choroba parkinsona

Farmakoterapia
Farmakoterapia
Leczenie choroby Parkinsona
Opisana po raz pierwszy prawie 200 lat temu, w 1817 r.,
choroba Parkinsona, zwana również drżączką poraźną
(ang. paralysis agitans), jest powoli postępującą cho­
robą układu nerwowego spowodowaną stopniowym
zanikiem komórek nerwowych w niektórych regionach
mózgu. 11 kwietnia obchodzony jest Światowy Dzień
Osób z Chorobą Parkinsona.
Objawy typowe dla choroby Parkin­
sona, które mogą wystąpić w innych
uszkodzeniach i chorobach, nazywane
są parkinsonizmem lub zespołem par­
kinsonowskim. Początek procesu zwy­
rodnieniowego wyprzedza pojawienie
się choroby o wiele lat. Bezpośrednią
przyczyną wystąpienia typowych dla
choroby Parkinsona objawów jest nie­
dobór dopaminy w mózgu, substancji
produkowanej przez komórki nerwowe
w regionie mózgu zwanym substancją
czarną i służącej przekazywaniu sygna­
łów komórkom nerwowym w innych
regionach mózgu. Objawy drżączki
ujawniają się dopiero wówczas, gdy
zniszczonych jest ok. 60–80% komórek
substancji czarnej.
Choroba Parkinsona należy do stosunko­
wo częstych chorób układu nerwowego.
Szacuje się, że w Polsce co roku zapada
na tę chorobę ok. 8 tysięcy osób, a cał­
kowita liczba chorych wynosi blisko 70
tysięcy. W większości przypadków cho­
roba jest schorzeniem wieku starszego
– występuje średnio w 58. roku życia.
Chociaż pierwotna przyczyna cho­
roby Parkinsona nie jest znana, wia­
domo wiele na temat mechanizmu
powstawania objawów, co pozwala
na ich racjonalne leczenie, zarówno
farmakologiczne, jak i chirurgiczne.
Objawy ruchowe choroby
Parkinsona
Cztery główne objawy choroby, które
są podstawą rozpoznania, to:
24
• drżenie występujące w spoczynku,
• spowolnienie ruchowe,
• sztywność mięśni,
• zaburzenia stabilności postawy.
Choroba może zacząć się od każdego
z wymienionych objawów. U 70% cho­
rych zaczyna się od drżenia jednej ręki,
które występuje w spoczynku i ustępuje
lub zmniejsza się chwilowo przy zmia­
nie pozycji bądź w czasie ruchu. Póź­
niej drżenie pojawia się także w nodze,
często po tej samej stronie, a następnie
w pozostałych kończynach; czasami wi­
doczne jest także na brodzie lub języku.
Objawem łatwo zauważalnym przez
otoczenie, a trudniej przez samego
chorego, jest spowolnienie ruchowe
(bradykinezja), polegające na opóźnie­
niu rozpoczęcia ruchu oraz zwolnieniu
jego szybkości i zmniejszeniu amplitu­
dy (zakresu). Spowolnienie ruchowe na
twarzy, zwane hipomimią, widoczne
jest jako rzadkie mruganie i zuboże­
nie ekspresyjności twarzy. Mikrografia
(zmniejszenie wielkości pisanych liter)
oraz cicha, monotonna mowa mogą
być również pierwszymi przejawami
choroby.
Chorzy skarżą się też na sztywność
mięśniową, na początku często asyme­
tryczną, dotyczącą kończyn po jednej
stronie. Sztywność dodatkowo utrudnia
spowolniony już ruch kończyn i tułowia.
Zaburzenia stabilności postawy wyni­
kają zarówno z niewłaściwego ułożenia
względem siebie różnych części ciała,
jak i zaburzeń odruchów regulujących
utrzymanie postawy. Brak stabilności
postawy prowadzi do utraty równowagi
i upadków, które skutkują złamaniami
wymagającymi długotrwałego lecze­
nia i ograniczenia ruchomości. Bardzo
niebezpieczne są złamania stawów
biodrowych, które w tej chorobie wy­
stępują częściej niż w innych. Zaburze­
niom stabilności postawy towarzyszą
często zaburzenia chodu – początko­
wo chód staje się wolniejszy i zmniej­
sza się długość kroków. Chory chodzi,
nie unosząc, ale przesuwając stopy po
podłodze (szurając). Podczas chodu
kończyny górne nie balansują wzdłuż
tułowia. Pochylenie sylwetki do przodu
i przesunięcie środka ciężkości w tym
kierunku zmusza do stawiania coraz
szybszych, lecz małych kroków w celu
utrzymania równowagi.
