Cholesterol, metabolizm -amyloidu i choroba Alzheimera

Cholesterol, metabolizm -amyloidu i choroba Alzheimera

PSYCHOGERIATR
praca pogl¹dowa review paper
POL 2004;1:59-66
ISSN 1732-2642
Marcin Wojtera, Tomasz Sobów
Cholesterol, metabolizm -amyloidu
i choroba Alzheimera: od neurobiologii
do potencjalnej terapii
Cholesterol, -amyloid metabolism and Alzheimer’s
disease: from neurobiology to potential therapy
Streszczenie
Badania epidemiologiczne nad sporadyczn¹ postaci¹ choroby Alzheimera wskazuj¹ na znaczenie
w jej rozwoju szeregu niegenetycznych czynników ryzyka, wœród których szczególne miejsce przypada potencjalnie modyfikowalnym, takim jak poziom cholesterolu i jego modyfikacja poprzez stosowanie leków. Dane z badañ podstawowych wskazuj¹ na liczne zwi¹zki miêdzy metabolizmem cholesterolu a podstawowymi procesami patogenetycznymi prowadz¹cymi do odk³adania siê -amyloidu w mózgach osób z chorob¹ Alzheimera. W pracy przedstawiono argumenty wskazuj¹ce na teoretyczne
mo¿liwoœci zapobiegania chorobie Alzheimera poprzez stosowanie statyn, leków wp³ywaj¹cych na
metabolizm cholesterolu i poœrednio prekursorowego bia³ka dla -amyloidu, -APP. Omówiono ponadto prowadzone aktualnie badania kliniczne z zastosowaniem statyn w prewencji i leczeniu choroby
Alzheimera.
S³owa kluczowe: cholesterol, statyny, choroba Alzheimera.
Abstract
Several non-genetic risk factors have been implicated in the development of the sporadic Alzheimer’s disease, of which of most practical importance might be those potentially modifiable, like
cholesterol levels. The links between cholesterol metabolism and neurobiological events leading to –
amyloid peptide accumulation in the brains of susceptible subjects and thus to the progress to AD
have been proposed based on several basic and epidemiological findings. Moreover, statins (cholesterol levels lowering agents) use, have been shown to reduce risk of AD. The pros and cons of the statin
use in the prevention of Ad as well as both preliminary and ongoing studies with statins in AD subject
are critically reviewed.
PGP 8
Key words: cholesterol, statins, Alzheimer’s disease.
lek. Marcin Wojtera, dr n. med. Tomasz Sobów ( )
Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych
Uniwersytet Medyczny w £odzi
ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ
tel. +(48) (42) 675 73 72
e-mail: [email protected]
Copyright ©2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
60
Wprowadzenie
Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s Disease, AD) jest najczêstsz¹ przyczyn¹ otêpienia w spo³eczeñstwach zachodnich [1]. Istnieje szereg danych wskazuj¹cych na zwi¹zek miêdzy metabolizmem
cholesterolu a ryzykiem wyst¹pienia AD. Podwy¿szony poziom cholesterolu, zw³aszcza w 5. i 6. dekadzie ¿ycia, jest prawdopodobnym czynnikiem ryzyka rozwoju AD [2, 3], a polimorfizm genu dla
apolipoproteiny E (ApoE; jednego z bia³ek transportuj¹cego cholesterol) jest najwa¿niejszym czynnikiem
ryzyka AD o póŸnym pocz¹tku [3, 4]. Zwi¹zki miêdzy metabolizmem cholesterolu a neurobiologi¹ AD
potwierdzi³o niedawne odkrycie innego polimorfizmu genetycznego (dla hydroksylazy 24-hydroksycholesterolu, CYP46) jako niezale¿nego od ApoE czynnika ryzyka AD [5]. Wreszcie w kilku badaniach
epidemiologicznych wykazano istnienie zale¿noœci miêdzy ryzykiem rozwoju AD a stosowaniem leków
obni¿aj¹cych poziom cholesterolu, statyn. Celem pracy jest przedstawienie argumentów wskazuj¹cych na zwi¹zki miêdzy metabolizmem cholesterolu, neurobiologi¹ -amyloidu (A ; kluczowy peptyd
w patogenezie AD wed³ug ogólnie akceptowanej hipotezy amyloidowej) a rozwojem AD. Stosowanie
statyn w prewencji i/lub leczeniu AD jest w aktualnym stanie wiedzy przedwczesne, uznaliœmy jednak za celowe omówiæ równie¿ teoretyczne podstawy takiego postêpowania, aspekty ewentualnego
wyboru leku z tej grupy z uwzglêdnieniem przechodzenia przez barierê krew-mózg oraz wstêpne
wyniki prowadzonych na œwiecie badañ klinicznych.
