Ocena przyczyn niepowodzeń leczenia i ryzyka późnych powikłań

STRESZCZENIE
Cel pracy: Celem pracy jest ocena wyników leczenia napromienianiem
chorych z rozpoznaniem raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum
Onkologii, porównanie wyników leczenia chorych napromienianych przy użyciu
techniki
LDR
i
HDR,
ze
szczególnym
uwzględnieniem
konformalnej
brachyterapii HDR w odniesieniu do czasu przeżycia ogólnego, czasu przeżycia
do niepowodzenia leczenia i ryzyka późnych powikłań popromiennych oraz
porównanie wyników własnych do referencyjnych danych z piśmiennictwa.
W rezultacie celem autorki jest identyfikacja klinicznych czynników ryzyka
nawrotu choroby w badanej grupie chorych i w konsekwencji zaproponowanie
optymalnej strategii postępowania w zakresie diagnostyki i terapii chorych na
raka szyjki macicy, a zwłaszcza łączenia teleradioterapii i brachyterapii
w Centrum Onkologii w Kielcach.
Materiał
i
metody:
Retrospektywną
analizą
objęto
184
chore
z rozpoznaniem raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania IB2, IIA, IIB, IIIB,
IVA w oparciu o klasyfikację FIGO leczone w Dziale
Brachyterapii
w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w okresie od początku 2006 roku do
końca stycznia 2010 roku. Oceniany materiał zawierał informacje kliniczne
o 184 chorych w wieku od 27 do 86 lat (średnia 60 lat). Pierwszą grupę
stanowiło 88 chorych, u których zastosowano metodę brachyterapii LDR od
początku 2006 roku do kwietnia 2009 roku, drugą grupę - 96 chorych, które
poddano brachyterapii HDR w okresie od stycznia 2007 do końca stycznia 2010
roku.
W drugiej grupie u 33 pacjentek zastosowano technikę planowania 2D,
a
u
pozostałych
63
technikę
konformalnej
brachyterapii
HDR.
U wszystkich chorych jako pierwszy etap leczenia zastosowano napromienianie
wiązkami zewnętrznymi do dawki całkowitej 50 lub 50,4 Gy we frakcjach
odpowiednio po 2 Gy lub 1,8 Gy. U 138 chorych ( 75%) zastosowano
jednoczasową chemioterapię w oparciu o cisplatynę w dawce 40 mg/m2 1 raz
w tygodniu. Obie grupy były statystycznie porównywalne pod względem wieku
(średnia wieku w obu grupach wynosiła 60 lat), rozkładu stopni zaawansowania
(IB2 i IIA 4 chore w grupie LDR i 4 w grupie HDR, w stopniu IIB, IIAB po 62
1
chore w obu grupach, w stopniu III i IVA 22 w grupie LDR i 30 chorych w grupie
HDR), utkania histologicznego guza, stopnia złośliwości histologicznej, poziomu
hemoglobiny, zastosowania cisplatyny i liczby cykli chemioterapii, czasu
opóźnienia tzn. czasu od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia (średnia w obu
grupach 42 dni).
Grupy statystycznie różniły się pod względem całkowitego czasu leczenia
tzn. od rozpoczęcia teleradioterapii do zakończenia brachyterapii (mediana 57
dni w grupie LDR i 73 dni w grupie HDR, średnia odpowiednio 61 i 79 dni),
objętości guza przed rozpoczęciem leczenia (w grupie LDR mediana 46 ml,
średnia 62 ml, w grupie HDR mediana 64 ml, średnia 72 ml). Różnicę
statystyczną między grupami odnotowano w zakresie dawki całkowitej EQD2 na
punkty referencyjne tzn. punkty A w technice 2D i objętość referencyjną HRCTV ( High Risk Clinical Target Volume) w technice 3D. Wyniosły one: w grupie
LDR mediana 90 Gy, średnia 89 Gy, w grupie HDR mediana i średnia 86 Gy.
Grupy różniły się również statystycznie w zakresie dawki całkowitej EQD2 na
punkty A: LDR- mediana 88 Gy, średnia 76Gy, HDR- mediana i średnia 77 Gy,
co w dużej mierze wynikało ze sposobu specyfikacji dawki.