Objawy pozaruchowe choroby
Parkinsona
Opisanym powyżej typowym objawom
ruchowym choroby często towarzyszą
także inne, pozaruchowe, które w znacz­
nym stopniu przyczyniają się do pogor­
szenia jakości życia chorych, takie jak
ślinotok i zaparcia.
Najwcześniejszymi objawami pozaru­
chowymi, występującymi na początku
choroby lub wyprzedzającymi typowe
objawy ruchowe o nawet kilka lat, są:
zaburzenia węchu i smaku, zaparcia
oraz depresja. Zmiany patologiczne
w chorobie Parkinsona dotyczą nie tyl­
ko regionów mózgu odpowiedzialnych
za funkcje ruchowe, ale już w bardzo
wczesnym etapie schorzenia występują
także w strukturach układu nerwowe­
go odpowiedzialnych za tzw. funkcje
autonomiczne, czyli za prawidłowe
funkcjonowanie przewodu pokarmo­
wego, układu moczowego i wielu in­
nych narządów wewnętrznych. Objawy
uszkodzenia układu autonomicznego
w chorobie Parkinsona nasilają się wraz
z czasem jej trwania. Spowolnienie ru­
chów jelit jest przyczyną nagminnych
zaparć, które na początku mogą być
skutecznie leczone dietą, ale później
z reguły wymagają dodatkowej far­
makoterapii.
Uciążliwe dla chorego jest nadmierne
ślinienie, które może wynikać zarówno
z większej produkcji śliny, jak i z zabu­
rzeń jej połykania. Nadmierne pocenie
i wydzielanie z gruczołów łojowych są
przyczyną częstych stanów zapalnych
skóry, np. łojotokowego zapalenia skó­
ry. W późniejszych okresach choroby
często występują zaburzenia w od­
dawaniu moczu, przede wszystkim
częstomocz lub uczucie parcia i ko­
nieczność bardzo szybkiego oddania
moczu, znacznie rzadziej – nietrzymanie
moczu. Objawy te u mężczyzn najczę­
ściej powodowane są przez przerost
prostaty, ale u osób z chorobą Parkin­
sona występują często bez przerostu
prostaty lub innych chorób układu
moczowego. U mężczyzn z chorobą
Parkinsona nierzadko obserwuje się
również zaburzenia erekcji. Zła tole­
rancja zimna, na którą skarży się wielu
chorych, wynika najczęściej z zaburzeń
termoregulacji towarzyszących cho­
robie. Niebezpieczne bywają spadki
ciśnienia tętniczego występujące przy
zmianie pozycji, np. wstawaniu z pozy­
cji siedzącej, świadczące o tzw. niedo­
ciśnieniu ortostatycznym. Objawy te
wymagają zawsze konsultacji lekarskiej
i podjęcia odpowiedniego leczenia.
Późne objawy choroby Parkinsona
Wraz z postępem choroby dołączają się
kolejne objawy ruchowe, typowe dla
jej zaawansowanego okresu. Pogar­
sza się chód; do opisanych już wyżej
zaburzeń dołączają się kolejne, takie
jak zastygnięcia (ang. freezing) pod­
czas chodu, dreptanie przy początku
ruchu lub zmianie jego kierunku; czę­
ściej występują upadki związane z za­
burzeniami chodu. Zastygnięcia, po­
legające na nagłym kilkusekundowym
lub kilkuminutowym znieruchomieniu,
niemożliwość wykonania jakiegokolwiek
ruchu, opisywane są przez chorych,
„jakby stopy przymarzły do podłoża”.
Zastygnięciom nierzadko towarzyszy
silny lęk, a występujące wówczas za­
burzenia postawy i równowagi mogą
prowadzić do upadku. Do dreptania
dochodzi nie tylko przy rozpoczynaniu
chodzenia lub zmianie kierunku ruchu
– pojawia się ono często również przy
przechodzeniu przez drzwi czy inne
wąskie przejścia.
