Toksyczność podostra c.d.

Badanie toksyczności ostrej
Bezpieczeństwo produktów leczniczych
Anna Wiela-Hojeńska
Ewa Jaźwińska-Tarnawska
zdolność działania toksycznego, które
występuje w krótkim czasie po podaniu
badanego związku w dawce pojedynczej
lub w kilku dawkach w ciągu 24 godzin
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Toksyczność ostra – cel badań
Toksyczność ostra c.d.
określana jest ilościowo przez medialną dawkę śmiertelną (LD50)
Udzielenie odpowiedzi na pytania:
Ř
Ř
Ř
jaka dawka substancji jest potrzebna,
aby zwierzę padło,
jakie narządy ulegają uszkodzeniu w
zatruciu ostrym,
czy substancja ma działania drażniące,
czy uczulające.
Badanie toksyczności podostrej
krótkoterminowej (test 28-dniowy) - stosowane są co
najmniej trzy dawki lub stężenia substancji
chemicznej, będące ułamkiem LD50 lub LC50.
Największa dawka lub stężenie badanej substancji
powinno wywołać wyraźne objawy zatrucia, nie
powodując śmierci zwierząt, natomiast najmniejsza
dawka lub stężenie nie powinno spowodować żadnych
niekorzystnych zmian stanu zdrowia i zachowania
zwierząt.
lub medialne stężenie śmiertelne (LC50) badanej substancji,
powodujące śmierć 50% badanych zwierząt.
Pomiar LD50 lub LC50 polega na podawaniu kilku grupom
zwierząt, co najmniej 3 różnych dawek lub ich eksponowaniu
na 3 różne stężenia w powietrzu, a następnie ocenianiu liczby
zwierząt padłych w okresie nie krótszym niż 14 dni.
Badania ostrej toksyczności obejmują również ocenę klinicznych
objawów zatrucia.
Toksyczność podostra c.d.
NOEL - no observed effect level
najwyższy poziom narażenia (dawki), przy
którym nie stwierdza się istotnego statystycznie
zwiększenia częstości jakichkolwiek efektów w
grupie narażonej w porównaniu do grupy
kontrolnej
Toksyczność podostra c.d.
NOAEL - no observed adverse effect level
najwyższy poziom narażenia (dawki), przy
którym nie stwierdza się istotnego statystycznie
zwiększenia częstości lub nasilenia efektów
szkodliwych w grupie narażonej w porównaniu
do grupy kontrolnej
Toksyczność podostra c.d.
Cel badań:
Ř
określenie zależności dawka-efekt,
Ř
oznaczenie wartości NOEL lub NOAEL
Ř
wskazanie narządów lub układów
krytycznych dla badanej substancji w
warunkach powtarzanego narażenia.
Badanie toksyczności podprzewlekłej
u
u
Toksyczność podprzewlekła c.d.
subchronicznej (test 90-dniowy) - stosowane są
trzy różne dawki lub stężenia substancji mniejsze
od wartości NOEL lub NOAEL, uzyskane w
badaniach toksyczności krótkoterminowej.
Zmiany patologiczne są oceniane
metodami:
Ř
biochemicznymi,
największa dawka lub stężenie powinny wywołać
wyraźne zmiany patologiczne, podczas gdy
najmniejsza dawka lub stężenie nie powinny
wykazywać uchwytnego działania toksycznego.
Ř
enzymatycznymi,
Toksyczność podprzewlekła c.d.
Cel badań - określenie zależności dawka-efekt,
ustalenie wartości NOEL lub NOAEL oraz
Ř
hematologicznymi,
Ř
histo-patologicznymi,
Ř
chemicznymi.
