Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Adam Krętowski
PRACA POGLĄDOWA
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Perspektywy leczenia przyczynowego cukrzycy typu 1
Perspectives for prevention and cure of type 1 diabetes
Adam Krętowski
Dr hab. med., od 1991 roku pracuje w Klinice Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej
w Białymstoku, od 1998 roku na stanowisku adiunkta. W 2000 roku uzyskał stopień naukowy doktora habilitowanego. Jest
specjalistą II stopnia chorób wewnętrznych i endokrynologii. Odbył staże naukowe w Department of Diabetes and Metabolism, University of Bristol; St. Bartholomew’s Hospital w Londynie oraz w Department of Medicine and Immunology, University
of Washington w Seattle.
Jest autorem i współautorem 73 prac opublikowanych w czasopismach naukowych oraz 59 doniesień prezentowanych na
zjazdach krajowych i zagranicznych. Główna tematyka jego badań obejmuje rolę czynników immunologicznych i genetycznych w etiopatogenezie, prognozowaniu i prewencji cukrzycy typu 1. Jest członkiem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, European Association for the Study of Diabetes, Immunology of Diabetes Society. Od 2001 roku jest członkiem
Steering Committee of European Type 1 Genetic Consortium. Został także zaproszony do recenzowania prac m.in.
w Diabetes Care, Diabetic Medicine, Tissue Antigen.
Abstract
Insulin-therapy is the treatment, which saves type 1 diabetes patients lives, but it is not a cure. The aim of the present
article is the review of current knowledge concerning the
treatment perspectives for the prevention of type 1 diabetes
and estimation of the possibilities to cure the disease in the
future. It sumarises data about clinical trails for the primary
and secondary prevention of type 1 diabetes in the preclini-
Wstęp
Odkrycie w 1922 roku przez Bantinga i Besta hipoglikemizującego działania insuliny oraz zastosowanie jej
w terapii cukrzycy jest do dzisiaj jednym z największych
osiągnięć medycyny, uhonorowanym Nagrodą Nobla
już po roku od odkrycia [1]. Insulina stała się wspaniałym lekiem ratującym życie chorych na cukrzycę typu 1.
Daje ona szansę na lepsze leczenie pacjentów z innymi
postaciami cukrzycy, ale — jak podkreślił w swoim wystąpieniu po otrzymaniu Nagrody Nobla Frederic Banting — nie prowadzi do wyleczenia choroby [1].
Celem niniejszej pracy jest przegląd najnowszych
doniesień dotyczących terapii przyczynowej cukrzycy
typu 1 oraz próba oceny obecnych perspektyw wyleczenia tej choroby.
Adres do korespondencji: dr hab. med. Adam Krętowski
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych AM
ul. M.C. Skłodowskiej 24a, 15–276 Białystok
e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 6, 475–480
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
cal stage (ENDIT, DPT-1) and at the onset of the disease
(ex. DiaPep277), antiCD3 antibodies). It also reviews the
recent achievements in the field of the pancreatic islets
transplantation and perspectives for gene therapy in type 1
diabetes.
key words: type 1 diabetes, prevention,
treatment perspective
Współczesna wiedza pozwala na stwierdzenie, że cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną, w której
przy współudziale czynników genetycznych (związanych
z układem immunologicznym i/lub z „opornością” komórek b na czynniki destrukcyjne) oraz czynników środowiskowych dochodzi do niszczenia komórek b wysp trzustkowych przez komórkowy układ immunologiczny [2]. Objawy cukrzycy pojawiają się przy uszkodzeniu ponad
80–90% komórek produkujących insulinę [2]. Potencjalne
leczenie przyczynowe zastosowane po ujawnieniu się objawów klinicznych może więc polegać na regenerowaniu
lub „odtwarzaniu” komórek b, które są jedynymi w organizmie komórkami produkującymi insulinę. Dzięki badaniom
przeprowadzonym w ostatnich kilkunastu latach pojawiła
się także szansa na zapobieganie chorobie już w jej okresie przedklinicznym, poprzez hamowanie procesu autoagresji i niszczenia komórek b wysp trzustkowych. Jest to
możliwe, ponieważ potwierdzono, zarówno w populacji
krewnych w linii prostej chorych na cukrzycę typu 1, jak
i u dzieci z populacji ogólnej z predysponującymi do choroby allelami HLA, rolę przeciwciał skierowanych przeciwko
antygenom wysp trzustkowych (GADA, IA-2A, IAA, ICA) jako
markerów zapowiadających rozwój cukrzycy typu 1 [2, 3].
www.ddk.viamedica.pl
475
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
Próby prewencji pierwotnej
cukrzycy typu 1
Prewencja pierwotna cukrzycy typu 1 zastosowana
w okresie, gdy nie rozpoczął się jeszcze proces autoagresji skierowanej przeciwko komórkom b wysp trzustkowych, może polegać na modyfikacji środowiskowych
i/lub behawioralnych czynników ryzyka, które predysponują do jej rozwoju [3–7].