Podstawy patogenezy AD
AD jest postêpuj¹c¹ chorob¹ neurozwyrodnieniow¹ dotycz¹c¹ oko³o 1% populacji osób po 60. roku
¿ycia. Typowymi cechami neuropatologicznymi choroby jest wystêpowanie zwyrodnienia w³ókienkowego Alzheimera (ang. neurofibrillary tangles, NFT), zbudowanego z nieprawid³owo fosforylowanego
bia³ka MAP- (ang. microtubule associated protein )oraz z³ogów amyloidu zewn¹trzkomórkowego
pod postaci¹ blaszek amyloidowych oraz kongofilnej angiopatii. Choæ p³ytki amyloidowe zawieraj¹
bardzo liczne bia³ka, to ich rdzenie zbudowane s¹ pierwotnie z peptydu A , powstaj¹cego w wyniku
proteolizy bia³ka prekursorowego APP (ang. amyloid precursor protein). Najbardziej konsekwentn¹
teoriê patogenezy AD przedstawi³ Dennis J. Selkoe i nazwa³ j¹ hipotez¹ kaskady amyloidowej. Hipoteza Selkoe (która jest rozwiniêciem teorii wybitnego genetyka Johna Hardy’ego) dotyczy w zasadzie
rodzinnych form choroby Alzheimera, wydaje siê jednak, ¿e pod pewnymi warunkami mo¿e byæ ona
równie¿ u¿yteczna do opisu postaci sporadycznych. Punktem wyjœcia hipotezy Selkoe jest stwierdzenie, ¿e rodzinna choroba Alzheimera (FAD, ang. Familial Alzheimer’s Disease) jest w istocie zespo³em
kliniczno-patologicznym, a nie jednostk¹ chorobow¹. Wspólny fenotyp powstaje w nastêpstwie dzia³ania ró¿nych defektów genetycznych, które, poœrednio lub bezpoœrednio, prowadz¹ do zaburzeñ
ekspresji lub metabolizmu APP i/albo zmian dotycz¹cych iloœci, stabilnoœci czy agregacji A . W efekcie dochodzi do przewlek³ego braku równowagi miêdzy syntez¹ a usuwaniem A i ostatecznie do jego
odk³adania siê w oœrodkowym uk³adzie nerwowym. Stopniowe odk³adanie siê i kumulacja z³ogów A
uruchamia kaskadê z³o¿onych procesów biologicznych, wœród których wymieniæ nale¿y aktywacjê
komórek gleju, zmiany o charakterze zapalnym, zmiany w neurotransmisji w obrêbie synaps, zmiany
plastycznoœci synaps, a tak¿e aktywacjê procesów fosforylacji prowadz¹c¹ do tworzenia siê parzystych spiralnie skrêconych w³ókienek (ang. PHF paired helical filaments) i w efekcie NFT. O ile
w przypadkach rodzinnych pierwotn¹ przyczyn¹ kaskady amyloidowej s¹ mutacje w kilku genach, to
w przypadkach sporadycznych jest prawdopodobnie wiele czynników, które dzia³aj¹c, prowadz¹ do
aktywacji amyloidogennej drogi metabolizmu APP i rozwoju fenotypu choroby [6].
Hiperlipidemia jako czynnik ryzyka AD
Polimorfizm genu dla ApoE jest znanym czynnikiem ryzyka rozwoju mia¿d¿ycy i chorób uk³adu
kr¹¿enia: nosiciele allelu 4 maj¹ podwy¿szone stê¿enie cholesterolu ca³kowitego oraz cholesterolu
LDL w porównaniu z nosicielami alleli 3 i 2. Zwi¹zek miêdzy obecnoœci¹ allelu 4 ApoE a sporadycznymi przypadkami AD o póŸnym pocz¹tku udowodniono po raz pierwszy dekadê temu, wskazuj¹c, ¿e
ryzyko wyst¹pienia choroby roœnie wraz z liczb¹ alleli 4 oraz ¿e wp³ywa ona na wiek wyst¹pienia
pierwszych objawów obecnoœæ ka¿dego allelu 4 obni¿a go o 7-9 lat [4, 7]. Jarvik i wsp. wykazali, ¿e
si³a, z jak¹ wp³ywa obecnoœæ allelu 4 na ryzyko wyst¹pienia AD, zale¿y od p³ci, wieku oraz poziomu
cholesterolu ca³kowitego w surowicy [8]. Wyniki badañ epidemiologicznych wskazuj¹, ¿e hiperlipide-
61
mia (jak równie¿ inne czynniki ryzyka rozwoju mia¿d¿ycy) s¹ tak¿e czynnikami ryzyka rozwoju AD
[2,3,9,10]. Inaczej jednak ni¿ w przypadku mia¿d¿ycy nie potwierdzono jednoznacznie, jakoby
u chorych z AD poziom osoczowego cholesterolu by³ wy¿szy ni¿ w grupach kontrolnych [2, 8, 11-13];
czêœæ autorów wskazuje wy³¹cznie na hipercholesterolemiê w 5. i 6. dekadzie ¿ycia jako czynnik
ryzyka AD [10], inni podkreœlaj¹ istotne ró¿nice zwi¹zane z wiekiem [11] oraz ras¹ chorych [13].