Czas obserwacji liczono od daty zakończenia leczenia radykalnego tzn.
zakończenia brachyterapii do daty nawrotu choroby lub zgonu lub daty ostatniej
obserwacji chorej. Mediana czasu obserwacji wynosiła 51,9 miesięcy,
a pozostałe kwartyle odpowiednio 28 miesięcy i 76 miesięcy. Analizie poddano:
czas przeżycia całkowitego liczony od zakończenia leczenia do zgonu lub daty
ostatniej obserwacji, czas przeżycia bez objawów choroby liczony od
zakończenia brachyterapii do wystąpienia pierwszego niepowodzenia: wznowy
miejscowej lub przerzutu odległego lub do daty zgonu bądź ostatniej
obserwacji.
W pracy zastosowano standardowe modele analizy statystycznej: test Chikwadrat oraz dokładny test Fishera do oceny istotności różnicowania
w klasyfikacjach pojedynczych oraz do oceny współzależności par cech
w klasyfikacjach podwójnych, test t-Studenta dla cech posiadających rozkład
normalny oraz test Manna-Whitneya dla cech, których rozkład statystyczny nie
był rozkładem normalnym do zbadania zróżnicowania cechy w badanych dwóch
grupach, analizę krzywych przeżycia Kaplana-Meiera wraz z testem log-rank
oraz analizę czynników ryzyka według modelu regresji Cox’a. Analizowano
2
wpływ
potencjalnych
czynników
prognostycznych
na
czas
przeżycia
całkowitego i wolnego od objawów choroby. Do analizy włączono: wiek, stopień
zaawansowania choroby wg klasyfikacji FIGO, objętość guza, stopień
złośliwości histologicznej, początkowe stężenie hemoglobiny, czas opóźnienia
leczenia, całkowity czas leczenia, zastosowanie i liczbę cykli cisplatyny, dawkę
całkowitą EQD2 i BED na punkty referencyjne i objętość referencyjną.
Dokonano
porównania
potencjalnych
czynników
prognostycznych
w grupie chorych bez nawrotu choroby i grupach, w których wystąpiło
niepowodzenie leczenia. Analizie poddano również wyniki leczenia oraz ryzyko
późnych powikłań popromiennych u chorych napromienianych przy użyciu
techniki LDR i HDR. We wszystkich porównaniach przyjęto poziom istotności
statystycznej równy 0,05.
Wyniki: Trzyletnie i pięcioletnie przeżycia ogólne wraz z 95% przedziałem
ufności w całej grupie wyniosło odpowiednio 68% i 56%, przeżycie bez nawrotu
choroby wyniosło odpowiednio 59% i 55%. W grupie 184 chorych całkowitą
regresję i kontrolę miejscową uzyskano u 145 chorych (78,8%), u 18 pacjentek
(9,8%)
stwierdzono
progresję
miejscową
choroby,
wznowa
miejscowa
w przebiegu obserwacji wystąpiła u 21 pacjentek (11,4%). Przerzuty odległe
w przebiegu obserwacji wystąpiły u 69 chorych. 104 chore (56,5%) do momentu
zakończenia obserwacji pozostawały wolne od objawów choroby. Nawrót
stwierdzono u 77 chorych (41,8%), u 10 (5,4%) wystąpiła wznowa lub progresja
miejscowa bez stwierdzenia do chwili zgonu przerzutów odległych, u 38
(20,7%) stwierdzono przerzuty odległe przy całkowitej kontroli miejscowej
choroby, natomiast u kolejnych 29 (15,7%) pacjentek udokumentowano
jednocześnie wznowę lub progresję miejscową i przerzuty odległe. W dniu
zakończenia obserwacji w analizowanej grupie żyło 100 leczonych pacjentek,
a 84 zmarły. W 67 przypadkach (36,4%) przyczyną zgonu był rak szyjki macicy,
u 11 chorych (5,9%) stwierdzono zgon nienowotworowy, u kolejnych 6 (3,3%)
chorych wolnych od nawrotu raka szyjki macicy rozpoznano drugi pierwotny
nowotwór, który był przyczyną zgonu. Analiza jednoczynnikowa wykazała