Patofizjologiczne podstawy podejmowanych prób
prewencji pierwotnej, na przykład modyfikacje żywieniowe w okresie noworodkowym i dziecięcym (m.in. unikanie mleka krowiego, karmienie piersią i stosowanie hydrolizatów białkowych), suplementacja witaminy D3,
szczepienia przeciwwirusowe, omówiono w pierwszej
części pracy [3]. Jednak dotychczas nie wykazano
w sposób jednoznaczny skuteczności modyfikacji żywieniowych czy szczepień ochronnych w zmniejszaniu ryzyka choroby. Nadal trwają badania nad rolą innych
czynników środowiskowych (m.in. badanie fińskie
TRIGR) [4–7]. Niezwykle przekonujące są natomiast obserwacje Hypponen i wsp. [8] z Finalandii o prewencyjnych właściwościach suplementacji witaminy D3 w okresie noworodkowym i wczesnego dzieciństwa. W grupie
ponad 10 000 dzieci obserwowanych od okresu noworodkowego wśród niemowląt otrzymujących regularnie
2000 jm. witaminy D3 na dobę zachorowalność na cukrzycę typu 1 była ponad 8-krotnie mniejsza w porównaniu z dziećmi, u których nie stosowano suplementacji [8].
Prewencja wtórna cukrzycy typu 1
Prewencja wtórna cukrzycy typu 1 może dotyczyć
okresu przedklinicznego, gdy obecne są humoralne
markery immunologiczne świadczące o procesie autoagresji. Można ją także podjąć wkrótce po ujawnieniu
się objawów klinicznych, o ile stwierdza się jeszcze
„resztkowe” wydzielanie własnej insuliny.
W publikacjach z ostatnich lat autorzy wyodrębnili
wiele kierunków badań dotyczących potencjalnych terapii
możliwych do zastosowania w prewencji wtórnej. Należą
do nich m.in.:
— terapia hamująca destrukcję komórek b — chroniąca je przed działaniem wolnych rodników tlenowych, wpływająca na ich regenerację (np. zmiatacze wolnych rodników, nikotynamid itp.);
— podawanie podskórne/dożylne insuliny (w okresie
przedklinicznym) — sugerowany potencjalny mechanizm wiązano z „odciążaniem” komórek b oraz
zmniejszeniem ekspresji autoantygenów komórek b;
— indukowanie tolerancji immunologicznej na autoantygeny trzustkowe (doustne/donosowe podawanie insuliny lub jej łańcucha B, antygenu GAD itp.);
476
— immunosupresja/immunomodulacja: m.in. próby
stosowania cyklosporyny, azatiopryny, glikokortykoidów, szczepienia BCG, białka szoku termicznego (DiaPep277), witaminy D3, przeciwciał antyCD3;
— terapia genowa i wykorzystanie klonowania terapeutycznego.
Prewencja cukrzycy typu 1 w okresie
przedklinicznym — badania krewnych
w linii prostej
W 1993 roku z inicjatywy Prof. Edwina Gale rozpoczęto pierwszą na świecie randomizowaną wielośrodkową próbę prewencji cukrzycy typu 1 w okresie przedklinicznym — European Nicotinamide Diabetes Type 1
Intervention Trial (ENDIT) [9]. Celem badania, w którym
uczestniczyło też wiele polskich ośrodków, była ocena
skuteczności amidu kwasu nikotynowego (AKN, witamina PP) w zapobieganiu cukrzycy typu 1 w grupie 549
osób z rodzinnym obciążeniem tą chorobą i utrzymującymi się (przynajmniej w 2 różnoczasowych oznaczeniach)
wysokimi mianami przeciwciał przeciwwyspowych ICA
(> 20 JDF) [9]. Badania doświadczalne i wstępne wyniki
prób klinicznych sugerowały możliwość zastosowania
AKN w prewencji cukrzycy typu 1. Amid kwasu nikotynowego jako inhibitor polimerazy ADP-rybozy i donor
NAD, a także regulator sekrecji cytokin prozapalnych
w warunkach in vitro i na modelach zwierzęcych „przedłużał życie” komórkom b, zapobiegając lub łagodząc
przebieg cukrzycy doświadczalnej [10–13].
