Pdf version

OPIS PRZYPADKU
Zespół mnogiej gruczolakowatości
wewnątrzwydzielniczej typu 1 o nietypowym
obrazie klinicznym
Robert Krysiak1, Dariusz Kajdaniuk2,3 , Bogdan Marek2,3 , Bogusław Okopień1
1 Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmako­logii Klinicznej Katedry Farmako­logii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2 Zakład Patofizjo­logii, Katedra Patofizjo­logii i Endokryno­logii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze
3 II Oddział Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Endokryno­logii i Diabeto­logii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik
Słowa kluczowe
Streszczenie
akromegalia, manife‑
stacja kliniczna,
pierwotna nadczyn‑
ność przytarczyc,
zespół mnogiej
gruczolakowatości
wewnątrz­
wydzielniczej (MEN1)
Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrz­wydzielniczej (multiple endocrine neoplasia type 1 – MEN1)
jest dziedzicznym zespołem nowo­tworowym cechującym się genetyczną predyspozycją do rozwoju
nowo­tworów różnych gruczołów wydzielania wewnętrznego i zespołów nadaktywności hormonalnej.
Głównymi składowymi tego zespołu są: pierwotna nadczynność przytarczyc, wynikająca z obecności
w ich obrębie mnogich gruczolaków lub hiperplazji, guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy oraz
gruczolaki przysadki, wytwarzające najczęściej prolaktynę. Niedostateczna wiedza lekarska dotycząca
występowania zespołu MEN1 oraz czasami atypowy przebieg tej jedno­stki klinicznej powodują, że nie
każdy przypadek zespołu MEN1 zostaje rozpoznany. W naszym artykule przed­stawiamy przypadek
65‑letniej kobiety, u której pierwotna nadczynność przytarczyc ograniczona tylko do jednego gruczołu
pojawiła się po 23 latach od rozpoznania akromegalii. Przypadek naszej pacjentki dowodzi, że zespół
MEN1 może ujawniać się klinicznie u osób ze starszych grup wiekowych oraz że nadczynność przy‑
tarczyc nie musi być jego pierwszą manifestacją kliniczną. Dlatego w naszym odczuciu wszystkich
pacjentów, niezależnie od wieku, płci oraz wyjściowej manifestacji klinicznej, u których stwierdza
się którykolwiek z głównych objawów zespołu MEN1, należy poddawać regularnemu i wielo­letniemu
monitorowaniu pod kątem wystąpienia tego zespołu.
Adres do korespondencji:
dr med. Robert Krysiak, Klinika
Chorób Wewnętrznych i Farmakologii
Klinicznej Katedry Farmakologii,
Śląski Uniwersytet Medyczny,
ul. Medyków 18, 40-752 Katowice,
tel./fax: 032‑252‑39‑02,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 16.05.2008.
Przyjęta do druku: 14.07.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
inter­esów.
Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (3): 1-4
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2009
Wprowadzenie Zespół mnogiej gruczo­lako­
watości wewnątrz­wydzielniczej typu 1 (multiple endocrine neoplasia type 1 – MEN1) charakteryzuje się
współ­występowaniem łagodnych (bardzo rzadko
złośliwych) gruczolaków lub rozrostu przytarczyc,
guzów przed­niego płata przysadki, guzów neu­
roendokrynnych układu pokarmowego (głównie
trzustki lub dwunastnicy), którym niekiedy towa­
rzyszą gruczolaki nadnerczy i/lub tarczycy oraz
nowo­twory skóry i tkanki podskórnej.1,2 Częstość
występowania tej dziedziczonej auto­somalnie do­
minująco jedno­stki klinicznej w populacji wyka­
zuje istotne różnice, sięgające od 2 do 20 przy­
padków na 100 000 osób.3 Obserwowane u cho­
rych zmiany mogą się rozwijać wielo­ogniskowo
w obrębie tego samego gruczołu lub obustronnie
w gruczołach mnogich i wykazują dużą tenden­
cję do wznowy po operacji subtotalnej.4 Objawy
kliniczne zespołu MEN1 są złożone i wynikają
z: nadmiernej aktywności hormonalnej przero­
śniętych gruczołów, efektu masy spowodowane­
go obecnością zmiany guzowatej lub przerostowej
(zwłaszcza w przysadce) oraz przerzutów w przy­
padku guzów o charakterze złośliwym.1 Przyjmuje
się, że warunkiem rozpoznania zespołu MEN1 jest
stwierdzenie rozrostu co najmniej w 2 z 3 głów­
nych lokalizacji endokrynnych (przytarczyca, przy­
sadka, trzustka lub dwunastnica).5
Choć u wielu chorych ustalenie właściwego roz­
poznania nie jest trudne, niekiedy – jak w opisa­
nym poniżej przypadku – zespół MEN1 przebie­
ga nietypowo i jego rozpoznanie może stanowić
istotne wyzwanie diagnostyczne.