Warto równie¿ podkreœliæ, ¿e dieta wp³ywaj¹ca na poziom lipidów we krwi mo¿e mieæ wp³yw na
rozwój AD [14-17].
Hipoteza, ¿e hipercholesterolemia zwiêksza ryzyko rozwoju patologii typu Alzheimera, zosta³a potwierdzona na modelach zwierzêcych. W mózgach królików karmionych diet¹ wysokocholesterolow¹
wystêpuj¹ zmiany neuropatologiczne podobne do znajdowanych w mózgach pacjentów zmar³ych na
AD [18], podobne obserwacje odnotowano u myszy, zarówno w szczepach dzikich [19], jak i transgenicznych, bêd¹cych nosicielami mutacji odpowiedzialnych za wystêpowanie AD u ludzi [20-22]. Wyniki tych badañ sugeruj¹ wiêc, ¿e cholesterol mo¿e odgrywaæ istotn¹ rolê w procesie odk³adania siê A
w mózgach pacjentów z AD.
Pierwsze prace na temat wp³ywu leków stosowanych w leczeniu hiperlipidemii na rozwój AD ukaza³y siê w roku 2000. Dwa niezale¿ne doniesienia pokaza³y zmniejszenie prewalencji AD u pacjentów
leczonych statynami. Jick i wsp. opublikowali badanie epidemiologiczne pokazuj¹ce potencjalny
wp³yw inhibitorów reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A), czyli statyn
oraz innych leków obni¿aj¹cych stê¿enie cholesterolu na rozwój otêpienia. Do badania w³¹czono
blisko 1400 osób, w tym 284 pacjentów z rozpoznanym otêpieniem. Oszacowane wzglêdne ryzyko
otêpienia z poprawk¹ na wiek, p³eæ, chorobê wieñcow¹ w wywiadzie, nadciœnienie, pomostowanie
aortalno-wieñcowe, niedokrwienie OUN, palenie tytoniu oraz BMI (ang. body mass index, wskaŸnik
masy cia³a) dla osób przyjmuj¹cych statyny wynosi³o 0.29 (CI: 0,13-0,63; p=0.002) w porównaniu
z wartoœci¹ 1.0 dla nieleczonych lub przyjmuj¹cych fibraty. Wynik ten oznacza, ¿e pacjenci, którym
przepisywano statyny, mieli o 70% mniejsze ryzyko rozwoju otêpienia. W badaniu nie rozró¿niano
jednak AD od innych przyczyn otêpienia [23]. W drugim badaniu pokazano mniejsze rozpowszechnienie prawdopodobnej AD u pacjentów przyjmuj¹cych dwie ró¿ne statyny: lowastatynê i prawastatynê, ale nie simwastatynê [24]. Wyniki tej ostatniej pracy wskazuj¹ na mo¿liwe ró¿nice w protekcyjnym wp³ywie ró¿nych statyn na ryzyko wyst¹pienia AD.
Protekcyjne dzia³anie statyn oraz innych leków obni¿aj¹cych stê¿enie cholesterolu w stosunku do
AD oraz innych otêpieñ wykaza³ równie¿ Rockwood, badaj¹c kohortê pacjentów objêtych programem
CSHA (ang. the Canadian Study of Health and Aging). Przyjmowanie leków obni¿aj¹cych stê¿enie
cholesterolu wi¹za³o siê z ponad 70-procentow¹ redukcj¹ ryzyka AD oraz innych otêpieñ u pacjentów
w wieku poni¿ej lat 80. Badanie to jest szczególnie istotne, gdy¿ autorzy, opracowuj¹c dane statystyczne, przyjêli poprawki na inne czynniki mog¹ce wp³ywaæ na pobieranie ww. leków (p³eæ, poziom
edukacyjny, samoocena zdrowotna), które mog³y zafa³szowywaæ wyniki poprzednich badañ [25].
Metabolizm A w patogenezie AD
APP jest bia³kiem transb³onowym o budowie podobnej do receptorów. Nowo zsyntetyzowana cz¹steczka APP ulega modyfikacji potranslacyjnej poprzez glikozylacjê, sulfonacjê i fosforylacjê. Katabolizm (proteoliza) APP jest z³o¿ony. Podstawow¹ drog¹ metabolizmu APP jest jego ciêcie (ang.
cleavage) poprzez prawdopodobnie trzy ró¿ne enzymy (aktywnoœci enzymatyczne) okreœlane jako
sekretazy ( , i ). -sekretaza tnie APP w obrêbie sekwencji transb³onowej, pomiêdzy jej 17.
a 18. aminokwasem sekwencji A , co prowadzi do uwolnienia rozpuszczalnego du¿ego fragmentu od
N – koñca APP ( APPs). Pozosta³y fragment wewn¹trzkomórkowy jest dalej ciêty przez -sekretazê,
co prowadzi do powstania nieamyloidogennego peptydu p3. Droga metabolizmu opisana powy¿ej
jest uwa¿ana za fizjologiczn¹ i uniemo¿liwia ona uwalnianie fragmentu A , a zatem i odk³adanie siê
amyloidu. W chorobie Alzheimera dominuje alternatywna (amyloidogenna) droga metabolizmu. Kluczow¹ rolê odgrywa w niej aktywnoœæ enzymatyczna okreœlana jako -sekretaza. Enzym ten tnie
APP od koñca N w taki sposób, ¿e mo¿liwe jest uwolnienie pe³nej sekwencji A po nastêpczym ciêciu
przez -sekretazê od koñca C.