Niestety, wyniki przedstawione na Kongresie EASD
w Budapeszcie we wrześniu 2002 roku nie potwierdziły
skuteczności stosowania AKN w prewencji cukrzycy
typu 1 [14]. Amid kwasu nikotynowego nie okazał się
skutecznym preparatem w zapobieganiu cukrzycy typu 1.
Zachorowalność, choć niższa od spodziewanej (ok. 30%
w obserwacji 5-letniej), nie różniła się statystycznie miedzy grupami. Pocieszający pozostaje fakt, że terapia ta
nie wiązała się z żadnymi objawami niepożądanymi, nie
obserwowano zahamowania wzrostu/rozwoju fizycznego dzieci ani indukcji insulinooporności u osób otrzymujących AKN [14]. Podobne rozczarowanie po opublikowaniu wyników dotyczyło amerykańskiego programu
prewencji cukrzycy typu 1 — Diabetes Prevention Trial
— Type 1 (DPT-1) [15]. W grupie wysokiego ryzyka
wcześnie wprowadzona insulina (w małych dawkach
podskórnych) oraz coroczne jej dożylne infuzje nie zapobiegały rozwojowi klinicznych objawów cukrzycy.
W ramach DPT-1 trwają jeszcze badania w grupie średniego ryzyka, w której osoby z istotnymi mianami ICA
oraz upośledzoną w umiarkowanym stopniu pierwszą
fazą wydzielania insuliny (282 osoby) otrzymują doustną
www.ddk.viamedica.pl
Adam Krętowski, Perspektywy leczenia przyczynowego cukrzycy typu 1
insulinę w dawce 7,5 mg/d. [15]. Niestety, prawdopodobnie wyniki również tej części badania DPT-1 mogą
nie wykazać korzystnego efektu prewencyjnego insuliny, gdyż identyczna dawka insuliny doustnej (podobnie
jak dawka 2,5 mg/d.) nie wpływała w istotny sposób na
zachowanie wydzielania resztkowego insuliny, mierzonego stężeniem peptydu C w grupie osób z niedawno
zdiagnozowaną chorobą w porównaniu z placebo, co
stwierdzono w innym zakończonym już badaniu [16].
Obecnie trwają również próby z zastosowaniem insuliny donosowej w prewencji cukrzycy typu 1, ale na wyniki tych badań trzeba jeszcze zaczekać.
Terapia przyczynowa po ujawnieniu się
objawów klinicznych
Ze względu na brak skuteczności dotychczasowych
badań w przedklinicznej fazie choroby w populacji osób
z rodzinnym obciążeniem cukrzycą typu 1 próby dotyczące prewencji tej choroby ponownie zostały skoncentrowane na grupie chorych z nowo zdiagnozowaną chorobą [17, 19, 20]. Celem tych badań jest utrzymanie
„resztkowego” wydzielania insuliny, a więc zahamowanie dalszego niszczenia wysp trzustkowych i próba ich
choćby częściowej regeneracji.
W maju 2003 roku Immunology of Diabetes Society
opublikowała ujednolicone zasady, według których powinno się przeprowadzić badania dotyczące prewencji
wtórnej u pacjentów z nowo zdiagnozowaną cukrzycą
typu 1 [20]. Do programu prewencji wtórnej włączono
pacjentów w wieku 18–35 lat, u których stwierdzono:
obecność przynajmniej jednego z ocenianych przeciwciał: GADA65, IA-2A, IAA, ICA (pomiar wg standaryzowanych metod), stężenie peptydu C (po stymulacji standardowym posiłkiem, np. Sustacalem) powyżej 0,2 pmol/l.
Zaleca się co najmniej 2-letnią obserwację, utrzymywanie kontroli glikemii na poziomie normoglikemii oraz ocenę peptydu C (pole pod krzywą) w teście po stymulacji
standardowym posiłkiem (warunkiem uzyskania wiarygodnej oceny jest brak hipo- i hiperglikemii w okresie
poprzedzającym badanie oraz niepodawanie insuliny
bezpośrednio przed testem) [20].