Toksyczność podprzewlekła c.d.
u badania
te mają również wskazać lub
potwierdzić, które narządy i układy ulegają
uszkodzeniu przez badaną substancję
najmniejszego obserwowanego poziomu działania
(LOEL - Lowest Observed Effect Level) lub
najmniejszego obserwowanego poziomu działania
szkodliwego
(LOAEL - Lowest Observed Adverse Effect Level).
u umożliwiają
one również ocenę sumowania się
toksycznego działania substancji w warunkach
powtarzanego narażenia
Badanie toksyczności przewlekłej
u
(test 2-letni) polega na podawaniu badanej
substancji różnymi drogami zazwyczaj w 3 dawkach
ustalonych na podstawie wyników badań
toksyczności podprzewlekłej
u
Toksyczność przewlekła c.d.
cel badań - ustalenie zależności dawka-efekt,
określenie wartości NOEL lub NOAEL, określenie
Ponadto, oprócz toksyczności układowej
prowadzone są także badania:
Ř
toksyczności miejscowej związków,
Ř
pierwotnego ich działania drażniącego
Ř
działania uczulającego.
mechanizmu toksycznego działania badanej
substancji
Efekt odległy
uEfekty
odległe mogą wystąpić w organizmie
bezpośrednio narażonym na czynnik toksyczny
lub dopiero w następnych pokoleniach
Efekty genotoksyczne
u działanie
mutagenne
u działanie
rakotwórcze
u działanie
embriotoksyczne, teratogenne,
i związany z nimi wpływ na rozrodczość
Działanie mutagenne
u
mutagenność oznacza wywoływanie trwałych i
dziedzicznych zmian, mutacji w ilości lub budowie
materiału genetycznego komórek lub organizmów.
u
mutacje mogą występować w obrębie
Działanie mutagenne c.d.
Obserwuje się również mutacje chromosomowe,
które wyrażają się różnego rodzaju aberracjami
chromosomów, takimi jak:
Ř
inwersja, translokacja,
pojedynczego genu, są to tzw. mutacje genowe
Ř
ubytek, zanik części chromosomu (delecja),
(punktowe), polegające na zmianie sekwencji
Ř
duplikacja,
Ř
może zmieniać się liczba poszczególnych
nukleotydowej genu oraz mutacje pojedynczego
nukleotydu (Single Nucleotide Polymorphism –
SNP).
chromosomów.
Cel badań genotoksyczności
Działanie mutagenne c.d.
u
następstwa - zaburzenia patomorfologiczne i
mutagenności/genotoksyczności otrzymuje się
czynnościowe organizmu, do których należą
wstępne informacje dotyczące właściwości
m.in. choroby nowotworowe oraz choroby
o podłożu immunologicznym
na podstawie wyników badań
rakotwórczych danej substancji
u
wszystkie bowiem związki rakotwórcze są
mutagenami, nie wszystkie mutageny wykazują
działanie rakotwórcze
Działanie rakotwórcze c.d.
Działanie rakotwórcze
u
właściwości rakotwórcze substancji można
określić poprzez prowadzenie badań dotyczących
zależności między ich obecnością w środowisku a
częstością występowania choroby nowotworowej
u
ze względu na długi okres utajenia (latencji)
procesu nowotworowego, obserwacje te pozwalają
na wykrycie skutków działania substancji
rakotwórczych dopiero po 15 a nawet 20 latach
narażenia
u
większe znaczenie mają laboratoryjne badania
doświadczalne, które umożliwiają identyfikację, w
stosunkowo krótkim czasie (ok. 2 lat, ze względu na
krótki czas życia zwierząt), substancji potencjalnie
rakotwórczych dla człowieka
u
cel - określenie typu nowotworów indukowanych przez
badaną substancję, ich agresywności, lokalizacji
narządowej oraz zależności dawka-odpowiedź
Działanie rakotwórcze c.d.
Działanie teratogenne i embriotoksyczne
część związków rakotwórczych działa poprzez ich
Badania działania teratogennego i embriotoksycznego
leków, a także innych ksenobiotyków stanowią ważny
element obserwacji toksykometrycznych, szczególnie
tzw. toksykologii rozrodu.
aktywne metabolity,
związki macierzyste określane są w tym
przypadku mianem prokarcynogenów
Dostarczają one informacji o potencjalnych
zagrożeniach dla rozwijających się organizmów w
okresie pre- i postnatalnym, będących następstwem
ekspozycji matek w okresie ciąży na działanie
czynników toksycznych.
