charakterystyka produktu leczniczego

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Myfortic 180 mg tabletki dojelitowe
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka dojelitowa zawiera 180 mg kwasu mykofenolowego (w postaci mykofenolanu sodu).
Substancje pomocnicze:
Laktoza bezwodna: 45 mg na tabletkę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka dojelitowa
Żółto-zielone, okrągłe tabletki powlekane, o ściętych brzegach, z oznakowaniem (wytłoczonym) „C”
po jednej stronie.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Myfortic jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami
w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny
przeszczep nerki.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem leczniczym Myfortic powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy
transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.
Zalecana dawka wynosi 720 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1 440 mg). Taka dawka
mykofenolanu sodu odpowiada 1 g mykofenolanu mofetylu podawanemu dwa razy na dobę (dawka
dobowa 2 g) w zakresie zawartości kwasu mykofenolowego (MPA).
Dalsze informacje dotyczące odpowiednich terapeutycznych dawek mykofenolanu sodu
i mykofenolanu mofetylu podano w punktach 4.4 i 5.2.
U pacjentów po przeszczepieniu de novo, podawanie produktu leczniczego Myfortic należy rozpocząć
w ciągu 72 godzin po transplantacji.
Myfortic można przyjmować z pokarmem lub bez. Pacjenci mogą wybrać jedną z opcji, jednak ważne
jest, by przestrzegali przyjętego sposobu stosowania (patrz punkt 5.2).
Tabletek Myfortic nie należy kruszyć, aby nie doszło do naruszenia otoczki zabezpieczającej przed
działaniem soku żołądkowego. Jeśli jest konieczne rozkruszenie tabletek Myfortic należy unikać
wdychania proszku lub bezpośredniego kontaktu proszku ze skórą czy błoną śluzową. Jeśli dojdzie do
1
takiego kontaktu, należy dokładnie przemyć narażone miejsce wodą z mydłem; oczy należy opłukać
czystą wodą. Taka procedura jest konieczna z powodu teratogennego działania mykofenolanu.
Dzieci i młodzież
Brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu
leczniczego Myfortic u dzieci i młodzieży. Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki
w populacji dzieci poddanych przeszczepieniu nerek (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka produktu leczniczego Myfortic to 720 mg dwa razy
na dobę.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Brak konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej
nerki po operacji (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego
GFR < 25 ml x min-1 x 1,73 m-2) powinni być starannie monitorowani, a dawka dobowa produktu
leczniczego Myfortic nie powinna być większa niż 1 440 mg.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przeszczepem nerki i ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby.
Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepu
Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego
(MPA); nie ma zatem konieczności zmiany dawkowania lub odstawienia produktu leczniczego
Myfortic.
4.3
Przeciwwskazania
Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan
sodu, kwas mykofenolowy lub mykofenolan mofetylu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
(patrz punkt 6.1).
Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom mogącym zajść w ciążę (WOCBP, ang.
women of child bearing potential), które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji.
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic u kobiet mogących zajść w ciążę
przed wykonaniem testu ciążowego wykluczającego niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży
(patrz punkt 4.6).
Produktu leczniczego Myfortic nie należy stosować w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia
alternatywnego zapobiegającego odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).
Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom karmiącym (patrz punkt 4.6).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Pacjenci otrzymujący skojarzone leczenie immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy Myfortic są
grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza
nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko rozwoju tych zmian wydaje się mieć związek ze
stopniem i czasem trwania immunosupresji, nie zaś z zastosowaniem konkretnego produktu
leczniczego. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry należy ograniczyć ekspozycję
na światło słoneczne i promieniowanie UV, osłaniając skórę odzieżą ochronną i stosując krem
z wysokim filtrem ochronnym.
2
Pacjenci leczeni produktem leczniczym Myfortic powinni zostać poinformowani o konieczności
natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego zasinienia skóry,
krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.
Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic, są w grupie
zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz
wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń ze skutkiem śmiertelnym i posocznicy (patrz punkt 4.8).
Wśród zakażeń oportunistycznych jest nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca
wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy)
związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często mają związek z dużą, całkowitą siłą
immunosupresji i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które powinny być brane pod
uwagę przez lekarzy w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji
z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi.
Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii w związku z nawracającymi zakażeniami u pacjentów
leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
W niektórych przypadkach zmiana pochodnych MPA na alternatywny lek immunosupresyjny
powodowała, że stężenie IgG w surowicy wracało do wartości prawidłowych. U pacjentów
otrzymujący produkt leczniczy Myfortic, u których występują nawracające zakażenia, należy
kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy krwi. W przypadku trwałej, klinicznie istotnej
hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działanie kliniczne, biorąc pod uwagę silne
działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T oraz limfocyty B.
