czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Żak T. i inni: Choroba Gravesa–Basedowa u noworodka – trudności diagnostyczne
Vol. 10/2011 Nr 4(37)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Choroba Gravesa–Basedowa u noworodka – trudności diagnostyczne
Graves’ Disease in the Newborn – Diagnostical Difficulties
Teresa Żak, 2B. Kotschy, 1Anna Noczyńska
1
Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego AM we Wrocławiu
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 we Wrocławiu
1
2
Adres do korespondencji:
Teresa Żak, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego AM we Wrocławiu,
ul. J. Hoene-Wrońskiego 13 C, 50-376 Wrocław, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: choroba Graves–Basedowa, noworodek, ciąża, tarczyca
Key words: Geaves’ disease, newborn, pregnancy, thyroid
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Choroba Gravesa i Basedowa noworodków powstaje w wyniku przechodzenia przez łożysko immunoglobulin stymulujących gruczoł tarczowy płodu. Zarówno u matki, jak i u noworodka stwierdza się obecność TRAb w surowicy krwi. Eutyreoza czy hypotyreoza u matki nie wyklucza wystąpienia objawów nadczynności tarczycy u noworodka. Większą skłonność do wystąpienia nadczynności tarczycy wykazują wcześniaki. Charakterystycznymi objawami
nadczynności tarczycy u noworodków są: częstoskurcz ok. 200 uderzeń na minutę, zaburzenia oddychania, znaczny
niepokój dziecka, często wytrzeszcz i niewielkiego stopnia wole. Czasem symptomatologia nie jest pełna i sugeruje
zaburzenia o innym podłożu. Endokrynol. Ped. 10/2011;4(37):69-74.
Graves’ disease results from newborns pass across the placenta thyroid stimulating immunoglobulins of the fetus. Both
maternal and neonatal states and in the presence of TRAb in serum. Hypotyresis or euthyreosis whether the mother does
not preclude the onset of symptoms of hyperthyroidism in the neonate. More likely to occur hyperthyroidism exhibit
premature. The characteristic symptoms of neonatal hyperthyroidism include tachycardia of about 200 beats per minute,
respiratory disorders, significant anxiety of the child, often a small degree of exophthalmos and goitre. Sometimes it is
not complete symptomatology and disorders suggests a different substrate. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;4(37):69-74.
Wstęp
Tyreotoksykoza noworodków jest rzadkim schorzeniem zagrażającym życiu (śmiertelność 12–25%)
oraz odległymi następstwami [1, 2].
Płodowa postać choroby Gravesa–Basedowa
jest konsekwencją przenikania przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH (TRAb, TSH-receptor antibodies) przez łożysko z organizmu matki do płodu w okresie, w którym tarczycę płodu
69
Praca kazuistyczna
charakteryzuje już wykształcona funkcja hormonalna [2, 3]. Ryzyko wystąpienia choroby Gravesa–Basedowa u płodu i noworodka jest szczególnie duże
wówczas, kiedy miano tych przeciwciał przekracza
ponadpięciokrotnie górną granicę normy [4]. Przedstawiony mechanizm przezłożyskowego transferu przeciwciał stymulujących tarczycę wyjaśnia,
dlaczego postać płodowa nadczynności choroby
Graves–Basedowa może być stwierdzana u potomstwa kobiet poddanych leczeniu chirurgicznemu lub
leczeniu jodem radioaktywnym, będących w fazie
hipotyreozy i otrzymujących substytucję L-tyroksyną. Obie formy terapii, choć przywracają hormonalną równowagę tarczycy, nie zapobiegają powstaniu przeciwciał.
Za rozpoznaniem płodowej nadczynności tarczycy przemawiają: tachykardia płodu (powyżej
160 uderzeń/min.), wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, przyspieszone dojrzewanie szkieletu
oraz przedwczesne zarośnięcie szwów czaszki [5].
Noworodkowa postać nadczynności tarczycy
jest obserwowana u poniżej 1% dzieci kobiet z chorobą Gravesa–Basedowa (1:50 000 noworodków)
[6]. Jej patomechanizm w ogromnej większości jest
podobny do patogenezy płodowej postaci choroby Graves–Basedowa i wynika z transferu przezłożyskowego przeciwciał TRAb od matki do płodu.
Szczególnie duże zagrożenie dotyczy dzieci matek,
u których stężenie przeciwciał TRAb w trzecim trymestrze ciąży jest wysokie [3, 6].