istotny statystycznie wpływ na ryzyko zgonu następujących czynników: utkania
histologicznego (p< 0,026), stopnia zaawansowania wg FIGO (p = 0,000),
objętości guza (p < 0,000), całkowitego czasu leczenia (p< 0,018),
początkowego stężenia hemoglobiny (p < 0,000), zastosowania i ilości cykli
3
ciplatyny (p < 0,001). Wydłużenie czasu leczenia powyżej 56 dni skutkowało
ponad dwukrotnym zwiększeniem ryzyka zgonu (2,31) w porównaniu z chorymi,
które zakończyły leczenie w czasie równym lub krótszym od 56 dni. W analizie
wieloczynnikowej stwierdzono jednoczesny wpływ na ryzyko zgonu: objętości
guza (p = 0,036), początkowego stężenia hemoglobiny (p = 0,006),
zastosowania chemioterapii i liczby cykli cisplatyny (p = 0,014) oraz utkania
histologicznego guza (p = 0,019). Analiza wykazała, że chore z rakiem
gruczołowym i mieszanym miały ponad dwukrotnie (2,2) większe względne
ryzyko
zgonu
w
stosunku
do
chorych
z
rozpoznaniem
raka
płaskonabłonkowego. Ryzyko zgonu chorych z guzem o objętości większej od
55 ml było prawie dwa razy (1,7) wyższe niż chorych z objętością guza
mniejszą lub równą 55 ml. Początkowe stężenie hemoglobiny większe od 12
g% było skorelowane z dwukrotnie (0,51) mniejszym ryzykiem zgonu.
Zastosowanie w leczeniu od 4 do 6 cykli cisplatyny skutkowało prawie
dwukrotnie mniejszym (0,58) ryzykiem zgonu w stosunku do chorych, które nie
otrzymały cisplatyny lub otrzymały od 1 do 3 cykli cisplatyny. Na ryzyko nawrotu
choroby
wpływ
miały
w
analizie
jednoczynnikowej
Coxa:
stopień
zaawansowania wg FIGO (p = 0,000), objętość guza (p = 0,000), całkowity czas
leczenia (p = 0,043), początkowe stężenie hemoglobiny (p = 0,003), liczba cykli
cisplatyny (p = 0,057). Analiza wieloczynnikowa potwierdziła jednoczesny
istotny statystycznie wpływ na ryzyko nawrotu choroby: objętości guza
(p = 0,020), początkowego stężenia hemoglobiny (p = 0,021) oraz stopnia
zaawansowania choroby wg FIGO (p = 0,019).
Wnioski: Ogólne wyniki leczenia napromienianiem chorych na raka szyjki
macicy w stopniu IB-IVA przedstawione w referencyjnych publikacjach były
nieznacznie lepsze lub zbliżone do uzyskanych w ośrodku Świętokrzyskim
w analizowanym okresie. Wykazano wpływ na ryzyko zgonu objętości guza,
stopnia zaawansowania FIGO, całkowitego czasu leczenia, początkowego
stężenia hemoglobiny i zastosowania oraz liczby cykli cisplatyny. Należy
rozważyć obliczanie objętości guza u każdej chorej przed rozpoczęciem
leczenia jako czynnika rokowniczego i predykcyjnego, ponieważ ryzyko zgonu
i niepowodzenia leczenia rośnie proporcjonalnie wraz ze wzrostem objętości
guza. Wydłużony całkowity czas leczenia wpłynął negatywnie na przeżycia
ogólne i wolne od nawrotu w analizowanej grupie chorych. Nieprzekraczanie
4
49-56 dni całkowitego czasu napromieniania pozwoli na poprawę wyników
leczenia chorych na raka szyjki macicy. Wysokość dawki D90 na HR-CTV
powinna zawierać się w granicach 94-96 Gy±5 Gy z zachowaniem D2cc na
odbytnicę i esicę w zakresie max. 60-65 Gy, D2cc na pęcherz moczowy
w zakresie 80-90 Gy. Pogłębienie diagnostyki zwłaszcza u chorych z dużą
objętością guza o badanie PET umożliwi wraz z oceną innych czynników
rokowniczych indywidualną kwalifikację chorych do rozszerzonego czy bardziej
agresywnego leczenia.
5