Według danych Immunology of Diabetes Society trwa
wiele badań oceniających wpływ na stężenie peptydu C
m.in. łańcucha B insuliny, daklizumabu, b-mykofenolatu,
INF-a2a, przeciwciał hOKT3 g1 czy witaminy E (www.
id-soc.org/ongoing_trials.html).
Dotychczasowe obiecujące wyniki prewencji wtórnej
cukrzycy typu 1 w tej grupie badanych związane są
z zastosowaniem immunomodulacji stymulowanej przeciwciałami antyCD3 oraz peptydem p277 białka szoku
termicznego [17, 19].
DiaPep277
W zakończonych badaniach II fazy wykazano, że
3-krotne podskórne podanie 1 mg fragmentu białka szoku termicznego peptydu p277 w grupie pacjentów z niedawno zdiagnozowaną cukrzycą zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę oraz powoduje utrzymywanie się stężenia peptydu C na stałym poziomie w trakcie 10-miesięcznej obserwacji, podczas gdy w grupie kontrolnej
obserwuje się systematyczny spadek stymulowanej glukagonem sekrecji peptydu C [17]. Wyniki badań immunologicznych sugerują, że prawdopodobny mechanizm
działania prewencyjnego DiaPep277 może być związany z aktywacją immunologicznej odpowiedzi Th2 i zwiększoną sekrecją cytokin przeciwzapalnych [17, 18].
Przeciwciała antyCD3
Inny potencjalnie skuteczny sposób terapii immunomodulującej to leczenie przeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenowi CD3 receptora limfocytów T. W badaniu
Herolda i wsp. [19] po podaniu i.v. monoklonalnych przeciwciał antyCD3 (przez 14 dni w dawkach wzrastających
1,42–45,5 mg/kg masy ciała) w ciągu pierwszych 6 tygodni
od rozpoznania cukrzycy typu 1 obserwowano statystycznie lepsze wyrównanie metaboliczne i wyższe wartości
peptydu C po stymulacji standardowym posiłkiem w porównaniu z grupą, w której nie zastosowano takiej terapii.
Perspektywy zastosowania terapii
genowej w prewencji cukrzycy typu 1
Duże nadzieje na leczenie przyczynowe cukrzycy
typu 1 wiąże się także z terapią genową, która polega na
wprowadzaniu do komórek genów lub ich fragmentów
w celach terapeutycznych za pomocą wektorów wirusowych lub m.in.: endocytozy liposomowej, elektroporacji
czy metody laserowej.
Dotychczasowe badania doświadczalne koncentrowały się na zastosowaniu terapii genowej w prewencji
wtórnej cukrzycy typu 1 poprzez:
— indukcję tolerancji immunologicznej oraz wczesną
ekspresją autoantygenów komórek b w grasicy/
/limfocytach B;
— modulowanie funkcji komórek immunokompetentnych, np. blokowanie rozwoju autoagresji;
— wpływanie na mechanizmy zmniejszające „stres
oksydacyjny” w komórkach b wysp trzustkowych;
— modyfikację genetyczną komórek b, zwiększających ich „oporność” na czynniki wywołujące apoptozę [21–23].
Na modelu zwierzęcym autoimmunologicznej cukrzycy wykazano bowiem, że wczesna indukcja ekspresji
autoantygenów: proinsuliny, fragmentów łańcucha B in-
www.ddk.viamedica.pl
477
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
suliny, dekarboksylazy kwasu glutaminowego czy „diabetogennych” antygenów II klasy HLA w grasicy powoduje eliminację limfocytów autoreaktywnych oraz prowadzi do tolerancji immunologicznej [27].
Hamowanie rozwoju autoagresji może odbywać się
poprzez genetyczne modulowanie funkcji komórek immunokompetentnych, m.in. przez modyfikację prezentacji antygenu, blokowanie kostymulacji sygnału między
limfocytem T oraz komórką prezentującą antygen (APC,
antigen-presenting cells) (makrofag, komórka dendrytyczna) oraz przez hamowanie migracji APC [21–23].
Wykazano również (w warunkach doświadczalnych),
że przy zastosowaniu terapii genowej lokalna ekspresja
w wyspach trzustkowych interleukiny 4, inerleukiny 10 oraz
podjednostki p40 interleukiny 12 lub czynniki wzrostowe
insulinopodobne — IGF-1 (insulin-like growth factors)
chroniła przed autoagresją układu immunologicznego: zapobiegała naciekowi zapalnemu wysp — insulitis, zmniejszała zachorowalność na cukrzycę oraz opóźniała ujawnienie się hiperglikemii u zwierząt z cukrzycą doświadczalną [24–26, 28].