Opis przypadku
Noworodek płci męskiej ur. z CII (powikłanej
zagrażającym porodem przedwczesnym, infekcjami dróg moczowych i pochwy oraz niedoczynnością tarczycy u matki), PII przedwczesnego (37
hbd), rozwiązanego cięciem cesarskim z powodu
ułożenia twarzyczkowego, zielonych wód płodowych. Masa ciała po urodzeniu 2600 g, dł. 49 cm,
z 6 punktami w skali Agar. Po urodzeniu cechy hipotrofii, masywny obrzęk twarzoczaszki z wynaczynieniami i otarciami naskórka na policzkach.
Obserwowano również odgięciowe ułożenie głowy
oraz tachykardię.
Matka lat 34 leczona od 15. roku życia z powodu nadczynności tarczycy powikłanej licznymi nawrotami wynikającymi z braku kontroli, jak
też nieregularnego przyjmowania leków. Podczas
ciąży u matki stwierdzono niedoczynność tarczycy i zastosowano leczenie L-tyroksyną w dawce
75 µg/dobę.
70
Endokrynol. Ped., 10/2011;4(37):69-74
Noworodek w drugiej dobie życia przekazany
został do Oddziału Patologii Noworodka w stanie
ogólnym średnim (tachykardia, niepokój, dyskretne
zaburzenia w oddychaniu, na twarzy liczne podbiegnięcia krwawe). Umieszczono go w inkubatorze,
monitorowano parametry życiowe. Obraz kliniczny
oraz wyniki badań dodatkowych (tab. I) sugerowały zakażenie wewnątrzmaciczne o nieznanej etiologii. Na podstawie rtg klatki piersiowej rozpoznano
zapalenie płuc. Wykluczono zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zastosowano leczenie objawowe (nawadnianie pozajelitowe, tlenoterapię Digoxin) oraz antybiotykoterapię. W 12. dobie życia
z powodu utrzymującego się pobudzenia, wzmożonej potliwości, hipertermii oraz nasilającej się
tachykardii rozszerzono diagnostykę w kierunku
zaburzeń funkcji tarczycy. Stwierdzono obniżone stężenie TSH 0,026 µIU/ml (norma: 0,4–8,6
uIU/ml), wysokie stężenie fT4 56,8 pmol/l (norma: 8,36–29,6 pmol/l) i fT3 20,3 pmol/l (norma:
2,76–6,45 pmol/l) oraz wysokie miana przeciwciał anty TPO > 1000,0 IU/ml (norma poniżej 35,0
IU/ml), anty Tg > 1000,0 IU/ml (norma do 40,0 IU/
ml), przeciw receptorowi TSH (TRAb) 8,6 IU/ml
(norma do 1,8 IU/ml). Do terapii włączono Metizol 1 mg/kg mc, płyn Lugola 3 x 1 kropla, Propranolol 3 x 1 mg. Od drugiej doby leczenia obserwowano stopniową poprawę stanu ogólnego,
normalizację akcji serca oraz stężeń hormonów tarczycy w surowicy krwi. Leczenie Metizolem i Propranololem kontynuowano w dawkach stopniowo
redukowanych, aż do odstawienia po 24. dobach
leczenia (TSH 0,251 mIU/ml, fT4 8,07 pmol/l, fT3
6,96 pmol/l, TRAb 1,75 IU/ml).
U chłopca w trzecim tygodniu po odstawieniu Metizolu obserwowano przejściową hipotyreozę (fT4 7,07 uIU/ml), włączono więc L-tyroksynę
w dawce 12,5 ug/dobę. Leczenie to odstawiono po
ukończeniu przez pacjenta 12. miesiąca życia z powodu całkowitej normalizacji TSH i fT4.
Obecnie prawie 2-letni chłopczyk pozostaje po
kontrolą endokrynologiczną. Ocena auksologiczna
oraz tyreologiczna nie wykazuje odchyleń od normy.
Dyskusja
Choroby tarczycy występują u kobiet od czterech
do pięciu razy częściej niż u mężczyzn, zwłaszcza
w okresie rozrodczym. Szacuje się, że zaburzenia
funkcji tarczycy (tyreotoksykoza ciężarnych, autoimmunologiczne zapalenia tarczycy, subkliniczna
niedoczynność tarczycy) występują u 5–15% kobiet
Żak T. i inni: Choroba Gravesa–Basedowa u noworodka – trudności diagnostyczne
Tabela I. Wyniki oznaczeń laboratoryjnych u noworodka z tyreotoksykozą
Table I. The results of laboratory determinations of neonatal thyrotoxicosis
Przy rozpoznaniu
w eutyreozie
CRP [mg/l] (n: 0–5)
1,5
10,2
Leukocyty (n: 6–10,0 x 103/ul
9,1
12,5
Płytki krwi (n: 170–500 x 103/ul
671,0
176,0
GOT (n: 24–60 U/l)
42,0
66,0
GPT (n: 7–40 U/l)
31,0
114,0
TSH (n: 0,4–8,6 uIU/ml)
1,02
< 0,004
fT4 (n: 8,36–29,6 pmol/l)
10,1
56,8
fT3 (n: 2,76–6,45 pmol/l)
8,92
20,30
ATPO (n < 35,0 IU/ml)
10,6
> 1000
TRAb (n: < 1,8 IU/ml)
1,75
8,6
w ciąży, a nadczynność (z wyłączeniem hipertyreozy ciężarnych) u 0,1–0,4% [7, 8].