Opis przypadku Przedstawiamy przypa­
dek 65‑letniej pacjentki ze stwierdzoną przed
OPIS PRZYPADKU Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1…
1
24 laty czynną akromegalią, od 3 lat leczonej w na­
szym ośrodku. W 1984 roku rozpoznano u niej
makro­gruczolaka przysadki wydzielającego hor­
mon wzrostu (growth hormone – GH) o wymia­
rach 16 × 14 mm i zastosowano bromokryptynę
(ośrodek, w którym ustalono rozpoznanie akro­
megalii, miał wówczas niewielkie doświadczenie
w zakresie leczenia neuro­chirurgicznego makro­
gruczolaków przysadki). Mimo zwiększania dawki
leku obserwowano progresję guza, dlatego w 1989
roku ze względu na bóle głowy oraz zaburzenia
widzenia (wynikające z nadsiodłowej penetracji
nowo­tworu) chorej zaproponowano leczenie ope­
racyjne, na które nie wyraziła zgody. Jako postę­
powanie alternatywne wybrano radio­terapię. Na­
promienianie okolicy siodła tureckiego promienia­
mi rentgena spowodowało zmniejszenie wymia­
rów przysadki, a po dłuższym czasie doprowadziło
do rozwoju zespołu pustego siodła. Jego konse­
kwencją było upośledzenie funkcji sekrecyjnej
gruczołu w zakresie wydzielania tyreotropiny (thyroid-stimulating hormone [TSH]– 0,005 mIU/ml),
gonadotropin (hormon folikulotropowy – 0,912
U/l, hormon luteinizujący – 0,206 U/l) oraz pro­
laktyny (0,308 ng/ml) przy zachowanej, chociaż
mieszczącej się w dolnych granicach normy, ak­
tywności osi podwzgórzowo‑przysadkowo‑nad­
nerczowej (stężenie hormonu adrenokortykotro­
powego – 13,0 pg/ml, kortyzolemia o 6.00 – 5,18
µg/dl, o 23.00 – 2,6 µg/dl, stężenie wolnego kor­
tyzolu w dobowej zbiórce moczu – 158,2 µg/24 h).
W 2002 roku chorej wszczepiono protezy stawu
bio­drowego, dlatego od tego czasu diagnostyka
obrazowa przysadki mogła polegać jedynie na to­
mografii komputerowej (a nie na badaniu metodą
rezonansu magnetycznego). Stwierdzenie w 2005
roku dużego stężenia insulinopodobnego czynni­
ka wzrostu (insulin‑like growth factor – IGF‑I) (532
ng/ml, norma: 75–212) we krwi oraz braku hamo­
wania wydzielania GH (5,49 ng/ml) w teście ob­
ciążenia glukozą w połączeniu z zespołem pustego
siodła skłoniło nas do podjęcia decyzji o koniecz­
ności leczenia analogami somatostatyny. Włącze­
nie do terapii chorej maksymalnej dawki oktre­
otydu o przed­łużonym działaniu (30 mg/28 dni)
spowodowało zmniejszenie stężenia IGF‑I (do 264
ng/ml), nie uległo ono jednak pełnej normalizacji.