Wolne rodniki tlenowe bezpośrednio uczestniczą
w destrukcji komórek b, więc mechanizmy zabezpieczające przed stresem oksydacyjnym mogłyby być również
celem terapii genowej chroniącej te komórki. Wykazano
dotychczas, iż aktywacja ekspresji dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationu w trzustce niweluje
toksyczne działanie rodnika ponadtlenkowego i nadtlenku wodoru na wyspy trzustkowe, transfer adenowirusowy genu katalazy zapobiega uszkodzeniu ludzkich komórek b in vitro, a lokalna ekspresja glutationu zmniejsza częstość nacieku zapalnego w trzustce u myszy
z genetyczną predyspozycją do cukrzycy.
Innym potencjalnym sposobem ochrony komórek b
przed destrukcją jest terapia zapobiegająca apoptozie.
Udowodniono bowiem, że transfer genu anty-apoptotycznego bcl-2 lub genu antagonisty receptora IL-1b hamuje in vitro zaprogramowaną śmierć ludzkich komórek
wysp trzustkowych [29, 30].
Leczenie przyczynowe cukrzycy
jawnej klinicznie — transplantacje
wysp trzustkowych
Jakie są elementy niezbędne do leczenia przyczynowego cukrzycy typu 1 jawnej klinicznie?
Po pierwsze: musi zaistnieć możliwość pozyskiwania
„dostatecznej” (najlepiej nieograniczonej) ilości „komórek produkujących insulinę”. Po drugie: sekrecja insuliny
musi być stymulowana przy wzroście glikemii oraz hamowana, gdy wartości glikemii są prawidłowe. I po trzecie:
musi istnieć skuteczna (najlepiej tania) metoda transplantacji/aktywacji komórek produkujących insulinę [31–33].
478
Niestety, obecnie jedynym źródłem pozyskiwania komórek produkujących insulinę są komórki b wysp trzustkowych pobrane od zmarłych dawców.
Transplantacje wysp trzustkowych
Podobnie jak w przypadku innych narządów w wyspecjalizowanych ośrodkach od wielu lat przeprowadza
się (z coraz lepszym efektem) transplantacje trzustki,
które jednak nie stały się powszechnym sposobem
przyczynowego leczenia cukrzycy typu 1 [31, 32]. Dotychczasowe wskazania do transplantacji trzustki, wykonywanej najczęściej wspólnie z przeszczepem nerki
u pacjentów z terminalną niewydolnością nerek, obejmowały zagrażający życiu chorego brak klinicznej skuteczności insuliny w terapii ostrych powikłań, z nawracającymi, ciężkimi hipo- lub hiperglikemiami oraz ketoacydozą. Istotnymi ograniczeniami, poza dostępnością zgodnych tkankowo donorowych narządów oraz ryzykownym
zabiegiem chirurgicznym czy niesatysfakcjonującymi
wskaźnikami przeżywalności przeszczepu, są powikłania związane z koniecznością przyjmowania stałej immunosupresji [31, 32].
Jednak ostatnio w dziedzinie transplantologii komórek b wysp trzustkowych można zauważyć niezwykły postęp, dzięki opracowaniu przez Prof. Jamesa Shapiro
i grupę naukowców z Edmonton nowej metody transplantacji wyizolowanych wysp trzustkowych (a nie całych
trzustek), zwiększającej skuteczność uzyskania „insulinoniezależności” z dotychczasowych kilku do 100% [34].
Metoda ta polega na kilkuminutowej infuzji zawiesiny
ludzkich wysp trzustkowych do żyły wrotnej pacjenta.
Transplantowane komórki b trzustki umieszczone w łożysku naczyniowym wątroby posiadają zdolność do produkcji insuliny w ilościach umożliwiających odstawienie
wstrzyknięć podskórnych hormonu. Najnowsze 24-miesięczne obserwacje potwierdzają około 80-procentową
skuteczność (pozostawanie bez insuliny) tego zabiegu.
Oczywiście w związku z allogenicznym charakterem
przeszczepu pacjenci zmuszeni są także do korzystania
z terapii immunosupresyjnej (daklizumab + sirolimus +
+ takrolimus). Istotnym ograniczeniem metody jest również konieczność pozyskiwania wysp trzustkowych
z dwóch lub nawet więcej donorowych trzustek [33, 34].