Zostały opublikowane doniesienia dotyczące rozstrzeni oskrzeli u pacjentów, którzy otrzymywali
produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych
przypadkach zmiana pochodnych MPA na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę
objawów oddechowych. Ryzyko wystąpienia rozstrzeni oskrzeli może wiązać się
z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim działaniem na płuca. Donoszono także o pojedynczych
przypadkach śródmiąższowych chorób płuc (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów,
u których występują uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, w kierunku
śródmiąższowych chorób płuc.
Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV)
u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym kwasem mykofenolowym (MPA),
pochodnymi produktu leczniczego Myfortic i mykofenolanem mofetylu (MMF). Zaleca się
monitorowanie zakażonych pacjentów z objawami klinicznymi i laboratoryjnymi czynnego zakażenia
HBV lub HCV.
Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red
cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA, (które obejmują mykofenolan mofetylu
i mykofenolan sodu) w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Mechanizm
wywoływania PRCA przez pochodne MPA jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki
lub zaprzestaniu leczenia. Decyzję o zmianach w leczeniu produktem leczniczym Myfortic należy
podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia
przeszczepu (patrz punkt 4.8).
Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Myfortic powinni być monitorowani w kierunku
nieprawidłowego obrazu krwi obwodowej (np. neutropenii lub niedokrwistości – patrz punkt 4.8),
który może mieć związek z przyjmowaniem samego MPA, innych leków, z zakażeniami wirusowymi
lub współistnieniem tych czynników.
U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Myfortic należy wykonywać pełne badanie
morfologiczne krwi raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, dwa razy w miesiącu
w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku terapii.
3
Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą
granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 103/l lub niedokrwistość) może być konieczne przerwanie
lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Myfortic.
Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia MPA skuteczność szczepień może być
zmniejszona oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5).
Pomocne może być stosowanie szczepień przeciwko grypie. Lekarze powinni przestrzegać krajowych
wytycznych dotyczących szczepień przeciwko grypie.
Stosowanie pochodnych MPA wiązało się ze zwiększoną częstością występowania działań
niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń,
krwawień i perforacji. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy
Myfortic pacjentom z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego.
Zaleca się, by nie podawać produktu leczniczego Myfortic jednocześnie z azatiopryną, ponieważ
równoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane.
Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) i mykofenolan mofetylu nie powinny być bez
rozróżnienia wzajemnie zastępowane, ponieważ mają różny profil farmakokinetyczny.
Produkt leczniczy Myfortic podawano w skojarzeniu z kortykosteroidami i cyklosporyną.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące jednoczesnego jego stosowania wraz z terapią indukcyjną,
taką jak globulina skierowana przeciwko limfocytom T lub bazyliksymab. Skuteczność
i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myfortic z innymi lekami o działaniu
immunosupresyjnym (np. takrolimusem) nie zostało zbadane.
Produkt leczniczy Myfortic zawiera laktozę. Dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy.
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Myfortic z lekami wpływającymi na krążenie jelitowowątrobowe, takimi jak cholestyramina lub węgiel aktywowany może spowodować zmniejszenie
wielkości AUC kwasu mykofenolowego do poziomu subterapeutycznego i zmniejszyć jego
skuteczność.
Myfortic jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy unikać
jego stosowania u pacjentów z rzadko występującym dziedzicznym niedoborem
fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), np. w zespole Lesch-Nyhana i KellySeegmillera.
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic przed uzyskaniem negatywnego
wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie
terapii, a także przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia należy stosować skuteczne metody
zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Działanie teratogenne
Mykofenolan wykazuje silne działanie teratogenne. Po narażeniu na mykofenolan mofetylu w czasie
ciąży zgłaszano występowanie samoistnych poronień (częstość występowania 45-49%) i wad
wrodzonych (szacunkowa częstość występowania 23-27%). Dlatego produkt leczniczy Myfortic jest
przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego
odrzucaniu przeszczepu. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani
o ryzyku oraz przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.6 (np. dotyczących metod antykoncepcji,
wykonywania testów ciążowych) przed, w trakcie i po leczeniu produktem leczniczym Myfortic.
Lekarze powinni upewnić się, że kobiety i mężczyźni stosujący mykofenolan mofetylu rozumieją
4
ryzyko szkodliwego wpływu na dziecko, potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji i konieczność
natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem, jeśli istnieje możliwość ciąży.
Antykoncepcja (patrz punkt 4.6)
Ze względu na potencjalnie genotoksyczne i teratogenne działanie produktu leczniczego Myfortic,
kobiety w wieku rozrodczym powinny jednocześnie stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji
przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie leczenia i przez sześć tygodni
po zakończeniu leczenia, chyba że wybraną przez nich metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość
seksualna.