W 2005 roku stwierdzono również po raz pierw­
szy cechy przebudowy guzkowej tarczycy odpo­
wiadającej w badaniu cyto­logicznym wolu guz­
kowemu, które od czasu rozpoznania uległo nie­
wielkiej progresji. W 2007 roku u chorej pojawiło
się osłabienie oraz łatwa męczliwość proksymal­
nych mięśni kończyn dolnych, bóle kostne i za­
parcia. Stwierdzenie osteoporozy w szyjce kości
udowej oraz dyskretnych nadżerek podokostno­
wych paliczków środkowych uzasadniło celowość
przeprowadzenia diagnostyki zaburzeń gospodar­
ki wapniowo‑fosforanowej, która wykazała zwięk­
szone stężenie para­thormonu (108,9 pg/ml, nor­
ma: 15–65) i wapnia zjonizowanego (1,456 mmo­
l/l, norma: 0,98–1,3) w surowicy krwi przy prawi­
dłowej zawartości wapnia i fosforanów w dobowej
zbiórce moczu. Powyższe wyniki, przemawiające
2
za pierwotną nadczynnością przytarczyc, skło­
niły nas do wykonania scyntygrafii subtrakcyj­
nej tych gruczołów, w której wykazano ognisko
zwiększonego wychwytu metoksyizobutylizoni­
trylu znakowanego radioaktywnym technetem
99 – 99mTc MIBI – w obrębie prawej górnej przy­
tarczycy. Stwierdzenie pierwotnej nadczynności
przytarczyc w połączeniu z akromegalią nasunęło
podejrzenie zespołu MEN1. Ze względu na brak
zgody pacjentki na leczenie operacyjne nadczyn­
ności przytarczyc zaproponowaliśmy jej stoso­
wanie alendronianu. Obecnie, po 12 miesiącach
terapii tym lekiem, chora czuje się dobrze. Nie
odczuwa występujących wcześniej objawów kli­
nicznych spowodowanych nadaktywnością hor­
monalną przytarczyc. Wyniki badania ultrasono­
graficznego jamy brzusznej oraz panendoskopii
przemawiają przeciw­ko nerkowym, żołądkowym,
jelitowym i trzustkowym powikłaniom tej choro­
by. Chora stosuje oktreotyd o przed­łużonym dzia­
łaniu (30 mg/28 dni), małą dawkę bromokrypty­
ny (2,5 mg/d), alendronian sodu (70 mg/tydz.)
oraz ze względu na wtórną niedoczynność tar­
czycy lewotyroksynę (25 µg/d). Z uwagi na wtór­
ną do akromegalii i leczenia ana­logiem somato­
statyny cukrzycę pacjentka otrzymuje również
niewielką dawkę akarbozy (150 mg/d). Stężenie
wapnia (2,48 mmol/l) i fosforanów (0,94 mmo­
l/l) w surowicy oraz wydalanie z moczem wapnia
(3,56 mmol/d) oraz fosforanów (18,25 mmol/d)
utrzymuje się w granicach normy. Zwiększone,
chociaż mniej wyraźnie niż w chwili rozpozna­
nia nadczynności przytarczyc, jest stężenie para­
thormonu (98,06 pg/ml). Stężenia wolnej tyrok­
syny (1,06 ng/ml) i trijodotyroniny (3,21 ng/ml)
mieszczą się w granicach normy.
Omówienie Podane we wprowadzeniu dane
statystyczne dotyczące występowania zespo­
łu MEN1 przemawiają za tym, że choć nie na­
leży on do najczęstszych jedno­stek endokryno­
logicznych, jednak występuje na tyle często, że na­
leży go uwzględniać w diagnostyce różnicowej
u każdego chorego, u którego stwierdza się wy­
kładniki hormonalne nadczynności przytarczyc,
guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmo­
wego oraz przysadki. Manifestację kliniczną tej
choroby można stwierdzić w różnym wieku, przy
czym w chwili ujawnienia się zmian w jednym
z gruczołów można nie obserwować pato­logii
w obrębie pozostałych. W niektórych przypadkach
przebieg zespołu może jednak wykazywać istotne
różnice w stosunku do postaci typowych.