Potencjalne źródła komórek
produkujących insulinę
Nowym, alternatywnym źródłem komórek produkujących insulinę mogłyby być „sztucznie wygenerowane”
komórki b, przekształcone z komórek macierzystych lub
zróżnicowanych komórek somatycznych, pobranych od
www.ddk.viamedica.pl
Adam Krętowski, Perspektywy leczenia przyczynowego cukrzycy typu 1
pacjenta i genetycznie przekształconych do komórek b.
Stwarzałoby to możliwość uniknięcia reakcji odrzucania
przeszczepu i leczenia immunosupresyjnego po transplantacji. Innym potencjalnym źródłem są genetycznie
humanizowane ksenogeniczne (odzwierzęce) transplanty komórek b.
Potwierdzeniem możliwości zastosowania komórek
macierzystych w terapii cukrzycy są m.in. doświadczenia Sorii i wsp., którzy przetransferowali metodą elektroporacji zmodyfikowaną czynną kopię genu insuliny do
niezróżnicowanych komórek macierzystych, uzyskując
linię komórek produkujących insulinę [35]. Komórki te
po wstrzyknięciu do śledziony zwierząt z cukrzycą doświadczalną powodowały przywrócenie prawidłowego
stężenia glukozy przez 14 tygodni, podczas gdy myszy
z cukrzycą kontrolną i wysokim poziomem glikemii nie
przeżywały 4 tygodni [35].
Jednym z najnowszych osiągnięć inżynierii genetycznej w cukrzycy jest wykorzystanie komórek K przewodu
pokarmowego do produkcji insuliny pod wpływem
bodźca pokarmowego [36]. Komórki K zlokalizowane
w żołądku, dwunastnicy i jelicie cienkim produkują
żołądkowy peptyd hamujący GIP (gastric inhibitory
peptide), którego sekrecja jest stymulowana po spożyciu posiłku. Wprowadzenie genu pre-proinsuliny kontrolowanego promotorem GIP do komórek K spowodowało, iż zaczęły one produkować insulinę pod wpływem
bodźca pokarmowego z kinetyką identyczną jak w przypadku prawidłowych komórek b — stężenie insuliny
wzrastało gwałtownie już kilka minut po rozpoczęciu
posiłku, powracając do wartości prawidłowych po 2
godzinach. W grupie zwierząt posiadających tak zmodyfikowane komórki K, mimo całkowitego zniszczenia
streptozotocyną komórek b trzustki, krzywa glikemii po
obciążeniu pokarmem była identyczna jak u zwierząt
zdrowych [36].
Potencjalną szansę na znalezienie sposobu zastąpienia komórek b wysp trzustkowych potwierdzili także
m.in. Kojima i wsp. [37, 38], którzy w swoim najnowszych doniesieniach wykazali, że dzięki wprowadzeniu
genu NeuroD betacelluliny do komórek wątroby lub
genu czynnika transkrypcyjnego PDX-1 do enterocytów
dochodzi do ich fenotypowego przekształcenia w komórki produkujące insulinę.
terapii. Już w 1976 roku diabetolog amerykański George Cahil Jr. stwierdził, że będzie to możliwe w ciągu
kolejnych 2–3 lat [39]. Mimo iż od tamtego czasu upłynęło już 27 lat, to nadzieje pacjentów i lekarzy diabetologów nadal nie maleją [40]. Coraz więcej bowiem wiemy
o mechanizmach patogenetycznych prowadzących do
cukrzycy typu 1, a pojawienie się nowej metody przeszczepiania wysp trzustkowych (wg protokołu z Edmonton) utwierdza w przekonaniu, że rosną szanse na uniknięcie codziennych wstrzyknięć insuliny, a w przyszłości
na wyleczenie cukrzycy typu 1.
Streszczenie
Leczenie cukrzycy typu 1 insuliną jest terapią ratującą życie,
lecz nie prowadzi do wyleczenia choroby. Celem pracy jest
przegląd najnowszych doniesień dotyczących przyczynowej terapii cukrzycy typu 1 oraz próba oceny, jakie są obecne perspektywy wyleczenia tej choroby. Przedstawiono dotychczasowe próby kliniczne w zakresie prewencji pierwotnej oraz terapii przyczynowej w okresie przedklinicznym
(ENDIT, DPT-1) i po ujawnieniu się choroby (m.in. DiaPep277, przeciwciała antCD3). Przybliżono także najnowsze osiągnięcia dotyczące transplantacji wysp trzustkowych
i perspektywy zastosowania terapii genowej w leczeniu cukrzycy typu 1.
słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, zapobieganie,
perspektywy terapii
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Podsumowanie
Naukowcy zajmujący się terapią przyczynową cukrzycy oraz pacjenci chorujący na tę przewlekłą, trwającą
całe życie chorobę zadają sobie pytanie: czy i jeżeli tak,
to kiedy będzie można wyleczyć cukrzycę? Przegląd
piśmiennictwa z ostatnich 30 lat sugeruje, że od czasu
odkrycia insuliny istnieje szansa na znalezienie takiej
7.