62
Wp³yw cholesterolu na powstawanie A
Zarówno
APP, jak i kompleksy sekretaz umieszczone s¹ w b³onie komórkowej (lub s¹ z ni¹
w bezpoœrednim kontakcie), która zawiera ró¿ne lipidy, m.in. sfingomielinê, fosfolipidy i cholesterol.
W³aœciwoœci fizykochemiczne lipidów wp³ywaj¹ na strukturê b³ony i jej p³ynnoœæ. Ró¿ne b³ony komórkowe posiadaj¹ odmienny sk³ad, i tak np. retikulum endoplazmatyczne jest bogate w cholesterol,
a plazmolemma w fosfolipidy. Lipidy w obrêbie b³ony komórkowej s¹ rozmieszczone nierównomiernie. Cholesterol i sfingomielina wystêpuj¹ w b³onie pod postaci¹ tratw lipidowych (ang. lipid rafts),
które p³ywaj¹ po „morzu fosfolipidowym” b³ony komórkowej [26]. Niektóre bia³ka b³onowe funkcjonuj¹ lepiej w œrodowisku bogatym w cholesterol, a wiêc w obrêbie tratw. Enzymy generuj¹ce A ,
a szczególnie -sekretaza (BACE ang. -site APP cleaving enzyme) nale¿¹ do bia³ek, które efektywniej funkcjonuj¹ w obrêbie tratw lipidowych. Simons i wsp. (1998), badaj¹c kultury komórkowe
neuronów hipokampalnych szczura, wykazali, ¿e 70% zmniejszenie zawartoœci cholesterolu za pomoc¹ beta-metylocyklodekstryny lub lovastatyny powodowa³o zahamowanie produkcji A przez neurony, nie wp³ywaj¹c na wytwarzanie APPs. Efekt ten by³ ca³kowicie odwracalny po dodaniu do kultury komórkowej cholesterolu [27]. Kojro i wsp. (2001) sugeruj¹ natomiast, ¿e cholesterol wp³ywa na
wytwarzanie -amyloidu poprzez modulacjê przemieszczania APP wewn¹trz komórki. Zmniejszenie
zawartoœci cholesterolu w komórce sprzyja pozostawaniu APP w obrêbie plazmolemmy, gdzie z powodu zwiêkszonej p³ynnoœci tej b³ony jest on ³atwo przekszta³cany przez ADAM 10 (jeden z enzymów
o aktywnoœci -sekretazy ang. a disintegrin and metaloprotease), tworz¹c „bezpieczne”, rozpuszczalne formy APP [28]. Puglielli i wsp. (2001) wskazuj¹ natomiast na rolê, jak¹ w modulacji produkcji A odrywa równowaga pomiêdzy wolnym cholesterolem a jego estrami, która regulowana jest
przez ACAT (ang. Acyl-coenzym A:cholesterol acyltransferase), choæ mechanizm wp³ywu owych
estrów na obróbkê enzymatyczn¹ APP nie jest jasny [29]. Wyniki powy¿szych badañ sugeruj¹, ¿e
mo¿liwe jest modulowanie metabolizmu APP poprzez zmiany homeostazy wewn¹trzkomórkowej
cholesterolu oraz t³umacz¹ czêœciowo wyniki badañ epidemiologicznych.
Cholesterol a agregacja A
A jest w warunkach fizjologicznych wydzielany do przestrzeni miêdzykomórkowej. Nadal jednak
nie wiadomo, w jaki sposób A ulega agregacji, tworz¹c w³ókienka nierozpuszczalnej substancji –
amyloidu, choæ wystêpuje w zbyt ma³ym stê¿eniu, aby ulegaæ jej spontanicznie. Wysuniêto wiêc
hipotezê, ¿e agregacja rozpoczyna siê punktowo, pocz¹tkowo tworz¹ siê j¹dra polimeryzacji, do których
stopniowo do³¹czaj¹ siê cz¹steczki A [30]; niektóre badania wskazuj¹, ¿e j¹dra kondensacji A
powstaj¹ w okreœlonych strukturach komórkowych i ¿e proces ten mo¿e byæ zale¿ny od obecnoœci
cholesterolu [31]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e szybkoœæ kondensacji pozytywnie korelowa³a w badaniach
tego zespo³u z zawartoœci¹ cholesterolu w obrêbie okreœlonych sk³adników komórek, a nie ca³kowit¹
zawartoœci¹ cholesterolu w komórce, co zwraca uwagê na znaczenie jego subkomórkowej dystrybucji
[32]. Yanagisawa wskaza³ na interakcjê A z gangliozydem GM1 jako na reakcjê kluczow¹
w powstawaniu j¹der polimeryzacji. Kompleks GM1-A ma bowiem bardzo wysoki potencja³ agregacyjny [33]. Kakio i wsp. wykazali natomiast, ¿e powstawanie kompleksu GM1-A zachodzi znacznie
szybciej w œrodowisku bogatym w cholesterol. Badania jego zespo³u sugeruj¹, ¿e w bogatych
w cholesterol b³onach mog¹ powstawaæ skupiska GM1, które dzia³aj¹ jak receptory przy³¹czaj¹ce A
i rozpoczynaj¹ce jego odk³adanie [34].