U obserwowanej przez nas chorej zwracał uwa­
gę późny początek pełnoobjawowej manifestacji
zespołu MEN1. W zdecydowanej większości przy­
padków – u >95% chorych – zespół MEN1 ujaw­
nia się bowiem przed 5. deka­dą życia.1 Pierwszą
manifestacją u chorej była akromegalia, której
wystąpienie wyprzedziło aż o 23 lata rozpozna­
nie pierwotnej nadczynności przytarczyc. Jest
to istotna różnica w stosunku do klasycznych po­
staci zespołu MEN1, w których nadczynność przy­
tarczyc jest zwykle najwcześniejszą prezentacją
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
kliniczną.2 W 98% wszystkich przypadków zespo­
łu MEN1, w przebiegu którego stwierdza się nad­
czynności przytarczyc, ujawnia się ona klinicznie
do 40. roku życia, czyli średnio 30 lat wcześniej
niż w postaci izolowanej.3,6 U naszej pacjentki
pierwsza manifestacja nadczynności przytarczyc
pojawiła się dopiero w 64. roku życia.
Kolejną odmiennością był charakter zmian
w przytarczycach. U chorej stwierdziliśmy bowiem
powiększenie tylko jednego gruczołu, wskazują­
ce na gruczolaka, podczas gdy w typowo przebie­
gającym zespole MEN1 rozrostowi (hiperplazji)
ulegają wszystkie przytarczyce.7 Stopień rozro­
stu przytarczyc może być jednak niewielki i dla­
tego w zaledwie 60% przypadków, a więc znacz­
nie rzadziej niż w postaciach sporadycznych, ba­
danie scyntygraficzne pozwala wykazać istnienie
tych zmian (u pozostałych chorych rozpoznanie
ustala się okołooperacyjnie).5 Należy jednak pa­
miętać, że jedynym pewnym kryterium różnico­
wania gruczolaka i rozrostu pozostaje wynik ba­
dania histo­logicznego, którego nie można było
przeprowadzić z powodu braku zgody pacjentki.
Ponieważ badanie scyntygraficzne umożliwia de­
tekcję każdej tkanki przytarczycznej, która wyka­
zuje zdolność do gromadzenia podanego znaczni­
ka, niezależnie od przyczyny powiększenia gru­
czołu, nie można wykluczyć asymetrycznego roz­
rostu przytarczyc, zwłaszcza że w zespole MEN1
stopień powiększenia poszczególnych przytarczyc
może wykazywać znaczne różnice.5 Przebieg nad­
czynności przytarczyc był skąpoobjawowy, gdyż
obserwowano wyłącznie zmiany w tkance kost­
nej (osteoporoza, resorpcja podokostnowa), mię­
śniach (osłabienie i łatwa męczliwość), zaburzenia
czynnościowe przewodu pokarmowego (zaparcia)
oraz znamienną hiperkalcemię, bez udokumento­
wanej pato­logii w nerkach, żołądku, dwunastni­
cy i trzustce, co potwierdza wcześniejsze obser­
wacje o mało agresywnym charakterze pierwot­
nej nadczynności przytarczyc wchodzącej w skład
zespołu MEN1.7
Leczeniem z wyboru nadczynności przytarczyc
jest postępowanie operacyjne, polegające na sub­
totalnej para­tyreoidektomii z pozostawieniem
około 20–50 mg unaczynionej tkanki w gruczole,
która makro­skopowo najbardziej odpowiada zdro­
wej przytarczycy, lub totalna para­tyreoidektomia
z auto­transplantacją przytarczyc.5 W opisywanym
przypadku z powodu braku zgody chorej na ope­
rację zmuszeni byliśmy do zastosowania lecze­
nia zachowawczego, polegającego na podawaniu
bisfosfonianu.7 Wstępne wyniki tej terapii są do­
bre (poprawa subiektywna i bio­chemiczna), jed­
nak ze względu na krótki okres leczenia alendro­
nianem sodu trudno jedno­znacznie ocenić jego
skuteczność.