Bliss M. Chwały wystarczy dla wszystkich. Historia odkrycia
insuliny. Polskie Towarzystwo Badań nad Powikłaniami
Cukrzycy, Łódź 2003.
Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet
2001; 358: 221–229.
Krętowski A. Współczesne poglądy na etiopatogenezę
cukrzycy typu 1. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003;
3: 395–406.
Hummel M., Fuchtenbusch M., Schenker M., Ziegler A.G. No
major association of brest-feeding, vaccinations, and childhood viral diseases with early islet autoimmunity in the German BABYDIAB Study. Diabetes Care 2000; 23: 969–974.
Couper J.J., Steele C., Beresford S. i wsp. Lack of association between duration of brest-feeding or introduction of cow’s
milk and development of islet autoimmunity. Diabetes 1999;
48: 2145–2149.
Norris J.M., Beaty B., Klingensmith G. i wsp. Lack of association between early exposure to cow’s milk protein and
b-cell autoimmunity. Diabetes Autoimmunity Study in the
Young (DAISY). JAMA 1996; 276: 609–614.
Paronen J., Knip M., Savilahti E. Effect of milk exposure
and maternal type 1 diabetes on cellular and humoral immunization to dietary insulin in infants at genetic risk for
type 1 diabetes. Finish Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk (TRIGR) Study Group. Diabetes 2000; 49:
1657–1665.
www.ddk.viamedica.pl
479
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 6
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
480
Hypponen E., Laaara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen
S.M. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001; 358: 1500–1503.
Gale E.A. Intervening before the onset of Type 1 diabetes:
baseline data from the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT). Diabetologia 2003; 46: 339–346.
Krętowski A., Myśliwiec J., Szelachowska M., Kinalski M.,
Kinalska I. Nicotinamide inhibits enhanced in vitro production
of interleukin-12 and tumour necrosis factor-alpha in peripheral whole blood of people at high risk of developing
type 1 diabetes and people with newly diagnosed type 1
diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2000; 47: 81–86.
Krętowski A., Myśliwiec J., Szelachowska M., Kinalski M.,
Kinalska I. Insulin increases in vitro production of Th2 profile
cytokines in peripheral blood cultures in subjects at high risk
of diabetes type 1 and patients with newly diagnosed IDDM.
Horm. Metab. Res. 1999; 3: 289–292.
Krętowski A., Szelachowska M., Górska M., Zendzian-Piotrowska M., Wysocka-Solowiej B., Kinalska I. Orally given
nicotinamide inhibits the decreasing of glutathione content
in the pancreas of streptozotocin diabetic rats. Horm. Metab.
Res. 1996; 28: 35–36.
Knip M., Douek I.F., Moore W.P. i wsp. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial Group. Safety of high-dose
nicotinamide: a review. Diabetologia 2000; 43 (11): 1337–1345.
ENDIT Group. Intervening before the onset of type 1 diabetes: results of European Nicotinamide Diabetes Intervention
Trial. Diabetologia (w druku).
Diabetes Prevention Trial — Type 1 Diabetes Study Group.
Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes
mellitus. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1685–1691.
Chaillous L., Lefevre H., Thivolet C. i wsp. Oral insulin administration and residual beta-cell function in recent-onset type 1
diabetes: a multicentre randomised controlled trial. Diabetes Insuline Orale group. Lancet 2000; 356: 545–549.
Raz I., Elias D., Avron A., Tamir M., Metzger M., Cohen I.R.
Beta-cell function in new-onset type 1 diabetes and immunomodulation with a heat-shock protein peptide (DiaPep277):
a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2001; 358:
1749–1753.
Pockley A.G. Heat shock proteins as regulators of the immune
response. Lancet 2003, published on line April 29.
Herold K.C., Hagopian W., Auger J.A. i wsp. Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type 1 diabetes mellitus. N. Engl.