Zaleca się, by aktywni seksualnie mężczyźni stosowali prezerwatywy podczas leczenia i przez co
najmniej 90 dni od zakończenia terapii. Stosowanie prezerwatyw odnosi się zarówno do mężczyzn
o zachowanych zdolnościach reprodukcyjnych, jak i do mężczyzn po wazektomii, ponieważ ryzyko
związane z przeniesieniem nasienia odnosi się również do mężczyzn po wazektomii. Ponadto, zaleca
się, by kobiety będące partnerkami mężczyzn leczonych produktem leczniczym Myfortic stosowały
wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni od przyjęcia ostatniej
dawki produktu leczniczego Myfortic.
Materiały edukacyjne
Aby pomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan mofetylu i podać dodatkowe, ważne
informacje o bezpieczeństwie podmiot odpowiedzialny przekaże fachowemu personelowi
medycznemu materiały edukacyjne. Materiały edukacyjne będą kłaść nacisk na ostrzeżenia dotyczące
teratogennego działania mykofenolanu, zawierać porady dotyczące antykoncepcji przed rozpoczęciem
leczenia i zalecenia dotyczące konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarze powinni
przekazać kobietom w wieku rozrodczym, a w razie potrzeby także mężczyznom pełną treść
informacji dla pacjenta, dotyczącą ryzyka teratogennego i środków zapobiegania ciąży.
Dodatkowe środki ostrożności
Pacjenci nie powinni być dawcami krwi podczas terapii i przez co najmniej 6 tygodni od zakończenia
leczenia mykofenolanem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co
najmniej 90 dni po zakończeniu stosowania mykofenolanu.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Pomiędzy kwasem mykofenolowym (MPA) a innymi lekami opisywano następujące interakcje:
Acyklowir i gancyklowir
Potencjalne działanie hamujące na szpik kostny u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy
Myfortic jednocześnie z acyklowirem lub gancyklowirem nie zostało zbadane. Należy spodziewać się
zwiększenia stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) oraz acyklowiru/gancyklowiru,
gdy leki te są stosowane jednocześnie z produktem leczniczym Myfortic. Zwiększenie to jest
prawdopodobnie skutkiem konkurowania obu substancji o sekrecję kanalikową.
Jest mało prawdopodobne, aby zmiany w farmakokinetyce MPAG miały znaczenie kliniczne
u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku zaburzenia czynności nerek, istnieje
ryzyko zwiększenia stężenia MPAG i acyklowiru/gancyklowiru w osoczu; należy wówczas stosować
się do odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania acyklowiru/gancyklowiru i starannie
monitorować pacjentów.
Leki gastroprotekcyjne
Leki zobojętniające zawierające związki magnezu i glinu:
AUC i wartości Cmax dla MPA zmniejszyły się odpowiednio o około 37% i 25%, po podaniu
pojedynczej dawki leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu z produktem
leczniczym Myfortic. Wspomniane związki magnezu i glinu można stosować z przerwami w leczeniu
sporadycznie występującej niestrawności. Nie zaleca się natomiast długotrwałego, codziennego
zażywania leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu wraz z produktem
5
leczniczym Myfortic ze względu na możliwe zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego
i skuteczności leczenia.
Inhibitory pompy protonowej
U zdrowych ochotników, nie obserwowano zmian w farmakokinetyce MPA po jednoczesnym podaniu
produktu leczniczego Myfortic i pantoprazolu podawanego w dawce 40 mg dwa razy na dobę w ciągu
czterech poprzednich dni. Brak danych dotyczących innych inhibitorów pompy protonowej
podawanych w dużych dawkach.
Doustne środki antykoncepcyjne
Badania interakcji pomiędzy MMF (mykofenolan mofetylu) i doustnymi środkami
antykoncepcyjnymi nie wykazały żadnych interakcji. Biorąc pod uwagę metabolizm MPA, interakcje
pomiędzy produktem leczniczym Myfortic a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi są mało
prawdopodobne.
Cholestyramina i leki wiążące kwasy żółciowe
Należy zachować ostrożność, jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje leki wiążące kwasy żółciowe, takie
jak sekwestranty kwasów żółciowych lub węgiel aktywowany w postaci doustnej, ponieważ istnieje
ryzyko zmniejszenia pola pod krzywą stężeń MPA i w konsekwencji zmniejszenia skuteczności
produktu leczniczego Myfortic.
Cyklosporyna
Badania z zastosowaniem cyklosporyny u pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu
wykazały, że farmakokinetyka cyklosporyny nie była zmieniona przy dawkowaniu produktu
leczniczego Myfortic w stanie równowagi stacjonarnej. Jednocześnie stosowana cyklosporyna
z mykofenolanem mofetylu powoduje zmniejszenie pola pod krzywą MPA. Jednoczesne stosowanie
cyklosporyny i produktu leczniczego Myfortic może również skutkować zmniejszeniem stężenia MPA
(zmniejszenie o około 20%, na podstawie danych uzyskanych dla mykofenolanu mofetylu). Dokładny
zakres tego zmniejszenia jest nieznany, ponieważ nie badano tej interakcji. Jednak badania
skuteczności leczenia skojarzonego z cyklosporyną nie wskazują na konieczność modyfikacji
zalecanego dawkowania produktu leczniczego Myfortic. W przypadku czasowego przerwania lub
całkowitego zaprzestania podawania cyklosporyny, należy ponownie oszacować dawkę produktu
leczniczego Myfortic, w zależności od stosowanego leczenia immunosupresyjnego.