Ocenia się, że u osób z zespołem MEN1 gruczo­
lak wydzielający GH stanowi około 25% wszyst­
kich przypadków guzów przysadki.1,4 Ponieważ
nowo­twory tego gruczołu obserwuje się w 20–
30% przypadków omawianego zespołu,1,4 czę­
stość występowania akromegalii szacuje się w nim
na 5–7,5%. Wydaje się, że w przebiegu zespołu
MEN1 gruczolak wydzielający GH wykazuje bar­
dziej agresywny wzrost niż w postaciach uwarun­
kowanych sporadycznie.8 Potwierdza to obserwo­
wany przez nas przypadek. Po 16 latach od radio­
terapii nadal utrzymywały się wykładniki nad­
miernej sekrecji GH (brak hamowania wydziela­
nia GH w teście z glukozą, zwiększone stężenie
IGF‑1), mimo że radio­terapia spowodowała rozwój
zespołu pustego siodła oraz wtórną niedoczyn­
ność tarczycy, nadnerczy i gonad. Zastosowanie
przez nas oktreotydu o przed­łużonym działaniu
doprowadziło do poprawy, ale nie do pełnej nor­
malizacji bio­chemicznej. Interpretując przebieg
akromegalii u naszej chorej, musimy zachować
pewną ostrożność wynikającą z faktu, że zasto­
sowane uprzednio leczenie akromegalii nie było
w świetle aktualnej wiedzy optymalne. Na uważa­
ne zgodnie ze współ­czesnymi standardami za le­
czenie z wyboru postępowanie zabiegowe pacjent­
ka nie wyraziła zgody, ana­logi somatostatyny nie
były wówczas dostępne w terapii, stosowana po­
czątkowo przez chorą bromokryptyna uważana
jest obecnie za lek stosunkowo mało efektywny,
natomiast radio­terapia jest rezerwowana prak­
tycznie wyłącznie dla osób opornych na inne me­
tody leczenia.9
W około 25% przypadków zespołu MEN1
stwierdza się zmiany ogniskowe w obrębie gru­
czołu tarczowego.1 Choć u naszej pacjentki ob­
serwowaliśmy powiększenie i przebudowę guz­
kową tarczycy, nie jesteśmy w stanie określić, czy
ich obecność miała związek przyczynowy z ze­
społem MEN1. Za takim związkiem przemawiać
może bardzo małe (z racji wtórnej niedoczynno­
ści tarczycy) stężenie TSH, kluczowego hormonu
w procesie wzrostu tarczycy oraz ważnego czynni­
ka w rozwoju jej przebudowy guzkowej.10 Z dru­
giej strony jednak mogło być ono konsekwencją
aktywnej akromegalii i wynikać z wpływu nad­
miaru innych czynników wzrostowych, takich jak
IGF‑1, na tkankę tarczycową. Możliwe jest rów­
nież, że wole guzkowe rozwinęło się przed rozwo­
jem niedoczynności przysadki, a zostało rozpo­
znane dopiero w 2005 roku (wcześniej nie wyko­
nywano badań obrazowych tarczycy).
Mimo wielu lat od rozwoju akromegalii nie ob­
serwowaliśmy guzów neuroendokrynnych w ob­
rębie trzustki i innych odcinkach układu pokar­
mowego, częstość występowania których szacu­
je się na około 60%. Brak zmian w tym układzie
nie wyklucza więc istnienia zespołu MEN1. Ponie­
waż zmiany o takiej morfo­logii mogą się rozwi­
nąć w późniejszym okresie życia, chora jest regu­
larnie obserwowana pod kątem wystąpienia guza
neuroendokrynnego.
Choć w rozpoznawaniu zespołu MEN1 ważna
rola przypada stwierdzeniu nowo­tworów gru­
czołów wydzielania wewnętrznego oraz zespo­
łów nadaktywności hormonalnej u innych człon­
ków rodziny, w opisywanym przypadku wartość
wywiadu rodzinnego była niewielka (śmierć
rodziców w młodym wieku w wypadku samo­
chodowym, brak dzieci i rodzeństwa). Omawia­
jąc obraz kliniczny naszej pacjentki, nie możemy
OPIS PRZYPADKU Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1…
3
więc wykluczyć, że mógł on być wynikiem przy­
padkowej koincydencji nadczynności przytarczyc
z gruczolakiem przysadki. Za takim tłumacze­
niem przemawiać mógłby późny wiek ujawnienia
się nadczynności przytarczyc oraz typowy wiek
ujawnienia się akromegalii. Szacuje się, że w po­
pulacji ogólnej akromegalia występuje z częstością
60 przypadków na milion osób.8 Natomiast pier­
wotna nadczynność przytarczyc, rozpoznawana
na podstawie rutynowych oznaczeń w badaniach
populacyjnych stężenia wapnia i hormonu poli­
peptydowego w osoczu, dotyczy 1 na 500 kobiet,
przy czym w większości przypadków ma przebieg
bezobjawowy.7 Przypadkowe skojarzenie gruczo­
laka przysadki wydzielającego GH i pierwotnej
nadczynności przytarczyc należy więc do rzadko­
ści – 12 przypadków na 100 milionów kobiet.