J. Med. 2002; 346: 1692–1698.
Greenbaum C.J., Harrison L.C. on behalf of the Immunology
of Diabetes Society. Guidelines for intervention trials in subjects with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes 2003;
52: 1059–1065.
Melo M.E., Qian J., El-Amine M. i wsp. Gene transfer of Ig-fusion proteins into B cells prevents and treats autoimmune
diseases. J. Immunol. 2002; 168: 4788–4795.
Croze F., Prud’homme G.J. Related Gene therapy of streptozotocin-induced diabetes by intramuscular delivery of modified preproinsulin genes. J. Gene Med. 2003; 5: 425–437.
Ma L., Qian S., Liang X. i wsp. Prevention of Diabetes in NOD
Mice by Administration of Dendritic Cells Deficient in Nuclear
Transcription Factor-kappaB Activity. Diabetes 2003; 52:
1976–1985.
24. Zipris D., Karnieli E. A single treatment with IL-4 via retrovirally
transduced lymphocytes partially protects against diabetes
in BioBreeding (BB) rats. JOP 2002; 3: 76–82.
25. Zhang Y.C., Pileggi A., Agarwal A. i wsp. Adeno-associated
virus-mediated IL-10 gene therapy inhibits diabetes recurrence in syngeneic islet cell transplantation of NOD mice.
Diabetes 2003; 52: 708–716.
26. Goudy K., Song S., Wasserfall C. i wsp. Adeno-associated
virus vector-mediated IL-10 gene delivery prevents type 1
diabetes in NOD mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98:
13913–13918.
27. Lee H.C., Kim S.J., Kim K.S., Shin H.C., Yoon J.W. Remission in models of type 1 diabetes by gene therapy using
a single-chain insulin analogue. Nature 2000; 408: 483–488.
28. George M., Ayuso E., Casellas A., Costa C., Devedjian J.C.,
Bosch F. Beta cell expression of IGF-I leads to recovery from
type 1 diabetes. J. Clin. Invest. 2002; 109: 1153–1163.
29. Giannoukakis N., Rudert W.A., Ghivizzani S.C. i wsp. Adenoviral gene transfer of the interleukin-1 receptor antagonist
protein to human islets prevents IL-1beta-induced beta-cell
impairment and activation of islet cell apoptosis in vitro. Diabetes 1999; 48: 1730–1736.
30. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W., Strynadka K. i wsp. Transfection of human pancreatic islets with an anti-apoptotic gene
(bcl-2) protects beta-cells from cytokine-induced destruction.
Diabetes 1999; 48: 1223–1229.
31. Robertson R.P., Davis C., Larsen J., Stratta R., Sutherland D.E.
American Diabetes Association. Pancreas transplantation for
patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; supl. 1:
S120.
32. Sutherland D.E., Gruessner R.W., Dunn D.L. i wsp. Lessons
learned from more than 1.000 pancreas transplants at a single institution. Ann. Surg. 2001; 233: 463–501.
33. Ryan E.A., Lakey J.R., Paty B.W. i wsp. Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides long-term glycemic control. Diabetes 2002; 51: 2148–2157.
34. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A. i wsp. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using
a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N. Engl.
J. Med. 2000; 343: 230–238.
35. Soria B., Roche E., Berna G., Leon-Quinto T., Reig J.A., Martin F. Insulin-secreting cells derived from embryonic stem cells
normalize glycemia in streptozotocin-induced diabetic mice.
Diabetes 2000; 49: 157–162.
36. Cheung A.T., Dayanandan B., Lewis J.T. i wsp. Glucose-dependent insulin release from genetically engineered K cells.
Science 2000; 290: 1959–1962.
37. Kojima H., Fujimiya M., Matsumura K. i wsp. NeuroD-beta-cellulin gene therapy induces islet neogenesis in the liver
and reverses diabetes in mice. Nat. Med. 2003; 9: 596–603.
38. Kojima H., Nakamura T., Fujita Y. i wsp. Combined expression of pancreatic duodenal homeobox 1 and islet factor 1
induces immature enterocytes to produce insulin. Diabetes
2002; 51: 1398–1408.
39. Cahill G.F. Jr. Diabetes mellitus-progress report. W: Liss A.R.
red. Diabetes and other endocrine disorders during pregnancy and in the newborn. New York 1976: 69–81.
40. Vastag B. Preventing type 1 diabetes may someday become
possible. JAMA 2002; 87: 701–702.
www.ddk.viamedica.pl