Cholesterol a cytotoksycznoϾ A
Jedn¹ z typowych cech patologicznych AD jest œmieræ neuronów w OUN. Toksyczny mechanizm
le¿¹cy u podstaw tego procesu nie jest do koñca poznany. Wydaje siê jednak, ¿e interakcja A z b³on¹
komórkow¹ zapocz¹tkowuje ci¹g niekorzystnych zdarzeñ prowadz¹cy do apoptotycznej œmierci neuronów. W³¹czenie A w strukturê plazmolemmy mo¿e wywo³ywaæ nap³yw jonów wapnia do komórki
i zaburzaæ wewnêtrzn¹ homeostazê wapniow¹, co prowadzi do œmierci neuronu [35]. A zatem zmiany
w sk³adzie b³ony komórkowej, które wp³ywaj¹ na jej w³aœciwoœci fizykochemiczne (np. p³ynnoœæ),
mog¹ modulowaæ proces przy³¹czania A do b³ony komórkowej, a tym samym jego toksycznoœæ.
W szeregu interesuj¹cych eksperymentów pokazano, ¿e obecnoœæ cholesterolu w niektórych strukturach subkomórkowych (np. w dwuwarstwach lipidowych) zmniejsza zdolnoœæ A do tworzenia kana³ów jonowych i nap³ywu jonów wapnia, a zatem wykazuje potencjalny wp³yw neuroprotekcyjny
[36-38].
63
Z drugiej strony jednak zmniejszanie zawartoœci cholesterolu w komórkach w wyniku ich inkubacji
z -metylocyklodekstryn¹ albo mevastatyn¹ nasila toksyczne dzia³anie A , a efekt ten jest znoszony
poprzez dodanie do medium blokerów kana³ów wapniowych takich jak jony Zn2+ i tromethamina.
Autorzy sugeruj¹ wiêc, ¿e cholesterol, zmieniaj¹c p³ynnoœæ b³ony komórkowej, wp³ywa na inkorporacjê A i tworzenie toksycznych kana³ów jonowych [38].
Rola metabolizmu cholesterolu w patologii AD nie jest wiêc jednoznaczna, jego nadmiar jest szkodliwy ze wzglêdu na zwiêkszon¹ syntezê A , niedobór zaœ (zw³aszcza w niektórych kompartmentach
komórkowych) nasila toksycznoœæ samego amyloidu. W tym kontekœcie ciekawe s¹ badania pokazuj¹ce,
¿e u wiêkszoœci pacjentów ze sporadyczn¹ postaci¹ AD wystêpuje brak aktywnoœci reduktazy
HMG CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A) w obrêbie p³atów czo³owych i skroniowych.
Brak aktywnoœci tego enzymu prowadzi do zaburzenia homeostazy cholesterolowej w obszarach mózgu,
które s¹ szczególnie uszkodzone w AD [39].
Cholesterol a nieprawid³owy metabolizm bia³ka tau ( )
NFT powstaj¹ wewn¹trz neuronów w procesie degeneracji w wyniku gromadzenia siê, podlegaj¹cego nieprawid³owej fosforylacji, bia³ka tau oraz glikolipidów. Mechanizm przyspieszonej fosforylacji tau
nie jest dok³adnie poznany prawdopodobnie zale¿y w znacznej mierze od aktywnoœci enzymatycznej
jednego z kluczowych enzymów wewn¹trzkomórkowych GSK3 (ang. glycogen-synthase kinase 3 ),
wiadomo jednak, ¿e zaburzenia homeostazy cholesterolowej mog¹ mieæ wp³yw na ten proces. Mo¿e
na to wskazywaæ tworzenie siê NFT w komórkach mózgu chorych z chorob¹ Niemanna-Picka, u której
pod³o¿a le¿¹ zaburzenia metabolizmu cholesterolu i spichrzanie produktów jego nieprawid³owej przemiany [40]. Wykazano ponadto, ¿e komórki, w których stwierdza siê obecnoœæ z³ogów , zawieraj¹
wiêcej cholesterolu ni¿ s¹siaduj¹ce z nimi komórki wolne od NFT [41]. Istniej¹ równie¿ przeciwstawne obserwacje, pokazuj¹ce, ¿e równie¿ obni¿enie zawartoœci cholesterolu w neuronach sprzyja nadmiernej fosforylacji tau [42]. Te sprzeczne wyniki badañ mog¹ oznaczaæ, ¿e rolê w procesie powstawania NFT odgrywa nie sam cholesterol, ale jakiœ inny proces sygnalizacyjny œciœle zwi¹zany z wewn¹trzkomórkow¹ homeostaz¹ lipidow¹ lub, podobnie jak w przypadku wp³ywu na metabolizm amyloidu, mo¿e chodziæ o wewn¹trzkomórkow¹ dystrybucjê cholesterolu.