Działanie teratogenne
Działanie embriotoksyczne
stanowi właściwość danej substancji, w tym
również
leku
powodującą
trwałe
u
polega na zdolności danej substancji do
wywołania obumarcia płodu, poronienia lub
spowodowania różnego rodzaju uszkodzeń w
drugim okresie ciąży, obejmującym pozostałych
sześć miesięcy
u
ta sama substancja podawana w dużych dawkach
zmiany
morfologiczne lub czynnościowe u zarodka lub
płodu ludzkiego w okresie pierwszych trzech
miesięcy ciąży
następstwem może być obumarcie zarodka lub
płodu, względnie ich uszkodzenie prowadzące
do powstania wad wrodzonych
Znaczenie badań klinicznych
zapewnienie rozwoju nauk medycznych
u jedyna droga wprowadzenia nowych leków na rynek
u możliwość ocenienia stosunku korzyści do ryzyka,
wynikającego z ich stosowania
u zapewnienie dostępu do leczenia, niedostępnego dla
wszystkich
u korzystanie z leku parę lat wcześniej, przed jego
wprowadzeniem do powszechnego stosowania
u przedłużenie życia i poprawienie jego jakości
u korzyści zdrowotne – szczegółowe, regularne,
dokładne badania
u edukacja i rozwój zawodowy personelu medycznego
u podniesienie standardów pracy z pacjentem, lepsza
organizacja pracy w miejscu prowadzenia badania
u
Przyczyny zagrożeń uczestnika
badania klinicznego
Naruszenie praw
u włączenie do badania klinicznego bez wyrażenia
świadomej zgody
u nie przestrzeganie prawa do wycofania uczestnictwa
u nie przestrzeganie zasad ochrony prywatności
Naruszenie bezpieczeństwa
u wystąpienie działań i zdarzeń niepożądanych
u brak odpowiedniej opieki lekarskiej podczas badania
klinicznego
może działać zarówno embriotoksycznie, jak i
teratogennie.
Badanie kliniczne
.
każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu
odkrycia lub potwierdzenia klinicznych,
farmakologicznych skutków działania jednego lub wielu
badanych produktów leczniczych, lub w celu
zidentyfikowania działań niepożądanych jednego lub
większej liczby badanych produktów leczniczych, lub
śledzenia wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i
wydalania jednego lub większej liczby badanych
produktów leczniczych, mając na względzie ich
bezpieczeństwo
i skuteczność
Wszystkie badania kliniczne są przeprowadzane według
jednolitych standardów
medycznych, etycznych, naukowych,
spisanych w odpowiednich procedurach
(Special Operating Procedure, SOP)
chroniących prawa i bezpieczeństwo
uczestników badania
„dobro pacjenta jest nadrzędne w stosunku do interesu nauki lub
społeczeństwa”
Ustawa z dnia 18 marca 2011 r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Kiedy można rozpocząć badania kliniczne?