Takrolimus
W próbie krzyżowej z inhibitorami kalcyneuryny prowadzonej u pacjentów ze stabilną czynnością
nerki po przeszczepieniu, oceniano farmakokinetykę produktu leczniczego Myfortic w stanie
równowagi, zarówno podczas leczenia produktem Sandimmun Neoral, jak i podczas leczenia
takrolimusem. Średnie wartości AUC dla MPA były o 19% większe (90% CI: -3, +47), podczas gdy
średnie wartości AUC dla MPAG były około 30% mniejsze (90% CI:16, 42) u pacjentów leczonych
takrolimusem w porównaniu z grupą produktu Sandimmun Neoral. Ponadto, zmienność wielkości
AUC dla MPA u tego samego pacjenta była zdwojona po zmianie z leczenia produktem Sandimmun
Neoral na takrolimus. Klinicyści powinni wziąć pod uwagę to zwiększenie, zarówno w wielkości
AUC dla MPA jak i zwiększenie zmienności, a dostosowanie dawki produktu leczniczego Myfortic
powinno być podyktowane sytuacją kliniczną. Należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną, jeśli
planowana jest zmiana jednego inhibitora kalcyneuryny na inny.
Żywe szczepionki atenuowane
Pacjenci z zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej nie powinni otrzymywać żywych szczepionek.
Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone.
6
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic przed uzyskaniem negatywnego
wyniku testu ciążowego.
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Produkt leczniczy Myfortic jedst przeciwwskazany do stosowania u kobiet mogącym zajść w ciążę,
które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji.
Z uwagi na potencjalnie genotoksyczne i teratogenne działanie produktu leczniczego Myfortic,
kobiety mogące zajść w ciążę powinny jednocześnie stosować dwie skuteczne metody zapobiegania
ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, podczas leczenia produktem
leczniczym Myfortic i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Myfortic,
chyba że wybraną przez nich metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość seksualna.
Zaleca się, by mężczyźni prowadzący aktywne życie seksualne używali prezerwatyw przez cały czas
trwania leczenia oraz przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego
Myfortic. Stosowanie prezerwatyw odnosi się zarówno do mężczyzn z zachowanymi zdolnościami
reprodukcyjnymi, jak i do mężczyzn po wazektomii, ponieważ ryzyko związane z przeniesieniem
nasienia odnosi się również do mężczyzn po wazektomii. Ponadto, zaleca się, by partnerki pacjentów
leczonych produktem leczniczym Myfortic, stosowały wysoce skuteczne metody zapobiegania ciąży
podczas leczenia oraz przez co najmniej 90 dni po przyjęciu przez partnera ostatniej dawki produktu
leczniczego Myfortic.
Ciąża
Produkt leczniczy Myfortic jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży, chyba że nie jest
dostępne odpowiednie, alternatywne leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć
niezamierzonego stosowania produktu w czasie ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania
od pacjentki ujemnego testu ciążowego.
Rozpoczynając leczenie Myfortic kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą zostać
poinformowani o zwiększonym ryzyku utraty ciąży i wystąpienia wad wrodzonych oraz należy
udzielić im porad dotyczących zapobiegania i planowania ciąży.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic kobiety w wieku rozrodczym powinny
wykonać test ciążowy, aby wykluczyć niezamierzoną ekspozycję zarodka na mykofenolan. Zaleca się
wykonanie dwóch testów ciążowych z surowicy krwi lub moczu, o czułości przynajmniej 25 mIU/ml;
drugi test (jeśli wskazany) należy wykonać po 8-10 dniach od pierwszego testu, bezpośrednio przed
rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Myfortic. Testy ciążowe należy powtarzać
w zależności od wymogów klinicznych (np. po zgłoszeniu jakiejkolwiek przerwy w stosowaniu
antykoncepcji). Wyniki wszystkich testów ciążowych należy omówić z pacjentką. Należy doradzić
pacjentkom, by natychmiast skonsultowały się ze swoim lekarzem w przypadku ciąży.
Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży
zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych:

Zgłaszano 45 do 49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na
mykofenolan mofetylu, w porównaniu do 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządu
miąższowego, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu.