Noworodkowa postać nadczynności tarczycy jest obserwowana u poniżej 1% dzieci kobiet
z chorobą Gravesa–Basedowa. Jej patomechanizm
wynika z przedostawania się przeciwciał przeciw
receptorowi dla TSH przez barierę łożyskową [9].
Szczególnie duże zagrożenie powstaniem tej postaci nadczynności tarczycy dotyczy dzieci matek
z wysokim stężeniem przeciwciał TRAb w trzecim
trymestrze ciąży [3, 6]. Znane są również pojedyncze przypadki, w których podłożem noworodkowej postaci nadczynności tarczycy jest aktywująca
mutacja receptora dla TSH oraz zespół McCune–Albrighta [2, 5, 10].
Objawy nadmiaru hormonów tarczycy u noworodków na ogół występują zaraz po urodzeniu,
a opóźnienie występowania noworodkowej tyreotoksykozy może być związane bądź z otrzymywaniem przez matkę tyreostatyków, bądź na skutek
obecności w krwiobiegu dziecka TRAb o charakterze blokującym (TRAb, TSH – teceptor-blocking antibodies). Najczęściej objawy pojawiają się
w pierwszych dziesięciu dniach życia, typowe dla
tyreotoksykozy są wole, wytrzeszcz, tachykardia.
Czasami jednak, jak w prezentowanym przypadku,
przebieg tyreotoksykozy u noworodka może mieć
odmienny obraz, co zwłaszcza przy braku informacji o chorobie tarczycy u matki (wywiad położniczy) może sprawiać trudności diagnostyczne
i opóźniać rozpoznanie i leczenie [1, 11, 12]. Objawy kliniczne obserwowane u opisywanego noworodka, w odniesieniu do danych z piśmiennictwa
systematyzujących objawy tyreotoksykozy według
częstości występowania, przedstawiono w tabeli II.
U płodów matek z chorobą Graves–Basedowa
stężenia TRAb pozostają niskie do 15. tygodnia ciąży, następnie wzrastają progresywnie, osiągając ok.
30. tygodnia ciąży stężenie równe matczynemu. Tyreotoksykoza płodowa rozwija się w trzecim trymestrze ciąży, kiedy choroba Graves–Basedowa u ciężarnych znajduje się zwykle w remisji, zaś u matki
opisywanego noworodka stwierdzono hipotyreozę.
Brak szczegółowego wywiadu dotyczącego przebytych chorób tarczycy matki, niepowiązanie jej choroby tarczycy z objawami występującymi u noworodka oraz ich nietypowy obraz kliniczny – to przyczyny
opóźnienia rozpoznania tyreotoksykozy u dziecka.
Z podobnymi trudnościami diagnostycznymi spotkali się również inni autorzy [1, 11, 13, 14, 18].
W ogromnej większości przypadków noworodkowa postać choroby Graves–Basedowa ma charakter
71
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 10/2011;4(37):69-74
Tabela II. Objawy tyreotoksykozy u prezentowanego noworodka w odniesieniu do danych z piśmiennictwa
Table II. Symptoms of thyrotoxicosis in presented newborn with respect to the data from the literature
Dane z piśmiennictwa [11, 18]
Własny pacjent
• Wcześniactwo
+
• Dystrofia wewnątrzmaciczna
+
• Wole
–
• Objawy uciskowe
–
• Wytrzeszcz
–
• Tachykardia
++
• Zaburzenia rytmu serca
++
• Nadciśnienie
–
• Hypertermia, zaczerwienienie skóry
+
• Niepokój, nadpobudliwość
+
• Słaby przyrost masy ciała
+
• Biegunka, wymioty
–
przejściowy i utrzymuje się do momentu zniknięcia
przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH, zwykle nie dłużej niż 8–20 tygodni [7, 10]. W łagodnych przypadkach schorzenie nie wymaga leczenia. Przy bardziej nasilonych objawach wskazane
jest włączenie tyreostatyku i leku ß-adrenolitycznego [2]. Najczęściej podaje się tyreostatyk Metimazol w dawce 1 mg/kg m.c., który hamuje syntezę
hormonów tarczycy, oraz ß-adrenolityk (Propranolol) w celu zminimalizowania hiperadrenergicznych skutków działania hormonów tarczycy na
tkanki obwodowe jak również hamowania obwodowej konwersji tyroksyny (T4) do trijodotyroniny (T3). Początkowo Propranolol można podawać
dożylnie w dawce 0,1 mg/kg, a następnie doustnie
w dawce 1 mg/kg pod kontrolą glikemii i częstości
akcji serca. W cięższych przypadkach i w początkowym okresie terapii podaje się roztwór (5%) Lugola
w celu hamowania proteolizy koloidu i uwalniania do krwiobiegu już wytworzonych i zmagazynowanych w tarczycy hormonów. Ważne jest podanie preparatu jodu po pierwszej dawce tyreostatyku
z uwagi na fakt nasilenia się syntezy hormonów
72
tarczycy, a tym samym pogłębienia tyreotoksykozy [15]. W najcięższych przypadkach (przedprzełomowych i przełomowych) podaje się glikokortykosteroidy – hydrokortyzon, który nie tylko hamuje
biotransformację T4 do T3, ale zapobiega także
skutkom szybkiej degradacji kortyzolu przez nadmiar hormonów tarczycy (względna niewydolność
nadnerczy) [10, 16].