W przyszłości w diagnostyce opisywanej przez
nas chorej cenną metodą mogłyby być badania ge­
netyczne, przyczyną zespołu MEN1 jest bowiem
mutacja zlokalizowanego na długim ramieniu
chromosomu 11 genu MEN1, kodującego 610‑a­
minokwasowe białko meninę, o nie w pełni po­
znanej jak dotąd funkcji fizjo­logicznej, któremu
przypisuje się rolę endogennego supresora nowo­
tworów.11 Jak dotąd wykryto ponad 200 różnych
mutacji, mających charakter zarówno germinalny,
jak i somatyczny, które występują z niemal jed­
nakową częstością w obrębie dziewięciu z dziesię­
ciu eksonów tego genu.3,11 Choć niektóre muta­
cje stwierdzano częściej niż inne, nie określono
miejsc szczególnie predysponowanych do wystę­
powania mutacji (tzw. hot spots), co bardzo znacz­
nie ogranicza możliwości diagnostyki molekular­
nej12 i sprawia, że w polskich warunkach staje się
ona bardzo trudna.
Podsumowując, przed­stawiony przez nas przy­
padek dowodzi, że przebieg zespołu MEN1 może
wykazywać istotne odrębności u poszczególnych
chorych pod względem wieku wystąpienia, kolej­
ności ujawnienia się poszczególnych objawów, ob­
serwowanych zmian morfo­logicznych i przebie­
gu klinicznego. Dlatego uważamy, że wszystkich
chorych z nadczynnością przytarczyc, gruczola­
kiem przysadki lub guzami neuroendokrynnymi
przewodu pokarmowego należy poddawać wielo­
letniej obserwacji klinicznej, uwzględniającej moż­
liwość wystąpienia zespołu MEN1.
8 Krysiak R, Okopień B, Okopień B, et al. Współczesne poglądy na etio­
logię, patofizjo­logię i manifestacje kliniczne akromegalii. Pol Merk Lek. 2008;
24: 66-71.
9 Krysiak R, Okopień B, Łabuzek K, et al. Współczesna farmako­terapia
akromegalii. Pol Arch Med Wewn. 2005; 113: 498-504.
10 Sriram U, Patacsil LM. Thyroid nodules. Dis Mon. 2004; 50: 486-526.
11 Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia types 1
and 2. Nat Rev Cancer. 2005; 5: 367-375.
12 Doherty GM. Multiple endocrine neoplasia type 1. J Surg Oncol. 2005;
89: 143-150.
Piśmiennictwo
1 Pannett AA, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1. Endocr
Relat Cancer. 1999; 6: 449-473.
2 Zarnegar R, Brunaud L, Clark OH. Multiple endocrine neoplasia type
I. Curr Treat Options Oncol. 2002; 3: 335-348.
3 Carling T. Multiple endocrine neoplasia syndrome: genetic basis for cli‑
nical management. Curr Opin Oncol. 2005; 17: 7-12.
4 Brandi ML. Multiple endocrine neoplasia type 1. Rev Endocr Metab Di‑
sord. 2000; 1: 275-282.
5 Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and the‑
rapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 56585671.
6 Karges W, Schaaf L, Dralle H, et al. Clinical and molecular diagnosis
of multiple endocrine neoplasia type 1. Langenbecks Arch Surg. 2002; 386:
547-552.
7 Krysiak R, Okopień B, Herman ZS. Pierwotna nadczynność przytarczyc.
Pol Arch Med Wewn. 2005; 114: 1016-1024.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)