Statyny, metabolizm A i perspektywy leczenia AD
Statyny, czyli inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo CoA, s¹ lekami stosowanymi od
wielu lat w leczeniu hiperlipidemii i prewencji zawa³u miêœnia sercowego, a pozytywne efekty ich
stosowania, takie jak zapobieganie kolejnym zdarzeniom kardiologicznym czy udarom, obserwowane
s¹ nawet u ludzi nie cierpi¹cych na hiperlipidemiê [43].
Dane dostêpne w literaturze na temat powi¹zañ metabolizmu cholesterolu z rozwojem AD nie s¹
zupe³nie jednoznaczne, a czasami s¹ nawet sprzeczne. Badania prowadzone na kulturach komórkowych
oraz transgenicznych zwierzêtach laboratoryjnych (myszach i królikach) wskazuj¹, ¿e na produkcjê
A ma wp³yw zawartoœæ cholesterolu w komórkach. Strategie terapeutyczne obni¿aj¹ce jego zawartoœæ,
polegaj¹ce na stosowaniu statyn, inhibitorów ACAT lub BM15.766 (substancja blokuj¹ca ostatni¹
7,7-dehydrocholesterolu),
reakcjê w biosyntezie cholesterolu, katalizowan¹ przez reduktazê
zmniejszaj¹ produkcjê A i tworzenie siê z³ogów amyloidowych [22, 29]. Stosowanie simwastatyny
i lowastatyny u ludzi (choæ stosowane dawki przekracza³y znacznie zalecane dot¹d w kardiologii)
równie¿ zmniejsza syntezê A i stê¿enia jego podtypów np. w p³ynie mózgowo-rdzeniowym [44, 45].
Kilka niezale¿nych badañ retrospektywnych pokazuje znaczne zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia AD
i innych otêpieñ w wyniku przyjmowania statyn [23-25, 46].
W jakim mechanizmie statyny wp³ywaj¹ na metabolizm A , a wiêc rozwój AD? Jedn¹ z mo¿liwych
dróg dzia³ania inhibitorów reduktazy HMG-CoA jest wp³yw na zawartoœæ cholesterolu w OUN, a co za
tym idzie – równie¿ w b³onach komórkowych neuronów. Kompleksy enzymów generuj¹cych A ( i
sekretaz) wymagaj¹ do prawid³owego dzia³ania œrodowiska bogatego w cholesterol i wystêpuj¹
w plazmolemmie w obrêbie tratw lipidowych. Zmniejszenie zawartoœci cholesterolu w komórce zmniejsza liczbê tratw oraz aktywnoœæ i sekretaz.
64
Zmniejszenie zawartoœci cholesterolu mo¿e zachodziæ dwiema drogami. Po pierwsze poprzez hamowanie syntezy cholesterolu w obrêbie neuronów, a po drugie poprzez zwiêkszone usuwanie cholesterolu z OUN, np. spowodowane obni¿eniem stê¿enia lipoprotein w osoczu.
Poniewa¿ sam A powoduje zmniejszenie zawartoœci cholesterolu w obrêbie neuronów, a przez to
czyni je bardziej podatnymi na toksyczne jego dzia³anie. Dodatkowe hamowanie reduktazy HMG-CoA
za pomoc¹ statyn, które przechodz¹ przez barierê krew mózg (simwastatyna, lowastatyna, cerivastatyna) u chorych na AD mo¿e potencjalnie byæ niebezpieczne. Pozosta³e dostêpne na rynku statyny
(atorwastatyna, prawastatyna i fluwastatyna), które nie przechodz¹ do OUN, s¹ zapewne bezpieczniejsze i mog¹ mieæ korzystny wp³yw na przebieg AD [47].