Według doniesień z piśmiennictwa wady wrodzone występowały u 23 do 27% żywych
urodzeń u kobiet narażonych na mykofenolan mofetylu w czasie ciąży (w porównaniu do 2 do
3% żywych urodzeń w populacji ogólnej i około 4 do 5% żywych urodzeń u biorców
przeszczepów narządów unaczynionych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż
mykofenolan mofetylu).
7
Wady wrodzone, w tym doniesienia o wadach mnogich obserwowano po wprowadzeniu leku do
obrotu u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami
immunosupresyjnymi podczas ciąży. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone:
•
nieprawidłowości w obrębie ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha
zewnętrznego/środkowego), zarośnięcie przewodu słuchowego zewnętrznego;
•
wrodzona wada serca, taka jak ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej
i międzykomorowej;
•
wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie i hiperteloryzm
oczny;
•
nieprawidłowości w obrębie oka (np. coloboma – rozszczep struktur oka);
•
wady w obrębie palców (np. polidaktylię, syndaktylię);
•
wady w obrębie tchawicy i przełyku (np. atrezję przełyku);
•
wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa;
•
wady nerek.
Ponadto, odnotowano pojedyncze doniesienia o następujących wadach:
•
mikroftalmia;
•
wrodzona torbiel splotu naczyniówkowego;
•
agenezja przegrody przezroczystej;
•
agenezja nerwu węchowego.
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt
5.3).
Karmienie piersią
MPA jest wydzielany do mleka samic szczura w okresie laktacji. Nie wiadomo czy lek Myfortic jest
wydzielany z mlekiem kobiecym. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych MPA
u niemowląt karmionych piersią, Myfortic jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących
piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Nie przeprowadzono dokładnych badań dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego
Myfortic na płodność. W badaniach u samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na
płodność po zastosowaniu dawek odpowiednio do 40 mg/kg mc. i 20 mg/kg mc. (patrz punkt 5.3).
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Myfortic na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn. Mechanizm działania, profil farmakodynamiczny i zgłaszane
działania niepożądane wskazują na małe prawdopodobieństwo takiego wpływu.
4.8
Działania niepożądane
Poniżej podano działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych:
Nowotwory złośliwe
Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, są grupą
podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz
punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 2 pacjentów de novo (0,9%)
i u 2 pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą (1,3%) leczonych produktem leczniczym
Myfortic przez okres do 1 roku. Raka skóry, innego niż czerniaka rozpoznano u 0,9% pacjentów de
novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym
Myfortic przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów
de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.
8
Zakażenia oportunistyczne
U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń
oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania
immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po
przeszczepieniu nerki de novo otrzymujących produkt Myfortic z innymi lekami immunosupresyjnymi
w kontrolowanych badaniach klinicznych przez okres do 1 roku należały zakażenia wirusem
cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia wirusem
cytomegalii (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu
nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą.
Pacjenci w podeszłym wieku
Pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań
niepożądanych z powodu immunosupresji.
Inne działania niepożądane
Tabela 1 poniżej zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku
przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Myfortic, pochodzące z kontrolowanych badań
klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, w których produkt leczniczy Myfortic podawano
jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1 440 mg/dobę
przez 12 miesięcy. Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów
MedDRA.
Działania niepożądane uporządkowano według następujących kategorii:
Bardzo często (1/10)
Często
(1/100 do <1/10)
Niezbyt często (1/1 000 do <1/100)
Rzadko
(1/10 000 do <1/1 000)
Bardzo rzadko (<1/10 000)
9
Tabela 1
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:
Zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze
Często:
Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc
Niezbyt często:
Zakażenia ran, posocznica*, zapalenie szpiku*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często:
Brodawczak skóry*, rak podstawnokomórkowy*, mięsak Kaposiego*, choroba
limfoproliferacyjna, rak płaskonabłonkowy *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:
Leukopenia
Często:
Niedokrwistość, trombocytopenia
Niezbyt często:
Limfopenia*, neutropenia*, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:
Hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia
Często:
Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Niezbyt często:
Jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca *, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:
Lęk
Niezbyt często:
Nieprawidłowe sny*, urojenia*, bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego
Często:
Zawroty głowy, ból głowy
Niezbyt często:
Drżenie
Zaburzenia oka
Niezbyt często:
Zapalenie spojówek*, nieostre widzenie*
Zaburzenia serca
Niezbyt często:
Tachykardia, skurcz dodatkowy komorowy
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często:
Często:
Niezbyt często:
Nadciśnienie
Niedociśnienie
Torbiel limfatyczna*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:
Kaszel, duszność
Niezbyt często:
Śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc*, sapanie*, obrzęk płuc*
10
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:
Często:
Niezbyt często:
Biegunka
Wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia
z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, nudności, wymioty
Tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący
oddech*, niedrożność jelita*, owrzodzenie wargi*, zapalenie przełyku*,
podniedrożność jelita*, odbarwienie języka*, suchość jamy ustnej*, refluks
żołądkowo-przełykowy*, przerost dziąseł*, zapalenie trzustki, zamknięcie
kanału ślinianki*, owrzodzenie trawienne*, zapalenie otrzewnej*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często
Trądzik, świąd
Niezbyt często:
Łysienie
Zaburzenia mieśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:
Bóle stawów
Często
Bóle mięśni
Niezbyt często:
Zapalenie stawów*, ból pleców*, kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Niezbyt często:
Krwiomocz*, martwica kanalików nerkowych*, zwężenie cewki moczowej
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:
Impotencja*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:
Astenia, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka
Niezbyt często:
Objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych*, ból, dreszcze*, pragnienie*,
osłabienie*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często:
Urazy*
* działanie zgłoszone tylko u jednego pacjenta (z 372).
Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Myfortic w dawce 1 440 mg na dobę
przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de
novo oraz u chorych podczes terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była
mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą.
Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wysypka oraz agranulocytoza
zostały uznane za działania niepożądane.
Poniżej zestawiono inne, dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt
klasy:
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne
zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium).
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic
11
zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki
postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC (patrz
punkt 4.4).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia, pancytopenia.
Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red
cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu immunologicznego
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami
immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Donoszono o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc u pacjentów leczonych
produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Donoszono
także o rozstrzeniach oskrzeli, podczas przyjmowania z innymi lekami immunosupresyjnymi.
U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej
morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te
nie są powiązane z upośledzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. Zmiany te mogą
sugerować w badaniach hematologicznych „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek
macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji
u pacjentów poddanych immunosupresji, w tym także tych otrzymujących produkt leczniczy Myfortic.
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka,
owrzodzenie dwunastnicy.
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia,
głównie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.6).
Wady wrodzone
Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na
mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.6).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:
[email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9
Przedawkowanie
Istnieją doniesienia o celowym lub niezamierzonym przedawkowaniu produktu leczniczego Myfortic,
natomiast nie u wszystkich pacjentów wystąpiły związane z tym zdarzenia niepożądane.
W przypadkach przedawkowania z wystąpieniem zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te są zgodne ze
znanym profilem bezpieczeństwa klasy (głównie nieprawidłowy skład krwi, posocznica...) (patrz
punkty 4.4 i 4.8).
12
Chociaż dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG, jednak nie
spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA. Ma to głównie
związek z bardzo dużym (97%) stopniem wiązania MPA z białkami osocza. Zaburzając krążenie
jelitowo-wątrobowe MPA, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina mogą
zmniejszać pole pod krzywą stężenia MPA.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA06
Kwas mykofenolowy (MPA) jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym
inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. MPA hamuje syntezę de novo nukleotydów
guaninowych, bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T i B jest
w znacznym stopniu zależna od syntezy puryn de novo, natomiast inne typy komórek mogą
wykorzystać alternatywną drogę syntezy. Z tego względu cytostatyczne działanie MPA jest silniejsze
w stosunku do limfocytów niż innych komórek.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym mykofenolan sodu wchłania się w znacznym stopniu. Ze względu na swoją
postać farmaceutyczną – tabletki dojelitowe, czas do uzyskania maksymalnego stężenia MPA (tmax)
wynosił około 1,5-2 godziny. Około 10% wszystkich przeanalizowanych profilów farmakokinetycznych w godzinach porannych wykazywało opóźnienie tmax, wynoszące niekiedy nawet kilka godzin,
jednak wahania te nie miały wpływu na 24 godz./dobową wielkość AUC dla MPA.
U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne
na bazie cyklosporyny, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego wynosiło 93%, a bezwzględna
dostępność biologiczna 72%. W analizowanym przedziale dawek od 180 mg do 2 160 mg,
farmakokinetyka produktu leczniczego Myfortic jest liniowa i zależna od dawki.
W porównaniu ze stanem na czczo, przyjęcie pojedynczej dawki 720 mg produktu leczniczego
Myfortic wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1 000 kalorii) nie miało żadnego
wpływu na pole pod krzywą (AUC) MPA, które jest najistotniejszym parametrem
farmakokinetycznym, związanym ze skutecznością leku. Obserwowano jednak 33% zmniejszenie
maksymalnego stężenia MPA (Cmax). Ponadto, wartości tlag i tmax były wydłużone średnio o 3-5 godzin,
a u kilku pacjentów tmax był większy niż 15 godzin. Wpływ pokarmu na produkt leczniczy Myfortic
może spowodować nakładanie się okresów wchłaniania poszczególnych dawek, jednak efekt ten nie
miał znaczenia klinicznego.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji MPA w stanie stacjonarnym wynosi 50 litrów. Zarówno kwas mykofenolowy jak
i glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) wiążą się w znacznym stopniu z białkami
(odpowiednio w 97% i 82%). Stężenia wolnego MPA mogą zwiększyć się w warunkach
zmniejszonego wiązania z białkami (mocznica, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia, jednoczesne
stosowanie leków o dużym stopniu wiązania z białkami). W tej sytuacji ryzyko działań niepożądanych
związanych z MPA może być większe.