Przebieg i stadia kliniczne choroby
Parkinsona
Przebieg choroby Parkinsona można
podzielić na okresy:
• faza przedkliniczna,
• faza kliniczna:
– okres wczesny, niepowikłany,
– okres późny, zaawansowana faza
choroby.
Powikłania polekowe w chorobie
Parkinsona
Niektóre z późnych objawów choro­
by wiążą się z wieloletnim leczeniem
lewodopą lub agonistami receptora
dopaminowego.
Faza przedkliniczna rozpoczyna się
wtedy, gdy zmniejsza się liczba neu­
ronów istoty czarnej i obniża poziom
dopaminy w prążkowiu. Faza ta może
trwać ok. 3–7 lat. Gdy poziom dopaminy
spadnie do 20–30% wartości wyjściowej,
pojawiają się objawy parkinsonowskie
i choroba przechodzi w kolejną fazę.
Fazę kliniczną dzielimy na dwa okresy
w zależności od uzyskanego efektu
terapeutycznego.
Początek terapii lewodopą z reguły
powoduje dużą poprawę spraw­
ności chorych, która utrzymuje się
przez kilka lat.
Jest to tzw. miesiąc miodowy leczenia.
Zazwyczaj już po 3–5 latach terapii aż
u 50% chorych pojawiają się specyficzne
zaburzenia ruchowe zwane fluktuacjami
i dyskinezami.
Fluktuacje polegają na występowaniu
wyraźnych zmian sprawności ruchowej
chorych w ciągu doby. W pierwszych
latach stosowania lewodopy, np. 3 ra­
zy dziennie, sprawność ruchowa cho­
rego pozostaje zwykle na tym samym
poziomie przez cały dzień. Potem czas
skutecznego działania leku zaczyna
się stopniowo skracać i występują na­
przemienne stany dobrej sprawności
ruchowej, zwane stanami „on”, i znacz­
nie gorszej sprawności ruchowej, zwane
stanami „off”. Stan „on” pojawia się z re­
guły w jakiś czas po przyjęciu tabletek
lewodopy (30–60 minut) i stopniowo,
po kilku godzinach przechodzi w stan
„off”. W dalszych latach choroby czas
trwania stanu „on” ulega stopniowe­
mu skracaniu się, a „off” – wydłużaniu.
Wyraźne zmiany sprawności zaczynają
też pojawiać się nagle, w ciągu kilku
minut. Tego typu zmiany są wyraźnie
związane z rytmem przyjmowania leku
i dają się przewidzieć.
Okres wczesny, niepowikłany obser­
wujemy, kiedy efekt terapii jest dobry.
Objawy parkinsonowskie zmniejszają
się po leczeniu i nie ma poważniejszych
działań niepożądanych, a jakość życia
chorego jest zadowalająca. Okres ten
trwa kilka lat.
Okres późny, zaawansowanej choroby
następuje, kiedy postęp schorzenia
powoduje pojawienie się nowych ob­
jawów i problemów, takich jak upadki,
zaburzenia mowy, zaburzenia połykania,
zaburzenia wegetatywne, zaburzenia
snu, depresja, zaburzenia psychiczne.
Działanie leków słabnie, pojawiają się
objawy niepożądane związane z dłu­
goletnim stosowaniem lewodopy: fluk­
tuacje ruchowe i dyskinezy.
Ogólne zasady leczenia
Postępowanie terapeutyczne w choro­
bie Parkinsona jest złożone. Powinno
ono uwzględniać nie tylko przyjmo­
wanie leków, ale także inne niż farma­
kologiczne rodzaje oddziaływań na
pacjenta i chorobę, takie jak rehabi­
litacja, odpowiedni tryb życia i dieta
oraz edukacja i wsparcie, zarówno
chorych, jak też ich rodzin. Ze wzglę­
25
Farmakoterapia
du na brak znanej etiologii schorze­
nia nie ma leczenia ukierunkowane­
go na jego przyczynę. W tej sytuacji
najważniejsza jest terapia mająca na
celu zmniejszenie nasilenia objawów,
utrzymanie funkcjonalnej niezależ­
ności chorego oraz przystosowanie
go do przewlekłej choroby. Można
to osiągnąć, przyjmując określone
leki lub poddając się zabiegowi chi­
rurgicznemu. Skuteczność obu tych
form leczenia w dużym stopniu zależy
od wymienionych wcześniej oddzia­
ływań pozafarmakologicznych. Nie­
właściwa dieta uniemożliwi pacjento­
wi odpowiednie przyswajanie leków,
a brak ćwiczeń ruchowych pogłębi
niesprawność wynikającą z choroby.
