000; 18: 519-526.
28. Cher L, Glass J, Harsh GR, et al: Therapy of primary CNS lymphoma with methotrexate-based chemotherapy and deferred radiotherapy: Preliminary results. Neurology 1996; 46: 1757-1759.
29. Freilich RJ, Delattre J-Y, Monjour A, et al: Chemotherapy without radiation therapy as initial treatment for primary CNS
lymphoma in older patients. Neurology 1996; 46: 435-439.
30. Weller M. Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma. J Neurol Oncol. 1999; 43: 237-239.
31. Mathew BS, Carson KA, Grossman SA. Initial response to glucocorticoids: an important prognostic factor in patients with
primary CNS lymphoma (PCNSL). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21; abstr 300.
32. DeAngelis LM. Current management of primary central nervous system lymphoma. Oncology 1995; 9: 63-71.
33. Rampen FHJ, van Andel JG, Sizoo W et al. Radiation therapy in non-Hodgkin’s lymphomas of the CNS. Eur J Cancer.
1980; 16: 177-184.
34. Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J: Long-term: survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16: 859-863.
35. Ekenel M, Iwamoto FM, Ben-Porat LS et al. Primary central nervous system lymphoma: The role of consolidation treatment after a complete response to high-dose methotrexate-based chemotherapy. Cancer 2008; 113: 1025–1031.
36. Ruhstaller TW, Amsler U, Cerny T: Rituximab: Active treatment of central nervous system involvement by nonHodgkin’s lymphoma? Ann Oncol 2000; 11: 374–375.
37. Neuwelt EA, Specht HD, Hill SA: Permeability of human brain tumor to 99mTc-gluco-heptonate and 99mTc-albumin.
Implications for monoclonal antibody therapy. J Neurosurg 1986; 65: 194–198.
38. Shah GD, Yahalom J, Correa DD et al. Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 4730–4735.
Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego
373
39. Wong ET, Tishler R, Barron L et al. Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system
lymphomas. Cancer 2004; 101: 139 –145.
40. Rubenstein JL, Fridlyand J, Abrey L, Shen A, Karch J, Wang E, Issa S, Damon L, Prado M, McDermott M, O’Brien J,
Haqq C, Marc Shuman M. Phase I Study of Intraventricular Administration of Rituximab in Patients With Recurrent CNS
and Intraocular Lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 1350-1356.
41. Banham AH, Connors JM, Brown PJ, et al: Expression of the FOXP1 transcription factor is strongly associated with
inferior survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2005; 11: 1065-1072.
42. Schulz H, Pels H, Schmidt-Wolf I et al. Intraventricular treatment of relapsed central nervous system lymphoma with the
anti-CD20 antibody rituximab. Haematologica 2004; 89: 753–754.
43. Iwamoto FM, Schwartz J, Pandit-Taskar N et al. Study of radiolabeled indium-111 and yttrium-90 ibritumomab tiuxetan
in primary central nervous system lymphoma. Cancer 2007; 110: 2528 –2534.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.