Czy rzeczywiœcie stosowanie statyn ma istotny wp³yw na objawy lub progresjê AD, pokazaæ mog¹
wyniki prowadzonych aktualnie badañ klinicznych. Pierwsze pilota¿owe badanie na ludziach z u¿yciem
simwastatyny potwierdzi³o in vivo jej dzia³anie na metabolizm APP, ale grupa badana by³a zbyt ma³a
i zastosowane narzêdzia do oceny klinicznej otêpienia zbyt nieprecyzyjne, aby móc jednoznacznie siê
wypowiadaæ w kwestii skutecznoœci objawowej leku w AD [45]. Prowadzonych jest obecnie kilka
du¿ych badañ klinicznych oceniaj¹cych skutecznoœæ statyn w AD, w monoterapii (simwastatyna:
Cholesterol Lowering Agent to Slow Progression (CLASP) of Alzheimer’s Disease Study oraz atorwastatyna: Alzheimer’s Disease Lipitor Treatment Trial) lub jako leczenie dodane do postêpowania standardowego (inhibitor cholinesterazy + statyna); ich wyniki s¹ spodziewane za oko³o 2 lata.
Piœmiennictwo
[1] Seshadri S, Wolf PA, Beiser A i wsp. Lifetime risk of dementia and Alzheimer’s disease.
Neurology 1997; 49 (6): 1498-1504.
[2] Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J. i wsp. Serum total cholesterol, apolipoprotein
E epsilon 4 allele and Alzheimer’œ disease. Neuroepidemiology 1998; 17: 14-20.
[3] Kivipelto M. i wsp. Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level,
and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer
disease. Ann Intern Med. 2002; 137: 149-55.
[4] Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ. i wsp. Gene dose of apolipoproteiny E type
4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 1993; 26: 921-23.
[5] Papassotiropoulos A, Streffer J, Tsolaki M. i wsp. Increased brain -amyloid load, phosphorilated , and risk for Alzheimer disease associated with an intronic Cyp46 polymorphism. Arch Neurol 2003; 60: 29-35.
[6] Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems
on the road to therapeutics. Science. 2002; 297: 353-6.
[7] Saunders AM, Schmader K, Breitner J. i wsp. Apolipoprotein E epsilon-4 allele distributions in late-onset Alzheimer’s disease and in other amyloid-forming diseases. Lancet 1993;
342: 710-711.
[8] Jarvik GP, Wijsman EM, Kukull WA. i wsp. Interactions of apolipoprotein E genotype,
total cholesterol level, age and sex in prediction of Alzheimer’s disease: a case-control study.
Neurology 1995; 45: 1092-96.
[9] Hofman A, Ott A, Breteler MM. i wsp. Atherosclerosis, apolipoprotein E and prevalence of
dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet 1997; 349, 151-4.
[10] Kivipelto M. i wsp. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ 2001; 322: 1447-51.
[11] Lesser G, Kandiah K, Libow LS. i wsp. Elevated serum total and LDL cholesterol in very
old patients with Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2001; 12: 138-45.
[12] Kuo YM, Emmerling MR., Bisgaier CL. i wsp. Elevated low-density lipoprotein in Alzheimer’s disease correlates with brain A 1-42 levels. Biochem Biophys Res Commun 1998;
252: 711-15.
[13] Evans R.M., Emsley C.L., Gao S. i wsp. Serum cholesterol, APOE genotype and the risk of
Alzheimer’s disease: a population-based study of African Americans. Neurology 2000;
54: 240-42.
65
[14] Grant WB. Dietetary links to Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Diosease Review 1997; 2:
42-55.
[15] Kalmijn S, Feskens EJ, Launer LJ. i wsp. Polyunsaturated fatty acids, antioxidants, and
cognitive function in very old men. Am J Epidemiol 1997; 145: 33-41.
[16] Liu Y, Peterson DA and Schubert D. Amyloid
peptide alters intracellular vesicle
trafficking and cholesterol homeostasis. PNAS USA 1998; 95: 13266-13271.
[17] Orgogozo JM, Dartigues JF, Lafont S. i wsp. Wine consumption and dementia in
the elderly: a prospective community study in the Bordeaux area. Rev Neurol (Paris) 1997;
153: 185-192.
[18] Sparks DL, Scheff SW, Hunsaker III JC. i wsp. Induction of Alzheimer like -amyloid immunoreactivity in the brains of rabbits with dietetary cholesterol. Exp Neurol 1994; 126: 88-94.
[19] Durham RA., Parker CA, Emmerling MR. i wsp. Effect of age and diet on the expression
of beta-amyloid 1-4- and 1-42 in the brains of Apo E-deficient mice. Neurobiol Aging 1998;
19: 281.
[20] Shie FS, LeBoeuf RC, Leverenz JB, Jin LW. Effects of cholesterol feeding on histopatologic hallmarks of Alzheimer’s disease in -amyloid precursor protein (APP) transgenic mice.
Soc Neurosci 1999; 25: 1859.
[21] Fishman CE, White SL, DeLong CA. i wsp. High fat diet potentiates -amyloid deposition
in the APP V717F transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Soc Neurosci 1999; 25:
1859.
[22] Refolo LM, Pappolla MA, LaFrancois J. i wsp. A cholesterol-lowering drug reduces betaamyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2001
Oct; 8 (5): 890-9.
[23] Jick H, Zornberg GL, Jick S, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia.
Lancet 2000; 365: 1627-31.