Podsumowanie
Przedstawiony przypadek wskazuje na konieczność dostrzegania związku przyczynowego między
stanem klinicznym płodu i noworodka a obecną
czy przebytą chorobą matki. Eutyreoza czy hipotyreoza u matki nie wyklucza wystąpienia objawów
nadczynności tarczycy u płodu i noworodka. Rekomendacje dotyczące postępowania u noworodków
o wysokim ryzyku tyreotoksykozy obejmują ocenę
kliniczną i pomiar stężeń fT4 i TSH w krwi pępowinowej oraz 2-krotne powtórzenie tych oznaczeń po
2–7 oraz 10–14 dobie po urodzeniu [17, 18].
Żak T. i inni: Choroba Gravesa–Basedowa u noworodka – trudności diagnostyczne
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
Kalicka-Kasperczyk A., Starzyk J., Mitkowska Z. et al.: Stany zagrażające życiu noworodka a tyreotoksykoza – opis przypadku. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 2009:5, 1, 40-44.
Polak M., Legac I., Vuillard E. et al.: Fetal and neonatal thyroid function in relation to Materna Graves’ disease. Best Pract. Res. Clin.
Endocrinol. Metab., 2004:18, 289-302.
Weetman A.P.: Graves’ disease. N. Engl. J. Med., 2000:343, 1236-1248.
Lazarus J.H.: Thyroid diseases in relation to pregnancy: a decade ofchange. Clin. Endocrinol., 2000:53, 265-278.
Lazarus J.H.: Thyroid diseases in pregnancy and childchood. Minerva Endocrinol., 2005:30, 71-87.
Mestman J.H.: Hyperthyroidism in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:18, 267-288.
Koutras D.A.: Thyroidoparies. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000:900, 77-88.
Redmond G.P.: Thyroid dysfunction and women’s reproductive heakth. Thyroid, 2004:14 suppl. 1, 5-15.
Mestman J.H.: Hyperthyroidism in pregnancy. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1998:27, 127-149.
Zimmerman D.: Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid, 1999:9, 727-733.
Baerukhim R.S., Moon T.D., Felner E.I.: Neonatal thyrotoxicisis and conjugated hyperbilirubinemia. J. Matern. Fetal. Naenata. Med.,
2003:13, 426-428.
Caroll D.N., Kamath P., Stewart I.: Congenital viral infection? Lancet, 2005:365, 1110.
Smith C.M., Gavranich J., Cotterill A. et al.: Congenital neonatal thyrotoxicosis and previous maternal radioiodine therapy. BMJ,
2000:320, 1260-1261.
Krüger C., Dörr H.G., Zant M. et al.: Neonatale hyperthyreose bei unbehandeltem maternalen M. Basedow – ein Fallberichtmit Literaturvergleich [w:] Reinwein D., Weinheimer B. (red.) Therapie der Hyperthyreose. De Gruyter, Berlin 1994, 283-293.
Duprez L., Parma J., Van Sande J. et al.: Germline mutations in the thyrotropin receptor gene cause non-autoimmune autosomal dominant hyperthyroidism. Nat. Genet., 1994:7, 369-401.
Wartofsky L. Thyrotoxic storm [w]: Wass J.A., Shalet S.M. (red.) Oxford textbook of endocrinology and diabetes. Oxford University
Press, New York 2002, 481-486.
Horsley J., Ogilvy-Stuart A.L.: The infant of the mother with thyroid disease. Pediatr. Child. Healthm 2007:17; 228-232.
Polak M., Legac I., Vuillard E. et al.: Congenital hyperthyroidism: The fetus as a patent. Horm. Res., 2006:65, 235-242.
73