Metabolizm
MPA jest metabolizowany głównie przez glukuronylotransferazę do postaci fenolowego glukuronidu
MPA, glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). MPAG jest głównym metabolitem kwasu
13
mykofenolowego, niewykazującym aktywności biologicznej. U pacjentów ze stabilną czynnością
nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, około
28% doustnej dawki produktu leczniczego Myfortic ulega przekształceniu do MPAG w wyniku efektu
pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest dłuższy niż okres półtrwania MPA i wynosi około
16 godzin, zaś klirens MPAG 0,45 l/godz.
Eliminacja
Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana
w moczu w postaci MPAG, jedynie niewielka ilość MPA obecna jest w moczu (<1,0%). Wydalanie
MPAG z żółcią umożliwia proces dekoniugacji przez florę bakteryjną jelit. Uwolniony w procesie
dekoniugacji MPA może podlegać reabsorbcji. Po około 6-8 godzinach od momentu podania produktu
Myfortic występuje drugi szczyt stężenia MPA, związany z reabsorpcją uwolnionego MPA.
Minimalne stężenia MPA właściwe dla preparatów MPA charakteryzują się dużą zmiennością,
a wysokie wartości minimalnych stężeń porannych (C0 > 10 µg/ml) obserwowano u około 2%
pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic. Jednakże, na podstawie wyników całego
programu klinicznego, wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest
mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość Ctrough.
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie
immunosupresyjne na bazie cyklosporyny
W Tabeli 2 zestawiono średnie parametry farmakokinetyczne MPA po podaniu produktu leczniczego
Myfortic. We wczesnym okresie po przeszczepieniu, średnie wielkości AUC i Cmax dla MPA były
o około połowę mniejsze od analogicznych wartości mierzonych sześć miesięcy po przeszczepieniu.
Tabela 2
Średnie wartości (SD) parametrów farmakokinetycznych dla kwasu
mykofenolowego (MPA) po doustnym podaniu produktu leczniczego Myfortic
pacjentom po przeszczepieniu nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne
na bazie cyklosporyny
Dorośli
Przewlekłe wielokrotne
podawanie dawek
720 mg 2 x /dobę
(Badanie ERLB 301)
n=48
14 dni po przeszczepieniu
Dawka
tmax*
(godz.)
Cmax
(g/ml)
AUC 0-12
(g x godz./ml)
720 mg
2
13,9 (8,6)
29,1 (10,4)
3 miesiące po
przeszczepieniu
720 mg
2
24,6 (13,2)
50,7 (17,3)
6 miesięcy po
przeszczepieniu
720 mg
2
23,0 (10,1)
55,7 (14,6)
Dorośli
Przewlekłe wielokrotne
podawanie dawek
720 mg 2 x /dobę
18 miesięcy po
przeszczepieniu
(Badanie ERLB 302)
n=18
Dawka
tmax*
(godz.)
720 mg
1,5
Cmax
(g/ml)
18,9 (7,9)
AUC 0-12
(g x godz./ml)
57,4 (15,0)
14
Dzieci
450 mg/m2 pojedyncza
dawka
(Badanie ERL 0106)
n=16
* wartości średnie
Dawka
tmax*
(godz.)
Cmax
(g/ml)
450 mg/m2
2,5
31,9 (18,2)
AUC o-
(g x godz./ml)
74,5 (28,3)
Zaburzenia czynności nerek
Farmakokinetyka MPA wydawała się być niezmieniona w zakresie czynności nerek od prawidłowej
do całkowitego braku funkcji. Natomiast pole pod krzywą stężenia MPAG zwiększało się wraz ze
zmniejszającym się stopniem czynności nerek; ekspozycja na MPAG była około 8-krotnie większa
u pacjentów z bezmoczem. Hemodializa nie miała wpływu na klirens MPA ani MPAG. Stężenie
wolnego MPA może także istotnie zwiększyć się u pacjentów z niewydolnością nerek. Takie
zwiększenie może wynikać ze zmniejszenia wiązania MPA z białkami osocza u pacjentów z dużym
stężeniem mocznika we krwi.
Zaburzenia czynności wątroby
U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miało istotnego
wpływu na procesy wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ chorób wątroby
na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Jednak choroba wątroby
z uszkodzeniem żółciowym tego narządu, taka jak pierwotna marskość żółciowa może wykazywać
odmienny wpływ.