po:
u zakończeniu badań laboratoryjnych i prób na
zwierzętach przeprowadzonych według Zasad Dobrej
Praktyki Laboratoryjnej (Good Laboratory Practice,
GLP)
u uzyskaniu pozytywnej opinii komisji bioetycznej
u uzyskaniu stosownego pozwolenia Prezesa Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych (do 1 maja 2011
r. –właściwego ministra do spraw zdrowia)
Oświadczenie woli o wzięciu udziału w badaniu klinicznym =
podjęcie dobrowolnej „świadomej zgody pacjenta”
u wyrażone
na piśmie
u opatrzone datą i podpisem
u gdy zgoda nie może być wyrażona na piśmie za
równoważne uznaje się przekazanie ustne w
obecności co najmniej dwóch świadków
u wyrażenie zgody jest odnotowywane w
dokumentacji badania klinicznego
u jeden egzemplarz jest oddawany badanemu,
drugi pozostaje w archiwum projektu
Informacje, które powinny być
uwzględnione w zgłoszeniu SAE/SUSAR
ciężkie niepożądane zdarzenie/ podejrzewane niespodziewane ciężkie niepożądane
działanie produktu leczniczego
u identyfikacja
badania
u dane dotyczące uczestnika badania
u informacje o podejrzanym produkcie
u charakterystyka innego stosowanego
leczenia
u opis zdarzenia niepożądanego
u dane zgłaszającego
Prawidłowy przebieg badania klinicznego zależy od:
zaangażowania samego uczestnika badania opartego na
poczuciu bezpieczeństwa, którego podstawę stanowi
odpowiednia komunikacja z badaczem
u powinien on uzyskać pełne informacje przekazane w
zindywidualizowany, precyzyjny sposób, z nawiązaniem
kontaktu wzrokowego, bez demonstrowania pośpiechu i
zniecierpliwienia dotyczące:
Ö celu i warunków prowadzonego badania
Ö spodziewanych korzyści
Ö istniejącego ryzyka
Ö możliwości w każdym momencie zrezygnowania
z uczestnictwa bez żadnych konsekwencji
Ö koniecznych ograniczeń w codziennym życiu
(stosowania diety, postaci leku)
Należy oceniać stopień zrozumienia przez pacjenta
przekazywanych informacji!
Pacjent ma prawo do pełnej anonimowości i ochrony swoich
danych osobowych!
u
Przyczyny wystąpienia ryzyka
niepożądanych zdarzeń
w badaniu klinicznym
u toksyczność
leku badanego
(ryzyko niemodyfikowalne)
u sposób stosowania leku
(ryzyko modyfikowalne)
u eksperymentalny charakter badania klinicznego
Gdzie powinny być dokumentowane
niepożądane zdarzenia?
u historia
choroby pacjenta
u karta obserwacji klinicznej (Case Report
Form, CRF)
u dzienniczek pacjenta
u okresowy raport o bezpieczeństwie, produktu
leczniczego (Periodic Safety Update Report –
PSUR)
u raport SUSAR
Dokumenty gwarantujące
bezpieczeństwo badań klinicznych
badacza
u Protokół badania
u Informacja dla pacjenta
u Formularz Świadomej Zgody
Obowiązki badacza dotyczące
monitorowania niepożądanych zdarzeń
u Broszura
Obowiązki badacza dotyczące
monitorowania niepożądanych zdarzeń
(24 h od napłynięcia informacji)
sponsorowi wystąpienia ciężkiego
niepożądanego zdarzenia (SAE), wpis do CRF
u zapewnienie
uczestnikom badania klinicznego
odpowiedniej opieki medycznej, zwłaszcza w
przypadku wystąpienia niepożądanego
zdarzenia związanego z zastosowaniem
badanego produktu leczniczego
u monitorowanie zgodności prowadzonego
badania klinicznego z zasadami Dobrej Praktyki
Klinicznej
Obowiązki badacza dotyczące
monitorowania niepożądanych zdarzeń
u zgłoszenie
u wyjątkiem
są te zdarzenia, które protokół
badania lub broszura badacza określają jako
niewymagające niezwłocznego raportowania
Obowiązki badacza dotyczące
monitorowania niepożądanych zdarzeń
w formie pisemnej sprawozdania
zawierającego opis ciężkiego niepożądanego
zdarzenia oraz ewentualnych raportów
uzupełniających
u przedstawienie
opinii o związku przyczynowym
między ciężkim niepożądanym zdarzeniem a
badanym produktem leczniczym, z podaniem
kryteriów jej sformułowania
Obowiązki badacza dotyczące