Chory i jego otoczenie powinni znać
objawy schorzenia, jak również zasady
ich leczenia, by informować lekarza
o zachodzących zmianach oraz efek­
tach terapii, w przeciwnym przypadku
decyzje terapeutyczne lekarza mogą
być nietrafne. Współczesne leczenie
chirurgiczne, stymulacja struktur głę­
bokich mózgu (deep brain stimulation,
DBS), przynoszące nierzadko spek­
takularne efekty terapeutyczne, jest
korzystne tylko w ściśle określonych
przypadkach i może być podejmowa­
ne u osób, które po okresie poprawy
w wyniku leczenia farmakologicznego
mają szczególnie nasilone niektóre
objawy choroby.
Leczenie farmakologiczne
Farmakoterapia może być ukierunko­
wana na spowalnianie postępu cho­
roby (leczenie neuroprotekcyjne) lub
zmniejszanie nasilenia objawów (le­
czenie objawowe).
Leczenie neuroprotekcyjne
Możliwość ochrony komórek nerwo­
wych przed działaniem szkodliwych
czynników, powodujących ich obu­
mieranie, podobne do występujące­
go w procesie zwyrodnieniowym, zo­
stała udokumentowana wielokrotnie
w różnych badaniach eksperymental­
nych. Najbardziej znane, opublikowa­
26
Farmakoterapia
ne w 1993 r., wyniki badania DATATOP,
sugerujące skuteczność neuroprotek­
cyjną selegiliny i witaminy E w bardzo
wysokiej dobowej dawce 2000 j., zo­
stały poddane w następnych latach
uzasadnionej krytyce. Udokumento­
wanie neuroprotekcyjnego działania
leków jest u ludzi bardzo trudne, przede
wszystkim dlatego, że nie można jed­
noznacznie oddzielić nawet bardzo
małego efektu objawowego od neu­
roprotekcyjnego. Stale podejmowa­
ne są nowe próby udowodnienia, że
dany lek przeciwparkinsonowski nie
tylko zmniejsza objawy, ale także spo­
walnia przebieg choroby. Wyniki tych
prób, również te pozytywne, nie są dla
wszystkich badaczy przekonywające.
Mimo braku dowodów próby leczenia
mające na celu neuroprotekcję mogą
być podejmowane, jeśli stosowane le­
ki nie powodują znaczących objawów
niepożądanych, a lekarz i pacjent są
przekonani o możliwości takiego dzia­
łania preparatu.
Leczenie objawowe
Decyzja o rozpoczęciu leczenia i wy­
borze leku zależy przede wszystkim od
stopnia niesprawności, a także nasile­
nia oraz rodzaju objawów klinicznych
schorzenia. Stosowane w chorobie
Parkinsona leki różnią się znacznie
mechanizmem i siłą swojego działa­
nia na różne objawy. Poniżej zostały
krótko przedstawione tylko stosowa­
ne w praktyce grupy leków przeciw­
parkinsonowskich. Nie jest możliwe
przedstawienie pełnej wiedzy na temat
zasad leczenia choroby Parkinsona
w tak krótkim opracowaniu, szczegól­
nie, że to leczenie musi uwzględniać
wiele uwarunkowań indywidualnych.
Lekiem, który spowodował przełom
w leczeniu choroby Parkinsona, była
wprowadzona w latach 60. XX wie­
ku lewodopa. Podanie tego leku po­
wodowało spektakularną poprawę
u wielu chorych. Po kilku latach oka­
zało się jednak, że czas skutecznego
działania u wielu chorych stopniowo
się zmniejsza, pojawiają się fluktuacje
i dyskinezy. Ze względu na fakt, że czas
trwania leczenia lewodopą oraz wyso­
kość stosowanych dawek ma istotne
znaczenie w powstawaniu powikłań
ruchowych, wielu autorów postuluje
w przypadkach wczesnego i słabo na­
silonego parkinsonizmu rozpoczynać
leczenie od wyraźnie słabszych leków,
takich jak amantadyna, selegilina czy
leki o działaniu cholinolitycznym. Jed­
nak tylko u części chorych skuteczność
tych preparatów jest satysfakcjonująca.