Dzieci i młodzież
Dane dotyczące stosowania produktu Myfortic u dzieci i młodzieży są ograniczone. W tabeli powyżej
podano średnie (SD) parametry farmakokinetyczne MPA u pacjentów w wieku 5-16 lat ze stabilną
czynnością nerek po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie
cyklosporyny. Średnie wartości AUC dla MPA w dawce 450 mg/m2 były podobne do wartości
mierzonych u dorosłych przyjmujących produkt Myfortic w dawce 720 mg. Średni klirens MPA
wynosił około 6,7 l/h/m2.
Płeć
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce produktu leczniczego Myfortic
zależnych od płci.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono formalnych badań nad farmakokinetyką produktu leczniczego Myfortic
u pacjentów w podeszłym wieku. Wydaje się, ze pole pod krzywą AUC dla MPA nie różni się
w stopniu klinicznie istotnym w zależności od wieku.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością powtarzanych dawek mykofenolanu sodu podawanego myszom
i szczurom stwierdzono, że w pierwszym rzędzie dochodziło do uszkodzenia układu krwiotwórczego
i limfatycznego. U gryzoni poddanych ekspozycji nadziałanie MPA działaniem toksycznym
ograniczającym dawkę możliwą do stosowania była regeneratywna niedokrwistość aplastyczna.
Analiza mielogramów wykazała znaczne zmniejszenie liczby komórek układu czerwonokrwinkowego
szpiku (polichromatycznych erytroblastów inormoblastów) oraz zależne od dawki powiększenie
śledziony i nasilenie hematopoezy pozaszpikowej. Działanie to występowało w przypadku ogólnej
ekspozycji równej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki
produktu leczniczego Myfortic 1,44 g/dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki.
Objawy ze strony układu pokarmowego obserwowano u psów w przypadku ekspozycji równej lub
mniejszej od ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku.
15
Działania toksyczne kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) obserwowane w badaniach
nieklinicznych wydają się być zgodne z działaniami niepożądanymi leku obserwowanymi
w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie są źródłem bardziej istotnych danych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
Trzy badania genotoksyczności (in vitro – na komórkach chłoniaka myszy, test mikrojądrowy na
komórkach chomików chińskich V79 oraz in vivo - test mikrojądrowy na komórkach szpiku myszy)
wykazały, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe. Działania
te mogą mieć związek z farmakodynamiką mykofenolanu sodu, tzn. hamowaniem syntezy nukleotydu
w komórkach wrażliwych. Inne testy in vitro w kierunku genotoksycznego działania mykofenolanu
sodu nie wykazały takiego wpływu leku.
Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie działał rakotwórczo u szczurów i myszy.
Największa dawka testowana w nieklinicznych badaniach nad rakotwórczym działaniem leku
powodowała około 0,6–5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (AUC lub Cmax)
w porównaniu z analogicznymi wartościami u pacjentów po przeszczepieniu nerek leczonych
zalecanymi dawkami 1,44 g/dobę.
Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic
szczurów, którym podawano dawki leku do poziomu powodującego toksyczność ogólną i działania
embriotoksyczne.
W badaniach nad teratogennym działaniem kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na
szczury otrzymujące dawki 1 mg/kg stwierdzano wady rozwojowe u potomstwa, takie jak wrodzony
brak oczu, wrodzony częściowy brak kości czaszki i przepuklina pępkowa.
Układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiada 0,05 ekspozycji na lek u ludzi po
zażyciu dawki 1,44 g/dobę produktu leczniczego Myfortic (patrz punkt 4.6).
W badaniu przed i pourodzeniowego rozwoju szczura, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej)
powodował opóźnienia rozwoju (nieprawidłowy odruch źreniczny u samic i oddzielenie napletka
u samców) przy największej dawce 3 mg/kg mc., która także indukowała wady rozwojowe.
Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) wprowadzał w próbie fototoksyczności in vitro 3T3
NRU potencjał fototoksyczny.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń
Skrobia kukurydziana
Powidon
Krospowidon
Laktoza, bezwodna
Krzemionka koloidalna, bezwodna
Magnezu stearynian
Otoczka
Hypromelozy ftalan
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Indygotyna (E 132)
16
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
30 miesięcy.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C.
Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed wilgocią.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry wykonane z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium zawierające po 10 tabletek. W kartonowym
pudełku znajduje się 20, 50, 100, 120 lub 250 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Tabletek Myfortic nie należy rozkruszać, ponieważ wówczas dochodzi do uszkodzenia otoczki
tabletki (patrz punkt 4.2).
Kwas mykofenolowy wykazuje działanie teratogenne (patrz punkt 4.6). W przypadku konieczności
rozkruszenia tabletek Myfortic należy unikać wdychania proszku lub jego bezpośredniego kontaktu ze
skórą lub błonami śluzowymi.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
11469
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 kwietnia 2005
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 stycznia 2010
17
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
02/2016
18