[24] Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, Siegel G. Decreased prevalence of
Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57: 1439-43.
[25] Rockwood K, Kirkland S, Hogan DB. i wsp. Use of lipid-lowering agents, indication bias,
and the risk of dementia in community-dwelling elderly people. Arch Neurol. 2002; Feb,
59 (2): 223-7.
[26] Simons K and Ikonen E. How cells handle cholesterol. Science 2000; 290: 1721-26.
[27] Simons M, Keller P, De Strooper B. i wsp. Cholesterol depletion inhibits the generation of
-amyloid in hippocampal neurons. PNAS USA 1998; 95: 6460-4.
[28] Kojro E, Gimpl G. et al. From the Cover: Low cholesterol stimulates the nonamyloidogenic
pathway by its effect on the alpha -secretase ADAM 10. Proc Natl Acad Sci USA 2001;
98(10): 5815-20.
[29] Puglielli L, Konopka G, Pack-Chung E, i wsp. Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferaze modulates the generation of the amyloid -peptide. Nature Cell Biology, 2001; Oct 3:
905-912.
[30] Harper JD, Lansbury PT. Models of amyloid seeding in Alzheimer’s disease and scrapie:
mechanistic truths and physiological consequences of the time-dependent solubility of amyloid proteins. Annu Rev Biochem. 1997; 66: 385-407.
[31] Mizuno T, Nakata M, Naiki H. i wsp. Cholesterol-dependent generation of a seeding amyloid beta-protein in cell culture. J Biol Chem. 1999; 274: 15110-4.
[32] Hayashi H, Mizuno T, Michikawa M, Haass C, Yanagisawa K. Amyloid precursor protein
in unique cholesterol-rich microdomains different from caveolae-like domains. Biochim
Biophys Acta. 2000; 1483: 81-90.
[33] Yanagisawa K, Odaka A, Suzuki N, Ihara Y. GM1 ganglioside-bound amyloid protein
(A ): a possible form of preamyloid in Alzheimer’s disease. Nat Med 1995; 1: 1062-66.
[34] Kakio A, Nishimoto SI, Yanagisawa K. i wsp. Cholesterol-dependant formation of GM1
ganglioside-bound amyloid -protein, an endogenous seed for Alzheimer amyloid. J Biol Chem
2001; 276, 24985-90.
[35] Yankner BA. Mechanism of neuronal degeneration in Alzheimer’s disease. Neuron 1996;
16: 921-32.
66
[36] Lin MC, Kagan B. Electrophysiologic properties of channels induced by A 25-35 in planar
lipid bilajers. Peptides 2002; Jul, 23 (7): 1215-28.
[37] Kawahara M, Arispe N, Kuroda Y. i wsp. Alzheimer’s -amyloid, Human Amylin and Prion
protein fragment evoke intracellular free calcium elevations by a common mechanism in
a hypothalamic GnRH neuronal cell line. J Biol Chem 2000; 275: 14077-83.
[38] Arispe N, Doh M. Plasma membrane cholesterol controls the cytotoxicity of Alzheimer’s
disease AbetaP (1-40) and (1-42) peptides. FASEB J. 2002 Oct; 16 (12): 1526-36.
[39] Dea D, Lamarre-Theroux L, Aumont N. i wsp. Abnormal splicing of the 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase in the brain of sporadic Alzheimer’s disease subjects.
Soc Neurosci Abstr 2001; 27, ss. 192.
[40] Auer IA, Schmidt ML, Lee VM. i wsp. Paired helical filament tau (PHF tau) in NiemannPick type C disease is similar to PHF tau in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 1995;
90: 547-551.
[41] Distl R, Meske V, Ohm TG. Tangle-bearing neurons contain more free cholesterol than
adjacent tangle-free neurons. Acta Neuropathol (Berl) 2001; 101: 547-554.
[42] Fan QW, Yu W, Senda T, Yanagisawa K, Michikawa M. Cholesterol-dependent modulation of tau phosphorylation in cultured neurons. J Nerochem 2002; 76: 391-400.
[43] MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360 (9326): 7-22.
[44] Friedhoff LT, Cullen EI, Geoghagen NS, Buxbaum JD. Treatment with controlled-release lovastatin decreases serum concentrations of human beta-amyloid (A beta) peptide.
Int J Neuropsychopharmacol. 2001; 4: 127-30.
[45] Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D. i wsp. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer’s disease: A 26-week randomized, placebo-controlled,
double-blind trial. Ann Neurol. 2002; 52: 346-50.
[46] Yaffe K, Barrett-Connor E, Lin F, Grady D. Serum lipoprotein levels, statin use, and
cognitive function in older women. Arch Neurol. 2002; 59: 378-84.
[47] Sparks DL, Connor DJ, Browne PJ. i wsp. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in the
treatment of Alzheimer’s disease and why it would be ill-advise to use one that crosses the
blood-brain barrier. J Nutr Health Aging 2002; 6: 324-31.