Agoniści dopaminy są grupą leków
o silniejszym działaniu terapeutycz­
nym, lecz również mogą, chociaż zwy­
kle w mniejszym stopniu, powodować
powikłania ruchowe jak po lewodopie.
Obecnie coraz częściej są stosowane
już przy rozpoczęciu terapii.
W zaawansowanych okresach cho­
roby Parkinsona leczenie wymaga
łączenia różnych grup leków.
Lewodopa
Jest to naturalny aminokwas, prekursor
dopaminy. Działanie lewodopy wyni­
ka z faktu, że jest substancją, z której,
w wyniku działania pewnych enzymów,
powstaje dopamina – wspomniany już
neuroprzekaźnik w mózgu, którego
niedobór powoduje objawy choro­
by. Podając lewodopę, uzupełniamy
niedobór dopaminy. Samej dopaminy
nie można podać doustnie, ponieważ
powoduje niemożliwe do zaakcepto­
wania objawy niepożądane. Drogą
aktywnego transportu łatwo przeni­
ka do OUN, gdzie zwiększa stężenie
dopaminy, co powoduje złagodzenie
objawów choroby Parkinsona, zwłasz­
cza kinezy i sztywność mięśni, w mniej­
szym stopniu drżenie. Ze względu na
bardzo intensywną dekarboksylację
na obwodzie tylko mała część dawki
może osiągnąć OUN, jeśli nie podano
jednocześnie inhibitora obwodowej
dekarboksylazy, takiego jak bense­
razid lub karbidopa. Lewodopa jest
substancją o budowie aminowej i z
tego powodu konkuruje z aminokwa­
sami we wchłanianiu się z przewodu
pokarmowego. Pokarm wysokobiał­
kowy, o dużej zawartości aminokwa­
sów, bardzo spowalnia wchłanianie
tego leku. Jeśli zależy nam na szybkim
działaniu, lek nie powinien być przyj­
mowany wraz z pokarmem bogatym
w białka. Zarejestrowane w Polsce pre­
paraty lewodopy różnią się wielkością
dawki oraz obecnym w nich inhibito­
rem dekarboksylazy (karbidowa lub
benzerazyd), szybkością uwalniania
leku (preparaty standardowe i o kon­
trolowanym, powolnym uwalnianiu)
i rozpuszczalnością w wodzie. Stoso­
wane w Polsce preparaty lewodopy
o standardowym uwalnianiu to: Ma­
dopar i Nakom; preparaty o szybszym
uwalnianiu: Madopar w tabletkach roz­
puszczalnych; preparaty o przedłużo­
nym działaniu: Madopar HBS i Sinemet
CR. Lewodopa może być podawana
także w postaci żelu bezpośrednio do
żołądka (Duodopa).
Zasadą leczenia lewodopą jest za­
czynanie od małych dawek i stop­
niowe ich zwiększanie wraz z po­
stępem choroby.
W pierwszych latach stosowania lewo­
dopy w typowych przypadkach zwykle
osiąga się bardzo dobry efekt terapeu­
tyczny, szczególnie w zakresie sztyw­
ności i spowolnienia. Po 5–10 latach
leczenia (u niektórych wcześniej) u więk­
szości chorych zaczynają pojawiać się
powikłania ruchowe, które wymagają
modyfikacji leczenia i włączenia in­
nych leków.
Agoniści dopaminy
W ostatnich latach coraz więcej zwolen­
ników ma rozpoczynanie leczenia od
podawania substancji, które, chociaż
mają inną budowę chemiczną, działają
na te same receptory (miejsca przyłą­
czania się w komórkach nerwowych)
co dopamina, dzięki czemu wywierają
bardzo podobny efekt terapeutyczny.