monitorowania niepożądanych zdarzeń
u sporządzenie
uw
przypadku zgłoszenia zgonu uczestnika
badania klinicznego przedstawienie na wniosek
sponsora lub Komisji Bioetycznej wszelkich
dostępnych informacji, nieujętych w
sprawozdaniu
u raportowanie
innych, niż ciężkie niepożądanych
zdarzeń oraz nieprawidłowych wyników badań
laboratoryjnych w sposób określony protokołem
badania
Obowiązki sponsora dotyczące
monitorowania podejrzewanych
niespodziewanych ciężkich niepożądanych
działań produktów leczniczych
Obowiązki sponsora dotyczące terminów
raportowania podejrzewanych
niespodziewanych ciężkich niepożądanych
działań produktów leczniczych
u przekazywanie
informacji
o podejrzewanym niespodziewanym ciężkim
niepożądanym działaniu produktu
leczniczego (SUSAR) do właściwych
organów państw członkowskich UE, na
których terenie prowadzone jest badanie
u
w ciągu 7 dni od otrzymania informacji o
podejrzewanym niespodziewanym ciężkim
niepożądanym działaniu, które doprowadziło do
zgonu, albo zagroziło życiu lub zdrowiu
uczestnika badania
Obowiązki sponsora dotyczące
monitorowania podejrzewanych
niespodziewanych ciężkich niepożądanych
działań produktów leczniczych
Obowiązki sponsora dotyczące terminów
raportowania podejrzewanych
niespodziewanych ciężkich niepożądanych
działań produktów leczniczych
u
u przekazanie
informacji o podejrzewanym
niespodziewanym ciężkim
niepożądanym działaniu produktu
leczniczego do Komisji Bioetycznej,
która wydała opinię o badaniu
klinicznym
w ciągu 15 dni od otrzymania informacji o
podejrzewanym niespodziewanym ciężkim
niepożądanym działaniu, innym niż zgon
albo zagrożenie życia uczestnika badania
Obowiązki sponsora dotyczące terminów
raportowania podejrzewanych
niespodziewanych ciężkich niepożądanych
działań produktów leczniczych
uw
ciągu 8 dni po otrzymaniu informacji o
podejrzewanym niespodziewanym ciężkim
niepożądanym działaniu produktu
leczniczego przekazanie opisu zdarzenia
Komisji Bioetycznej, która wydała opinię o
badaniu klinicznym
Obowiązki sponsora dotyczące sposobu
raportowania niespodziewanych ciężkich
niepożądanych działań
produktów leczniczych
u
sprawozdanie w formie pisemnej zawierające:
- inicjały, wiek, płeć uczestnika badania
- dane identyfikacyjne sponsora (lub badacza –
jeśli badacz jest jednocześnie sponsorem)
- nazwę lub symbol produktu leczniczego
podejrzanego o spowodowanie SUSAR
Obowiązki sponsora dotyczące sposobu
raportowania niespodziewanych ciężkich
niepożądanych działań produktów
leczniczych
u
opis SUSAR powinien być przytoczony w oryginalnym
brzmieniu (podanym przez zgłaszającego);
przetłumaczony na język polski lub angielski jeśli został
on napisany w innym języku niż polski, angielski,
łaciński
u
pieczęć i podpis lekarza
u
numer protokołu badania oraz numer rejestracji w CEBK
Obowiązki sponsora dotyczące
monitorowania niespodziewanych ciężkich
niepożądanych działań produktów
leczniczych
u
Obowiązki sponsora dotyczące sposobu
raportowania niespodziewanych ciężkich
niepożądanych działań produktów
leczniczych
w każdym roku prowadzenia badania klinicznego
przekazanie właściwym organom państw
członkowskich UE, na których terenie prowadzone
jest badanie oraz komisji bioetycznej, która wydała
opinię o badaniu wykazu zawierającego:
- wszystkie podejrzenia o wystąpieniu
SUSAR w danym roku
- informacje przekazywane przez badaczy,
przechowywane przez sponsora badania
u opinia
zgłaszającego o związku
przyczynowo-skutkowym związanym z
zastosowaniem badanego produktu
leczniczego
u kryteria
wydania powyższej opinii
Obowiązkiem sponsora
jest:
systematyczne analizowanie dostępnych danych
celem wczesnego rozpoznania sygnałów nowych
zagrożeń związanych przyczynowo ze
stosowanym produktem leczniczym