Leki te, zwane agonistami dopaminy
lub agonistami receptora dopaminy,
to: bromokryptyna, pramipeksol, ro­
pinirol, kabergolina, piribedil, pergolid
i inne. Mogą być podawane osobno
lub łączone z lewodopą. Apomorfina
należy również do agonistów dopa­
miny i podawana jest w zastrzykach
podskórnych. Poleca się ją jako „lek
na ratunek” u pacjentów w zaawan­
sowanym stadium choroby, u których
występują nasilone stany „off”. Nowy
sposób podania przezskórnego (pla­
stry zmieniane raz na dobę) opracowa­
no dla rotigotyny. Agoniści dopaminy
stosowani są zarówno w początkowej
terapii choroby Parkinsona, jak i w za­
awansowanych jej okresach, zawsze
wykazując dużą skuteczność.
Amantadyna
Amantadyna jest lekiem antywiruso­
wym, której działanie redukujące ob­
jawy parkinsonowskie zostało odkryte
później. W Polsce zarejestrowane są
dwa preparaty: Amantix i Viregyt. Pier­
wotnie amantadyna stosowana była we
wczesnych etapach choroby Parkinso­
na, obecnie stosuje się ją także w za­
awansowanym okresie w celu redukcji
dodatkowych ruchów mimowolnych,
powstających wskutek długotrwałej te­
rapii lewodopą, tzw. dyzkinez. Oprócz
preparatów doustnych stosować także
można dożylne wlewy amantadyny.
Leki cholinolityczne
Leki cholinolityczne (np. triheksyfeni­
dil, biperiden) powodują zmniejszenie
aktywności acetylocholiny, neuroprze­
kaźnika, który współdziała z dopami­
ną w regulacji czynności ruchowej.
Leki te mogą być podawane osobno
lub razem z lewodopą. Są skuteczne
szczególnie w zmniejszaniu drżenia.
U osób starszych mogą nasilać zabu­
rzenia pamięci.
Inhibitory MAO-B
Selegilina (deprenyl) hamuje jeden
z enzymów powodujących przemianę
dopaminy w kolejną substancję w jej
szlaku metabolicznym, monoamino­
oksydazę typu B (MAO-B), przez co
przedłuża czas „przeżycia” dopaminy
i jej działania na receptory. Selegilina
stosowana jest na początku choroby,
jak również jako terapia dodana do
lewodopy przy wystąpieniu fluktuacji.
Podobny mechanizm działania wyka­
zuje rasagilina, lek wprowadzony nie­
dawno do lecznictwa ze wskazaniem
do leczenia zarówno wczesnych, jak
i późnych etapów choroby Parkinsona.
Inhibitory COMT
W ostatnich latach do lecznictwa wpro­
wadzono również inhibitory innego en­
zymu powodującego dalszą przemianę
dopaminy – katecholo-tleno-metylotransferazy (COMT). Lek ten podaje
się wyłącznie razem z lewodopą i jest
dostępny w postaci dwóch preparatów:
entakaponu (Comtan) i tolkaponu (Ta­
smar). Comtan dołącza się do każdej
dawki lewodopy (maksymalnie 2000 mg
na dobę), a Tasmar podaje 3 razy na
dobę. Leki te można stosować zarówno
we wczesnej, jak i zaawansowanej cho­
robie. Istnieją także preparaty (Stalevo)
zawierające lewodopę, karbidopę oraz
inhibitor COMT (entakapon).
Nowe kierunki leczenia
farmakologicznego
Poszukiwania nowej terapii skierowane
są na układy neuroprzekaźnikowe inne
niż dopamina, takie jak układ adeno­
zyny, układ noradrenergiczny, układ
serotoninergiczny itp. Podejmowane
są próby stosowania leków przeciwza­
palnych i hormonalnych (estrogenów).
W ostatnich latach duże nadzieje roz­
budzają możliwości technik genetycz­
nych, przy których pomocy możliwe jest
wszczepienie do komórki informacji
genetycznej dla produkcji dopami­
ny, zablokowanie tworzenia niewła­
ściwych białek (neuroprzekaźników)
lub indukowania tworzenia substan­
cji ochronnych dla układu nerwowe­
go (tzw. czynniki neurotroficzne). Jak
dotąd żadne z tych badań nie wyszło
poza sferę eksperymentu.
mgr farm. Tomasz Mrozowski
27